劉春濤， 周景霞， 周大鵬， 武會(huì)志， 孟新麗

[1.承德市中心醫(yī)院(承德醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院)重癥醫(yī)學(xué)科，河北 承德 067000；2.承德市中心醫(yī)院(承德醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院)呼吸內(nèi)科，河北 承德 067000]

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年有300萬(wàn)人感染肺炎，其中約有15萬(wàn)人死亡，死亡率占所有死因的第五位[1-2]。目前，西醫(yī)治療重癥肺炎的關(guān)鍵在于抗菌，但隨著抗生素廣泛運(yùn)用，多種耐藥菌株不斷出現(xiàn)，療效出現(xiàn)局限性[3]。近年來(lái)，多靶點(diǎn)正成為中醫(yī)藥治療復(fù)雜疾病的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，與常規(guī)治療結(jié)合時(shí)能挽救更多重型、危重型患者的生命[4]。

中醫(yī)認(rèn)為，重癥肺炎屬于“暴喘”“肺炎咳嗽”“風(fēng)溫肺熱病”范疇，病機(jī)以痰熱蘊(yùn)肺、肺失宣肅為主，免疫功能失衡是主要契機(jī)，從根本調(diào)節(jié)免疫功能、改善體質(zhì)是治療方向[5]。黃芪是補(bǔ)氣扶正要藥，具有補(bǔ)氣固表功效，可促進(jìn)機(jī)體抗體形成，調(diào)節(jié)免疫功能，在治療肝臟疾病、呼吸道感染方面取得顯著療效，但能否通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用改善重癥肺炎患者臨床癥狀及肺功能仍需臨床驗(yàn)證。因此，本研究首次探討黃芪顆粒聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)重癥肺炎患者的臨床療效，以期為相關(guān)臨床用藥提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年4月至2020年2月收治于承德市中心醫(yī)院(承德醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院)的98例重癥肺炎患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組49例，2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào)20180052)。

表1 2組一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī) 主要標(biāo)準(zhǔn)包括①感染性休克需血管收縮劑治療；②需機(jī)械通氣，次要標(biāo)準(zhǔn)包括①氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)≤250；②呼吸頻率≥30次/min；③意識(shí)障礙/定向障礙；④多肺葉浸潤(rùn)；⑤氮質(zhì)血癥(BUN≥20 mg/dL)；⑥血小板減少(血小板<1.0×1010)；⑦白細(xì)胞減少(WBC<4.0×109)；⑧低血壓，需要強(qiáng)力液體復(fù)蘇；⑨低體溫(<36 ℃)，符合1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或3項(xiàng)及3項(xiàng)以上次要標(biāo)準(zhǔn)者，即可診斷為重癥肺炎。

1.2.2 中醫(yī) 參考文獻(xiàn)[6]報(bào)道，癥見(jiàn)咳嗽，身熱口渴，咯多量黃稠痰，氣粗，胸悶胸痛；病重者面色潮紅，壯熱，神昏譫妄，煩躁不安；小便短赤，大便秘結(jié)；舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.2.3 其他 ①年齡>18歲；②自愿服用中藥制劑；③患者了解本研究，簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并感染性心內(nèi)膜炎、急性心肌梗死、上消化道出血、急性腦血管意外；②合并肝腎功能不全；③既往有癲癇病史；④意識(shí)障礙或其他原因不愿配合治療；⑤合并嚴(yán)重間質(zhì)性肺??；⑥既往有免疫系統(tǒng)疾病史；⑦不接受中藥治療或不按規(guī)定用藥，并拒絕復(fù)查。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①病例不符合“1.2”項(xiàng)下納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入；②使用非本研究方案規(guī)定范圍內(nèi)的合并藥物，影響安全性及有效性判斷；③無(wú)任何檢驗(yàn)記錄；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤懷疑或確有藥物濫用史、酒精史，過(guò)敏體質(zhì)或?qū)?種及2種以上藥物或食物過(guò)敏。

1.5 治療手段 對(duì)照組采用常規(guī)治療，均行機(jī)械通氣，并根據(jù)患者病情及時(shí)予以內(nèi)環(huán)境糾正、吸痰、營(yíng)養(yǎng)支持等，首先給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，根據(jù)病情程度靜脈滴注適量美羅培南(北大醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093264)等抗生素，并參照《中國(guó)急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專家共識(shí)》[7]推薦意見(jiàn)取下呼吸道分泌物病原菌培養(yǎng)，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果及時(shí)調(diào)整抗感染方案。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上開(kāi)始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)，給予黃芪顆粒(貴州漢方制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19993254，15 g)鼻飼或口服，每次15 g，每天2次。2組均連續(xù)用藥2周。

