李德紅，魯 彥，張常青，司玉春△

甘肅省人民醫(yī)院：1.檢驗(yàn)科；2.放射科，甘肅蘭州，730000；3.甘肅省中醫(yī)院檢驗(yàn)科，甘肅蘭州 730050

Ⅰ型自身免疫性胰腺炎(AIP)是免疫球蛋白(Ig)G4相關(guān)性疾病累及胰腺的表現(xiàn)，臨床上極易與胰腺癌相混淆，易漏診、誤診[1]。現(xiàn)將甘肅省人民醫(yī)院確診的1例罕見(jiàn)疑似惡性腫瘤的Ⅰ型AIP患者及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)特征報(bào)道如下，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，男，76歲。1年前體檢時(shí)行腹部彩超，示胰腺尾部占位性病變，但患者無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)腹痛、腹脹，無(wú)反酸、燒心，無(wú)厭食油膩及其他不適癥狀。為進(jìn)一步查明原因，患者就診于北京某醫(yī)院，行腹部CT檢查，示胰腺占位性病變，建議隨訪觀察，未進(jìn)一步治療。患者于2020年12月17日到甘肅省人民醫(yī)院復(fù)查腹部CT，示膽汁淤積，肝內(nèi)膽管及膽總管十二指腸上端擴(kuò)張，脾內(nèi)、胰尾部鈣化灶；賁門(mén)部及胃小彎側(cè)多發(fā)小淋巴結(jié)顯影，間位結(jié)腸。為進(jìn)一步診治，2020年12月18日以“胰腺占位性病變”收入院?；颊呒韧w健，無(wú)傳染病史，無(wú)手術(shù)史，吸煙，否認(rèn)飲酒史。

體格檢查：皮膚鞏膜黃染，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。臍部正常，腹式呼吸存在，腹部平坦、柔軟，無(wú)液波震顫，無(wú)振水音，未觸及腹部腫塊，肝臟、膽囊肋下未觸及，Murphy征陰性?；颊咦园l(fā)病以來(lái)意識(shí)清楚，精神、飲食、睡眠可，大便呈白陶土色，小便顏色變深，體質(zhì)量無(wú)明顯減輕。

輔助檢查：2020年12月18日血常規(guī)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.2×109/L，中性粒細(xì)胞百分比67.20%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.33×1012/L，血紅蛋白114.0 g/L，血小板計(jì)數(shù)231×109/L。肝功能結(jié)果(表1)顯示，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)196 U/L，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)160 U/L，堿性磷酸酶(ALP)197 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)547.4 U/L，總蛋白86 g/L，清蛋白45.1 g/L，總膽紅素(TBIL)175.9 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)125.00 μmol/L，總膽汁酸(TBA)79.7 μmol/L；空腹血糖8.93 mmol/L；腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原、鱗癌相關(guān)抗原、糖類(lèi)抗原125、糖類(lèi)抗原19-9(CA19-9)]、血淀粉酶，乙肝五項(xiàng)、丙型肝炎抗體、人類(lèi)免疫缺陷病毒抗體、出凝血時(shí)間未見(jiàn)明顯異常。2020年12月21日行腹部MR檢查，示胰頭惡性腫瘤性病變，同平面腸系膜上靜脈及門(mén)靜脈受侵可能，膽汁淤積(圖1)。2020年12月22日行腹部增強(qiáng)CT，示胰頭部改變，多考慮胰腺癌(圖2)。超聲內(nèi)鏡檢查，示胰頭占位(多考慮癌)、肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張、膽囊內(nèi)膽泥淤積。臨床結(jié)合病史及以上相關(guān)檢查，經(jīng)院內(nèi)會(huì)診討論后，考慮梗阻性黃疸，胰腺惡性腫瘤，不排除AIP，建議追加IgG4、自身免疫抗體系列等檢查以進(jìn)一步明確病因。

注：箭頭所示，胰頭增大，胰頭疑似惡性腫瘤性病變。圖1 增強(qiáng)MR

注：箭頭所示，胰頭增大，胰頭部類(lèi)圓形占位性病變，邊界清晰。圖2 增強(qiáng)CT

2020年12月26日IgG4結(jié)果為15.0 g/L,比正常參考區(qū)間高出11倍。2020年12月27日自身抗體中β2糖蛋白抗體-IgM陽(yáng)性，抗核抗體陽(yáng)性。臨床結(jié)合病史及檢查，考慮為IgG4相關(guān)性疾病。為減輕梗阻性黃疸癥狀，2020年12月30日在全身麻醉下行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)+膽管支架引流術(shù)(ERBD)，膽汁引流通暢。2020年12月31日復(fù)查肝功能(表1)，顯示各項(xiàng)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)。

