韓富華 歐陽嘉慧 陶 莊 詹 敏 喬丹丹 陳文潔 孫林娟 繳秀珍

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腦病科，北京 100091；3.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所基礎(chǔ)研究室，北京 100700；4.河北省滄州市泊頭中醫(yī)院腦病科，河北滄州 061000

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）作為一種多發(fā)于老年群體的以獲得性認(rèn)知功能障礙和行為損害為核心癥狀，并導(dǎo)致患者日常生活、工作和社會交往能力明顯減退的神經(jīng)退行性疾病，是臨床最常見的癡呆類型，占比50%～70%[1]。據(jù)統(tǒng)計，我國現(xiàn)有約950 萬例AD 患者，隨著人口老齡化的加劇，預(yù)計到2030 年我國可能有超過1600 萬例患者[2]。除常見的認(rèn)知功能損害外，約80%患者在病程中會出現(xiàn)明顯的癡呆行為精神癥狀（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）[2]，即焦慮、抑郁、幻覺、妄想、攻擊、飲食障礙、行為怪異、生物節(jié)律改變等一系列非認(rèn)知性功能障礙[3]，可出現(xiàn)在AD 病程中的任何階段，不僅嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，同時也給其家屬和照料者造成較大的心理痛苦，往往成為主要的就診原因。

迄今為止，國內(nèi)外尚無針對BPSD 病理的特效藥物應(yīng)用于臨床，通常以預(yù)防性或?qū)ΠY性治療為主[4]，旨在控制患者的精神癥狀發(fā)作，同時輔助改善認(rèn)知功能?？咕癫☆愃幬锸悄壳芭R床治療BPSD 的主要藥物，但典型抗精神病藥物有進一步加重意識障礙的風(fēng)險，易出現(xiàn)嚴(yán)重的錐體外系反應(yīng)，加重患者認(rèn)知功能損害，繼而影響治療效果[5]。研究表明，非典型抗精神病藥奧氮平在發(fā)揮抗精神病作用的同時，能增加腦內(nèi)認(rèn)知相關(guān)區(qū)域的乙酰膽堿濃度，可有效改善患者的認(rèn)知功能，因而在治療AD 的BPSD 方面具有較好的臨床應(yīng)用前景[6]。另一臨床較常用的非典型抗精神病藥物利培酮，作為英聯(lián)邦國家目前唯一批準(zhǔn)可用于AD短期治療的抗精神病類藥物，在治療BPSD 上具有較好的臨床應(yīng)用前景[7]。目前已有多項臨床研究觀察并比較了奧氮平和利培酮治療BPSD 的療效及安全性，但結(jié)論并不一致[6,8-9]，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，本研究采用meta 分析的方法，系統(tǒng)評價奧氮平和利培酮治療AD 的BPSD 的有效性與安全性，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)、外公開發(fā)表的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究，且語種限定為中、英文。

