馮天明，王爾全，吳大平

天長市中醫(yī)院，安徽 天長 239300

晚期胃癌患者多已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，臨床一般應(yīng)用放療、化療或使用靶向藥物等方案對腫瘤細(xì)胞的生長增殖加以限制［1-2］，但人體內(nèi)正常細(xì)胞同樣會受到藥物影響，導(dǎo)致部分患者對化療方案難以耐受。如何在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進一步提高患者耐受度，鞏固療效，盡可能延長患者的生存時間、提升生命質(zhì)量，是目前臨床醫(yī)學(xué)針對晚期胃癌的重要研究方向。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，胃癌發(fā)生的內(nèi)因是氣血虧虛，外因是毒邪侵襲，最終導(dǎo)致患者體內(nèi)癌毒阻滯、痰濕凝結(jié)、氣血失調(diào)［3-5］，而瘀血和氣虛貫穿始終?；诖耍狙芯繎?yīng)用血癥湯加減聯(lián)合化療治療晚期胃癌，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2018 年5 月至2020 年5 月在天長市中醫(yī)院就診的82 例晚期胃癌患者，按隨機數(shù)表法分為觀察組和對照組，每組41例。觀察組中男23例，女18例；年齡35～67歲，平均（52.29±4.71）歲；病程5～20 個月，平均（12.48±2.67）個月；TNM 分期：Ⅲ期25 例，Ⅳ期16 例；分化程度：低分化9 例，中分化17 例，高分化15 例。對照組中男21 例，女20 例；年齡34～69 歲，平均（53.84±4.91）歲；病程4～22 個月，平均（13.13±2.89）個月；TNM 分期：Ⅲ期27 例，Ⅳ期14 例；分化程度：低分化10 例，中分化19 例，高分化12 例。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合晚期胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］且屬氣虛血瘀證［7］者；2）近期未接受其他化療方案治療者；3）預(yù)計生存期超過3 個月，能配合治療者；4）倫理委員會批準(zhǔn)且簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）合并其他類型惡性腫瘤者；2）心、肺、腎、肝嚴(yán)重?fù)p傷者；3）合并嚴(yán)重心腦血管疾病者；4）妊娠或哺乳期婦女；5）對受試藥物過敏者；6）凝血功能障礙及免疫功能異常者；7）嚴(yán)重營養(yǎng)不良或合并其他慢性消耗性疾病者。

1.4 治療方案兩組予常規(guī)治療，根據(jù)患者基礎(chǔ)營養(yǎng)狀況給予營養(yǎng)支持、補液調(diào)節(jié)，化療前給予患者恩丹西酮、氯丙嗪等藥物止嘔，對癥處理患者因化療出現(xiàn)的各類不適。對照組給予卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案化療，化療第1 天以130 mg/m2的劑量標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)靜脈滴注奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20064297），每日1 次；化療第1～14 天以1000 mg/m2的劑量標(biāo)準(zhǔn)予患者口服卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073024，），每日2 次，分早晚服用，每21 天為1個治療周期，連續(xù)治療4個周期，給藥期間嚴(yán)格監(jiān)測患者生命體征。觀察組在化療周期內(nèi)同時服用血癥湯。藥物組成：莪術(shù)、白花、蛇舌草、菝葜各15 g，當(dāng)歸、赤芍、三棱各10 g，桂枝、乳香、沒藥各5 g。隨癥加減：腹部脹滿則加枳實、佛手、木香各10 g；反酸噯氣、惡心干嘔則加刀豆殼、煅瓦楞子、烏賊骨各10 g、陳皮5 g；食欲不振則加雞內(nèi)金、北沙參各10 g。每日1劑，分早晚服用。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效［8］完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤病灶體積減小50% 及以上；穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶體積減小50% 以下或體積增大幅度在25% 及以下；進展（PD）：腫瘤病灶體積增大25%以上，或出現(xiàn)新增病灶。

1.5.2 證候評分［7-9］應(yīng)用中醫(yī)證候積分量表對兩組治療前后腹痛腹脹、食欲不振、倦怠乏力、惡心嘔吐、面色等進行評分，無癥狀計為0 分，輕、中、重度表現(xiàn)分別計為1、2、3分。

1.5.3 血清指標(biāo)1）腫瘤標(biāo)志物：采用酶聯(lián)免疫法測定血清癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）水平。2）免疫功能：應(yīng)用Aquios CL流式細(xì)胞儀測定T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。3）凝血因子：測定治療前后血漿中纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體（D-Dimer，D-D）水平。