1.6 療效評(píng)價(jià) (1)治愈，中醫(yī)證候評(píng)分降低>70%，肺功能恢復(fù)正常；(2)顯效，中醫(yī)證候評(píng)分降低50%～70%，肺功能明顯改善；(3)有效，中醫(yī)證候評(píng)分降低30%～49%，肺功能好轉(zhuǎn)；(4)無(wú)效，中醫(yī)證候評(píng)分降低<30%，肺功能無(wú)明顯變化?？傆行?[(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.7 指標(biāo)檢測(cè)

1.7.1 中醫(yī)證候評(píng)分 于治療前及治療1、2周后，按照文獻(xiàn)[8]計(jì)算中醫(yī)證候評(píng)分，包括(1)氣短，分為動(dòng)則氣短(6分)、稍動(dòng)即氣短(4分)、活動(dòng)后氣短(2分)、無(wú)氣短癥狀(0分)；(2)乏力，分為不動(dòng)亦乏(6分)、動(dòng)則即乏(4分)、勞則即乏(2分)、無(wú)乏力癥狀(0分)；(3)神疲，分為精神萎靡(6分)、精神不振(4分)、精神欠佳(2分)、無(wú)疲乏癥狀(0分)；(4)自汗，分為汗出(6分)、皮膚潮濕(4分)、皮膚微潮(2分)、無(wú)出汗癥狀(0分)；(5)懶言，分為不欲言語(yǔ)(6分)、懶于言語(yǔ)(4分)、不喜多言(2分)、無(wú)懶言癥狀(0分)。

1.7.2 病情、肺部感染程度 于治療前及治療1、2周后，采用急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHE Ⅱ)評(píng)估病情，由年齡評(píng)分(0～6分)、急性生理學(xué)評(píng)分(0～60分)、慢性健康狀況評(píng)分(2～5分)組成，總分越高，病情越嚴(yán)重，死亡率越高(≥17分為重癥)，量表一致性Cronbach’s α系數(shù)為0.86。采用臨床肺部感染(CPIS)量表評(píng)估肺部感染程度，包括體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、分泌物、氣體交換指數(shù)、X線胸片浸潤(rùn)影、氣道吸出物細(xì)菌培養(yǎng)，每項(xiàng)根據(jù)嚴(yán)重程度計(jì)0～3分，總分12分，分值越高，肺部感染越嚴(yán)重。

1.7.3 癥狀控制情況 包括體溫恢復(fù)時(shí)間、咳嗽緩解時(shí)間、呼吸困難緩解時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間。

1.7.4 血?dú)?、肺功能指?biāo) 于治療前及治療1、2周后，采用朗普血?dú)夥治鰞x檢測(cè)動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、血氧飽和度(SaO2)，RSFJ1000型肺功能檢測(cè)儀(成都日升電氣有限公司)檢測(cè)1 s用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)。

1.7.5 炎癥因子水平 于治療前及治療1、2周后，采集患者清晨空腹靜脈血6 mL，3 000 r/min離心10 min，分離上層血清，采用AU2700型全自動(dòng)生化分析儀(日本奧林巴斯公司)，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素-17(IL-17)水平，免疫比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，雙抗體夾心法檢測(cè)血清降鈣素原(PCT)水平。

1.7.6 免疫功能指標(biāo) 于治療前及治療1、2周后，抗凝管無(wú)菌采集患者外周血5 mL，加入抗體，避光孵育30 min后加入紅細(xì)胞裂解液避光10 min，離心棄上清液，PBS洗滌細(xì)胞2次，200 μL 4%多聚甲醛固定，流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4+、CD8+、NK細(xì)胞總數(shù)。

1.7.7 并發(fā)癥、不良反應(yīng)發(fā)生率 統(tǒng)計(jì)2組并發(fā)癥，包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)、拔管失敗、氣管切開(kāi)，不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷，計(jì)算兩者發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組臨床療效比較[例(%)，n=49]

2.2 中醫(yī)證候評(píng)分 治療后，觀察組中醫(yī)證候評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組中醫(yī)證候評(píng)分比較(分，

2.3 APACHE Ⅱ評(píng)分、CPIS評(píng)分 治療后，觀察組APACHE Ⅱ評(píng)分、CPIS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 2組APACHE Ⅱ評(píng)分、CPIS評(píng)分比較