1.1.2 研究對象 患者符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3 版》（CCMD-3）[10]、《美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第4 版》（DSM-Ⅳ）[11]或美國國立神經(jīng)病、語言交流障礙和卒中研究所-老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會（NINCDS-ADRDA）[12]中關(guān)于AD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且AD 病理行為評定量表（rating scale of the behavioral pathology in Alzheimer’s disease，BEHAVE-AD）[13]評分不低于8 分，同時伴有精神行為癥狀。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組給予奧氮平口服，對照組給予利培酮口服。兩組所服藥物均從小劑量開始，劑型不限，參照治療后的效果和不良反應(yīng)情況逐步調(diào)整劑量。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率；②BEHAVE-AD 評分；③簡易智力狀態(tài)檢查量表（mini mental state examination，MMSE）[14]評分；④不良反應(yīng)（失眠、嗜睡、疲乏、錐體束反應(yīng)等）發(fā)生情況。以BEHAVE-AD 量表減分率制訂總有效率判定標(biāo)準(zhǔn)[15-16]：總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（痊愈：減分率≥75%；顯效：減分率為50%～74%；有效：減分率為25%～49%；無效：減分率≤24%）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①研究病例無明確或公認(rèn)的診斷及測量標(biāo)準(zhǔn)；②僅有摘要、未找到全文；③數(shù)據(jù)有誤、不完整或無法獲得數(shù)據(jù)；④綜述、個案報道、動物實驗等非臨床研究；⑤既往有精神疾病、對所用藥物過敏、嚴(yán)重自殺及自傷史；⑥組間基線資料差異較大且無可比性的低質(zhì)量研究。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed（https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/）、Embase（https：//www.embase.com/landing?status=grey）、Cochrane Library（https：//www.cochranelibrary.com/cdsr/reviews）、中國知網(wǎng)（https：//www.cnki.net/）、萬方數(shù)據(jù)庫（https：//www.wanfangdata.com.cn/index.html）、維普數(shù)據(jù)庫（http：//www.cqvip.com/）及中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（http：//www.sinomed.ac.cn/）。中文檢索詞為奧氮平、利培酮、老年性癡呆、精神行為癥狀等；英文檢索詞為Olanzapine、Risperidone、Senile dementia、Behavioral and psychological symptoms 等。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進行文獻檢索，時限均為各數(shù)據(jù)庫自建庫至2020 年8 月。并通過查閱其他資源補充、獲取相關(guān)文獻。

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進行文獻篩選，交叉核對后如遇分歧則通過協(xié)商解決或由第3 位研究者協(xié)助判定是否納入。提取數(shù)據(jù)包括：作者、發(fā)表年份、研究地區(qū)、病例數(shù)、患者年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 文獻質(zhì)量評價

運用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0 偏倚風(fēng)險評估工具[17]對納入的文獻進行質(zhì)量評價。評價內(nèi)容：①是否采用隨機方法；②是否分配隱藏；③是否采用盲法；④是否報道退出和失訪；⑤是否存在選擇性報道；⑥其他偏倚。以上各項分別以低風(fēng)險、高風(fēng)險和不清楚進行評價。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3 軟件進行meta 分析。二分類變量以相對危險度（relative risk，RR）、95%CI 表示，連續(xù)性變量以加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，Wmd）及95%CI 表示。各研究間異質(zhì)性運用χ2檢驗及I2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.1。當(dāng)P≥0.1、I2≤50%時，提示各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行meta 分析，反之則采用隨機效應(yīng)模型。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索后得到相關(guān)文獻共312 篇，剔除重復(fù)發(fā)表的文獻，進一步閱讀摘要和全文，最終納入13 篇文獻[5-6,9,18-27]，篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本信息

納入的13 篇文獻[5-6,9,18-27]中共計1448 例患者，其中試驗組729 例，對照組719 例。見表1。

表1 納入研究基本信息

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

納入的13 項研究[5-6,9,18-27]均為RCT，均采取隨機分組的方法，其中1 項研究[25]采用隨機數(shù)字表法，1 項研究[21]隨機方法存在高偏倚風(fēng)險；1 項研究[9]采用雙盲法；1 項研究[6]報道失訪及退出；所有研究均無選擇性報告結(jié)局指標(biāo)，均不清楚是否存在其他偏倚。見圖2～3。

圖2 納入文獻的風(fēng)險評估摘要圖

圖3 納入文獻的風(fēng)險評估圖

2.4 meta 分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 共4 項研究[19,23-24,26]報道了治療后的總有效率。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.40，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行meta 分析，結(jié)果顯示試驗組治療后總有效率顯著高于對照組[RR=1.14，95%CI（1.06，1.23），P=0.0008]。見圖4。

圖4 兩組總有效率的meta 分析森林圖

2.4.2 BEHAVE-AD 評分 共8 項研究[5-6,18,20-22,24,26]報道了BEHAVE-AD 評分。按不同療程對各研究間BEHAVEAD 評分進行meta 分析，其中2 周及4 周后，試驗組BEHAVE-AD 評分均較對照組下降明顯，且兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[2 周：WMD=-2.67，95%CI（-3.79，-1.55），P ＜0.000 01；4 周：WMD=-2.83，95%CI（-4.02，-1.65），P ＜0.000 01]；8 周后，雖然試驗組BEHAVEAD 評分較對照組下降明顯，但兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-1.40，95%CI（-4.34，1.54），P=0.35]。見圖5。