1.5.4 毒副反應(yīng)記錄兩組治療期間發(fā)生的Ⅲ～Ⅳ級毒副反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法使用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)，計量資料以±s 表示，采用t 檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效觀察組完全緩解4 例，部分緩解20 例，穩(wěn)定14 例，進展3 例，疾病控制率92.68%（38/41），客觀緩解率58.54%（24/41）。對照組完全緩解2 例，部分緩解13 例，穩(wěn)定16 例，進展10例，疾病控制率75.61%（31/41），客觀緩解率36.58%（15/41）。兩組疾病控制率及客觀緩解率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 證候評分證候評分治療后兩組均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組降低較對照組顯著（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后證候評分比較（±s） 分

表1 兩組治療前后證候評分比較（±s） 分

注：a表示與同組治療前比較，P＜0.05；b表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別觀察組對照組例數(shù)41 41時間治療前治療后治療前治療后腹痛腹脹2.28±0.64 1.05±0.57ab 2.22±0.70 1.40±0.46a食欲不振2.15±0.56 1.16±0.38ab 2.31±0.49 1.64±0.36a倦怠乏力1.82±0.59 1.09±0.33ab 1.89±0.62 1.43±0.25a惡心嘔吐1.66±0.48 0.85±0.41ab 1.75±0.50 1.11±0.34a面色1.51±0.38 0.64±0.27ab 1.58±0.42 0.97±0.36a

2.3 毒副反應(yīng)觀察組骨髓抑制1例，貧血1例，惡心嘔吐1 例，神經(jīng)毒性1 例，肝腎損傷0 例，毒副反應(yīng)總發(fā)生率9.76%（4/41）；對照組骨髓抑制3例，貧血2 例，惡心嘔吐3 例，神經(jīng)毒性2 例，肝腎損傷1例，毒副反應(yīng)總發(fā)生率26.83%（11/41），觀察組Ⅲ～Ⅳ級毒副反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。

2.4 腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199 水平治療后兩組均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組降低較對照組明顯（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后CEA、CA199水平比較（±s）

表2 兩組治療前后CEA、CA199水平比較（±s）

注：a表示與同組治療前比較，P＜0.05；b表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別觀察組對照組例數(shù)41 41時間治療前治療后治療前治療后CEA（ng/mL）22.26±7.86 12.56±5.51ab 20.37±7.68 16.08±5.67a CA199（U/mL）55.30±15.09 28.73±9.39ab 56.27±14.54 34.94±9.21a

2.5 凝血因子治療后FIB、D-D水平觀察組均較治療前降低（P＜0.05），對照組無明顯變化（P＞0.05）；治療后觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后凝血因子水平比較（±s）

表3 兩組治療前后凝血因子水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，a表示P＜0.05，C表示P＞0.05；與對照組治療后比較，b表示P＜0.05

組別觀察組對照組例數(shù)41 41時間治療前治療后治療前治療后FIB（g/L）4.16±1.35 3.29±0.87ab 4.04±1.26 3.96±0.97c D-D（mg/L）2.23±1.39 1.44±0.78ab 2.47±1.25 2.34±1.17c

2.6 免疫功能指標(biāo)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平治療后兩組均較治療前升高，CD8+兩組均較治療前降低；治療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組（P＜0.05），CD8+水平低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s） %

表4 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s） %

注：a表示與同組治療前比較，P＜0.05；b表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別觀察組對照組例數(shù)41 41時間治療前治療后治療前治療后CD4+28.28±6.42 38.33±5.58ab 28.75±6.16 34.09±5.06a CD8+32.27±5.22 25.82±4.18ab 33.73±5.99 28.49±4.03a CD4+/CD8+0.89±0.29 1.51±0.23ab 0.85±0.25 1.20±0.21a

3 討論

晚期胃癌患者的中位生存期僅為9～12 個月［10］，由于病灶轉(zhuǎn)移面積較廣，病情進展速度較快，多數(shù)患者存在營養(yǎng)狀況低下、機體免疫功能嚴(yán)重紊亂等問題，導(dǎo)致身形病態(tài)消瘦，且更容易感到疲乏無力，生存狀況不容樂觀。本研究應(yīng)用的化療藥物為卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑，卡培他濱在晚期胃癌的維持治療中療效突出，經(jīng)口服吸收進入人體后可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成，干擾腫瘤細(xì)胞的DNA 復(fù)制進程，促進細(xì)胞死亡，對患者腸黏膜屏障功能影響較小［11］。作為胃癌患者接受根治術(shù)后的輔助治療方案［12］，奧沙利鉑常與卡培他濱聯(lián)合使用對于發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)性胃癌也有較好的治療效果，但化療藥物作用的同時也會帶來骨髓抑制、腸胃不適等毒副反應(yīng)，嚴(yán)重影響化療進程。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，胃癌的發(fā)生與患者自身正氣虧虛相關(guān)，氣虛則體弱，難以抵御外邪侵入，導(dǎo)致臟腑功能紊亂、氣血瘀滯，毒邪久郁而不疏，屬氣滯血瘀之證。從中醫(yī)學(xué)角度分析，化療藥物的毒性會使人體正氣受損［13］，不利于患者各項身體機能恢復(fù)?？墒褂醚Y湯達到理氣補虛、疏通血瘀的治療目的。