2.4 癥狀控制情況 觀察組體溫恢復(fù)時(shí)間、咳嗽緩解時(shí)間、呼吸困難緩解時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間短于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

2.5 血?dú)庵笜?biāo)、肺功能指標(biāo) 治療后，觀察組PaO2、PaO2/FiO2、FEV1、FVC高于對(duì)照組(P<0.05)，PaCO2更低(P<0.05)，而2組SaO2無(wú)顯著差異(P>0.05)，見(jiàn)表6。

2.6 炎癥因子水平 治療后，觀察組CRP、PCT、IL-6、TNF-α、IL-17水平低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表7。

表5 2組癥狀控制情況比較

表6 2組血?dú)庵笜?biāo)、肺功能指標(biāo)比較

表7 2組炎癥因子水平比較

2.7 免疫功能指標(biāo) 治療后，觀察組CD4+、NK細(xì)胞總數(shù)高于對(duì)照組，CD8+更低(P<0.05)，見(jiàn)表8。

表8 2組免疫功能指標(biāo)比較

2.8 并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率 觀察組VAP發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)；2組拔管失敗率、氣管切開(kāi)率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表9。

表9 2組并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)，n=49]

3 討論

目前，細(xì)菌耐藥性正成為全球公共衛(wèi)生問(wèn)題，除期待開(kāi)發(fā)新藥外，課題組前期試圖采用對(duì)癥治療結(jié)合規(guī)范化抗生素應(yīng)用以增強(qiáng)療效，但效果并不理想[8-11]。在此背景下，中醫(yī)藥在重癥肺炎輔助治療中的應(yīng)用備受重視。

本研究發(fā)現(xiàn)，黃芪顆粒聯(lián)合常規(guī)治療能減輕重癥肺炎患者臨床癥狀，降低肺部感染程度，改善肺功能及呼吸功能，促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸，加速康復(fù)進(jìn)程。中醫(yī)認(rèn)為，重癥肺炎病性分為邪實(shí)、正虛，其中邪實(shí)以寒熱致病為主，正虛多因肺氣郁閉或虧虛，臟腑傳變充分體現(xiàn)了五臟一體觀念[12-14]；肺炎損傷機(jī)體內(nèi)因是正氣受損、氣血虧虛，外因?yàn)橥飧辛皻?，?nèi)外因互為因果，日久則影響全身陰陽(yáng)臟腑氣血功能，且“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，若正氣尚足，即使機(jī)體感染病菌或病毒，臟腑可與其處于共存狀態(tài)，相互較量，減輕機(jī)體損傷，延緩病情進(jìn)展[15-16]。黃芪顆粒是由上海三湘生物科技有限公司、中國(guó)中醫(yī)研究院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所共同研制的純中藥制劑，主要組成是黃芪，具有補(bǔ)氣固表、利尿、托毒排膿、生肌之效，該藥材性溫、味甘，功效固表止汗、補(bǔ)氣升陽(yáng)、消腫生肌，為中醫(yī)補(bǔ)氣之要藥[17-18]，富含多種活性較強(qiáng)的黃酮、多糖、皂苷、氨基酸、微量元素等成分，可抑制炎癥、免疫調(diào)節(jié)、類糖皮質(zhì)激素樣、抗氧化等，對(duì)重癥肺炎炎性浸潤(rùn)及免疫失衡具有重要調(diào)節(jié)作用[19]，作為治療肺病常用配伍藥物，在整個(gè)治療過(guò)程中的地位不容小覷[20]。

黃芪具有扶正祛邪、益氣養(yǎng)元之效，對(duì)機(jī)體免疫具有雙向調(diào)節(jié)作用，并且黃芪多糖能促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬功能，進(jìn)一步激發(fā)T淋巴細(xì)胞增殖，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，抑制CRP、IL-6、PCT、TNF-α等炎性因子表達(dá)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療2周后觀察組細(xì)胞免疫增強(qiáng)亢進(jìn)得到有效抑制，促炎因子水平顯著降低，并且未發(fā)生VAP，可能與機(jī)體免疫功能增強(qiáng)、炎性反應(yīng)降低有關(guān)。

綜上所述，黃芪顆粒聯(lián)合常規(guī)治療能提高重癥肺炎患者臨床療效，可增強(qiáng)機(jī)體免疫力，減輕炎癥反應(yīng)，控制肺感染，改善肺功能和臨床癥狀，降低VAP風(fēng)險(xiǎn)，從而促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸，加速康復(fù)進(jìn)程。