圖5 兩組阿爾茨海默病病理行為評定量表評分的meta 分析森林圖

2.4.3 MMSE 評分 共4 項研究[5-6,9,25]報道了MMSE 評分。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P ＜0.000 01，I2=91%），采用隨機效應(yīng)模型進行meta 分析，結(jié)果顯示試驗組MMSE 評分與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=1.01，95%CI（-1.73，3.76），P=0.47]。見圖6。

圖6 兩組簡易智力狀態(tài)檢查量表評分的meta 分析森林圖

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 共12 項研究[5-6,9,19-27]報道了不良反應(yīng)發(fā)生率。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≥0.1、I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進行meta 分析，結(jié)果顯示試驗組失眠發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.49，95%CI（0.32，0.76），P=0.002]，試驗組錐體外系反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.52，95%CI（0.34，0.80），P=0.003]，見圖7～8。試驗組嗜睡、失眠、頭痛、乏力、視物模糊、激惹、體重增加、肝功能異常的發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 不良反應(yīng)的meta 分析結(jié)果匯總

圖7 兩組患者失眠發(fā)生率的meta 分析森林圖

圖8 兩組錐體外系反應(yīng)發(fā)生率的meta 分析森林圖

2.5 敏感性分析

對4 項研究[5-6,9,25]的MMSE 評分行逐一剔除某一研究的敏感性分析，發(fā)現(xiàn)在剔除王平生[25]的研究后異質(zhì)性明顯下降（P ＝0.83，I2=0%），提示該研究可能為異質(zhì)性來源，但試驗組MMSE 評分與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD ＝-0.39，95%CI（-1.26，0.48），P ＝0.38]。見圖9。

圖9 敏感性分析結(jié)果

2.6 發(fā)表偏倚分析

不良反應(yīng)中嗜睡這一結(jié)局指標(biāo)所納入研究數(shù)目大于10，對該結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖評價發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示各研究的散點均分布于倒漏斗圖范圍內(nèi)，但左右并不對稱，提示本研究可能存在發(fā)表偏倚。見圖10。

圖10 嗜睡發(fā)生率的倒漏斗圖

3 討論

癡呆精神行為癥狀在AD 病程中普遍存在，其不僅導(dǎo)致患者生活質(zhì)量明顯下降，照料者負擔(dān)加重，同時也增加了患者的病死率[28-29]。2019 年《阿爾茨海默病患者日常生活能力和精神行為癥狀及認(rèn)知功能全面管理中國專家共識》[30]認(rèn)為，治療BPSD 時應(yīng)在使用抗癡呆藥物的基礎(chǔ)上，當(dāng)非藥物干預(yù)無效或患者的BPSD 癥狀嚴(yán)重，難以服從照料或者出現(xiàn)安全問題時，應(yīng)加用抗精神病藥物治療。非典型的抗精神病藥相對于傳統(tǒng)的抗精神病藥而言，不僅可以改善精神病陽性癥狀，還可以改善陰性癥狀，并且能夠改善認(rèn)知功能，同時不良反應(yīng)較少，通常為臨床一線的首選用藥方案[31]。奧氮平作為第二代非典型抗精神病藥，其不僅對5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、組胺、α1 受體、膽堿能毒蕈堿樣受體（M 受體）等多種受體均表現(xiàn)有親和力，有多作用受體靶向抗精神病藥之稱[32]，能夠穩(wěn)定患者心境，并且可以高選擇性作用于中腦皮質(zhì)和大腦邊緣系統(tǒng)，可在短時間內(nèi)改善患者的精神行為癥狀[33]。另外，其可以對大腦海馬區(qū)的5-HT 和膽堿能系統(tǒng)起調(diào)節(jié)作用，從而能夠改善患者的認(rèn)知功能[22]。同時，該藥主要在肝臟中代謝，代謝產(chǎn)物不從血-腦脊液屏障中穿過，因此較少出現(xiàn)明顯的中樞不良反應(yīng)[34]。利培酮是一種選擇性單胺能拮抗劑，其選擇性的與多巴胺受體-2 和5-HT2 受體存在較高的親和力，而與組胺的親和力較弱，甚至與M 受體不存在親和力。同時，由于利培酮具有較高的血漿蛋白結(jié)合率，因此隨著用藥劑量的增加，血藥濃度逐漸升高，但清除率并不增加，因此其不良反應(yīng)更為明顯[31]。