血癥湯中包括莪術(shù)、白花蛇舌草、菝葜、當(dāng)歸、赤芍、三棱、桂枝、乳香、沒藥共九類藥物，其中莪術(shù)、白花蛇舌草、菝葜主治脘腹脹痛、血毒積滯，為君藥；當(dāng)歸、赤芍、三棱具有活血散瘀、消積止痛之功效；桂枝、乳香、沒藥可溫通經(jīng)脈、消腫生肌。藥理學(xué)研究表明［14］，三棱與莪術(shù)配伍可多靶點、多成分、多途徑作用于胃癌組織，造成腫瘤細(xì)胞DNA 損傷，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；菝葜內(nèi)含甾體皂苷類、黃酮類等多項活性成分，具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化等多項作用機制，可調(diào)節(jié)人體免疫功能［15］。血癥湯加減結(jié)合患者次癥表現(xiàn)微調(diào)湯方，可進一步緩解患者不適，相較單一血癥湯療效更佳。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過血癥湯加減聯(lián)合化療治療后，觀察組疾病控制率及客觀緩解率均高于對照組，中醫(yī)癥候積分顯著低于對照組，說明胃癌發(fā)展得到了更為有效的控制。血癥湯加減作為中醫(yī)療法，其作用方向具有全面性、多樣化的優(yōu)勢，可在化療作用基礎(chǔ)上滿足不同患者的治療需求，經(jīng)過治療后患者恢復(fù)情況更為理想。

CEA、CA199 均為晚期胃癌診療過程中的重要腫瘤標(biāo)志物，胃癌組織在生長增殖的過程中大量合成CEA、CA199，導(dǎo)致其血清含量顯著上升［16］，腫瘤細(xì)胞會在化療藥物作用下發(fā)生大面積死亡。因此測定CEA、CA199 水平可檢測藥物的抗腫瘤效果。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過血癥湯加減聯(lián)合化療治療后，觀察組CEA、CA199 水平均低于對照組，同時對比兩組T 淋巴細(xì)胞亞群因子可以發(fā)現(xiàn)，觀察組CD4+/CD8+更高，說明患者免疫功能恢復(fù)情況優(yōu)于對照組，此結(jié)果與焦軍全［17］研究一致。血癥湯加減兼顧補氣與活血，可在抗腫瘤的同時調(diào)節(jié)機體免疫功能，標(biāo)本同治，有利于改善患者免疫微環(huán)境，而免疫功能的恢復(fù)亦可加強機體抵御腫瘤細(xì)胞的能力，使化療藥物的藥效得到更好地發(fā)揮。

胃癌患者凝血狀態(tài)與預(yù)后相關(guān)。楊漢等［18］研究發(fā)現(xiàn)高凝血狀態(tài)可促進腫瘤組織發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不利于病情控制，合并血瘀證的晚期惡性腫瘤患者體內(nèi)FIB、D-D 水平呈現(xiàn)異常升高。本研究通過測定凝血相關(guān)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過血癥湯加減聯(lián)合化療治療后，觀察組FIB、D-D 水平下降幅度明顯。此結(jié)果說明患者血凝狀態(tài)得到顯著改善，原因可能是血癥湯具有營血效用，莪術(shù)抗血栓靶點多達20 個，可干預(yù)凝血信號傳輸、血小板激活等多條通路，活血效果已經(jīng)藥理學(xué)研究確認(rèn)［19］。陳二林等［20］研究表明當(dāng)歸抗血小板聚集作用評價較高，在化療治療基礎(chǔ)上應(yīng)用血癥湯加減有利于降低患者的高凝血風(fēng)險，對患者預(yù)后有積極影響。本研究用藥期間觀察組Ⅲ～Ⅳ級毒副反應(yīng)發(fā)生率較對照組更低，表明血癥湯加減可在一定程度上限制化療對患者機體的毒害作用，有利于增強患者體質(zhì)，提升生存質(zhì)量。

綜上所述，血癥湯加減聯(lián)合西藥治療晚期胃癌近期療效更佳，抗腫瘤效果顯著，同時可調(diào)節(jié)患者體內(nèi)免疫功能，改善凝血狀態(tài)，不良反應(yīng)少。