本研究結(jié)果顯示，試驗組總有效率顯著高于對照組，同時患者出現(xiàn)失眠、錐體外系反應(yīng)的發(fā)生率均顯著低于對照組，在4 周內(nèi)試驗組BEHAVE-AD 評分較對照組下降明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P <0.05），而8 周后，兩組BEHAVE-AD 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。這可能由于老年人普遍存在腎血流量減少、腎小球濾過率下降，利培酮經(jīng)腎清除率降低，延長了利培酮體內(nèi)半衰期，使其血藥濃度隨時間增加[35]，長療程（8 周）使用后血藥濃度較高，對BEHAVE-AD評分的改善能力提升至與奧氮平近似水平，以致兩者在長期使用后對BEHAVE-AD 評分的作用比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組MMSE 評分及頭痛、視力模糊、激惹、肝功能損害等不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。這提示，奧氮平相比利培酮針對AD 的BPSD，不僅總有效率更高，并且BEHAVE-AD 評分在短療程內(nèi)（4 周）改善明顯，同時患者失眠和錐體外系的不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯更低，但對患者認(rèn)知功能（MMSE）的改善效果，以及嗜睡、頭痛、激惹等不良反應(yīng)的發(fā)生情況的改善效果基本相當(dāng)。由于AD 往往存在長期給藥的特點，本研究提示在長療程（8 周）給藥后利培酮對患者BEHAVE-AD評分的改善情況可提升至與奧氮平近似，兩組療效趨同，但由于現(xiàn)有臨床研究均缺乏更長期（>8 周）的觀察數(shù)據(jù)，尚無法證實利培酮對于BPSD 患者BEHAVEAD 評分的改善是否會隨用藥時間的延長逐漸優(yōu)于奧氮平。由于奧氮平對患者其他方面的改善（如總有效率更高，失眠和錐體外系發(fā)生率更低）更優(yōu)，故臨床應(yīng)用非典型抗精神病藥改善AD 的BPSD 時相比利培酮更推薦選擇奧氮平。

綜上所述，奧氮平對于AD 的BPSD 的療效顯著優(yōu)于利培酮，并且失眠、錐體外系反應(yīng)的不良反應(yīng)發(fā)生率也顯著低于利培酮，安全性更高。本研究的局限性及對后期臨床研究的啟發(fā)：①本研究納入的RCT 研究的整體質(zhì)量不高，雖13 項研究均采取了隨機分組，但僅有1 項運用了恰當(dāng)?shù)碾S機方法，為低偏倚風(fēng)險；②各研究報道的結(jié)局指標(biāo)并不完全一致，以致某些結(jié)局指標(biāo)所納入的研究數(shù)目偏少；③納入的13 項研究中，藥物的用法用量、用藥調(diào)整方案和療程不盡相同；④現(xiàn)有的臨床研究均缺乏長期（0.5～3.0 年）追蹤隨訪觀察的數(shù)據(jù)，以致無法對長期用藥進行合理評估；⑤AD 的BPSD 的臨床表現(xiàn)形式多樣，而納入的研究均偏向于對患者BPSD 整體療效的評價，尚缺乏對某種具體癥狀的合理評估；⑥某些非典型抗精神病藥的不良反應(yīng)發(fā)生率有隨用藥療程延長而改變的特點，而現(xiàn)有的臨床研究均未對不同療程的不良反應(yīng)發(fā)生情況進行評估。因此，本研究結(jié)論仍有待更多高質(zhì)量的臨床RCT 進一步驗證。