表1 患者肝功能指標(biāo)變化情況

為進(jìn)一步治療IgG4相關(guān)性疾病，2021年1月5日轉(zhuǎn)入免疫風(fēng)濕科。入科后完善了T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、Ig、補(bǔ)體、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率等檢測(cè)項(xiàng)目。結(jié)果顯示：CD3+T細(xì)胞計(jì)數(shù)585個(gè)/微升、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)265個(gè)/微升、CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)295個(gè)/微升，CD3+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞下降；C反應(yīng)蛋白7.79 mg/L，高于參考范圍；IgG 13.6 g/L，IgA 1.68 g/L，IgM 0.77 g/L；補(bǔ)體3 1.07 g/L、補(bǔ)體4 0.32 g/L，無(wú)明顯異常；紅細(xì)胞沉降率12 mm/h，未增高。

免疫風(fēng)濕科按照IgG4相關(guān)性疾病的治療方案，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(40 mg，靜脈滴注，每日1次)、雙環(huán)醇片(50 mg，口服，每日2次)和熊去氧膽酸膠囊(250 mg，口服，每日2次)治療。

2021年1月12日，患者黃疸進(jìn)一步減輕，肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，出院。出院后，繼續(xù)給予甲潑尼龍(24 mg，口服，每日1次)、熊去氧膽酸膠囊(250 mg，口服，每日2次)2和雙環(huán)醇片(50 mg，口服，每日2次)治療。

2021年2月2日復(fù)診，患者肝功能指標(biāo)正常(表1)，IgG4水平下降(圖3)。

圖3 患者IgG4水平變化趨勢(shì)圖

2 討 論

AIP是一種由自身免疫介導(dǎo)的特殊類(lèi)型的慢性胰腺炎[2]。根據(jù)病理特點(diǎn)的不同，分為Ⅰ型AIP和Ⅱ型AIP。Ⅰ型AIP又稱(chēng)淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎，也稱(chēng)IgG4相關(guān)性胰腺炎，其特點(diǎn)為產(chǎn)IgG4漿細(xì)胞浸潤(rùn)，血清IgG4水平升高，自身抗體陽(yáng)性；Ⅱ型AIP又稱(chēng)特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎，血清IgG4水平正常，缺乏自身免疫血清學(xué)標(biāo)志物[3-4]。AIP起病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，包括胰腺表現(xiàn)及胰腺外表現(xiàn)。胰腺表現(xiàn)與胰腺癌相似，體格檢查可有皮膚、鞏膜黃染，部分有上腹部輕壓痛，也可無(wú)陽(yáng)性體征，常被誤診為胰腺癌[1,5]。本例患者只表現(xiàn)為皮膚鞏膜黃染，無(wú)上腹部壓痛，只是在例行體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)的。

目前，Ⅰ型AIP的實(shí)驗(yàn)室檢查主要是血清IgG4水平和組織病理檢查。血清IgG4測(cè)定是臨床篩查Ⅰ型AIP的主要方法。IgG4在Ⅰ型AIP發(fā)病機(jī)制中的作用尚不清楚，可能的原因?yàn)锳IP患者對(duì)未知觸發(fā)因素發(fā)生繼發(fā)性反應(yīng),引起大量的IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞持續(xù)浸潤(rùn),而這些IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞可以向血液中持續(xù)、大量分泌IgG4,造成血清IgG4水平升高[6]。血清IgG4升高作為Ⅰ型AIP的特征性表現(xiàn)，對(duì)診斷Ⅰ型AIP有很高的靈敏度和特異度[7]。本例患者未治療前IgG4高達(dá)15.0 g/L，比正常參考區(qū)間高出11倍。但也有研究報(bào)道，IgG4可在部分胰腺癌患者中輕度升高，聯(lián)合IgG4和CA19-9可鑒別診斷，血清IgG4水平高于正常值2倍以上，且血清CA19-9水平低于85 U/mL是AIP區(qū)別于胰腺癌的重要診斷指標(biāo)[8]，本例患者的CA19-9為28.7 U/mL。對(duì)于Ⅱ型AIP，由于缺少較為特異的血清學(xué)標(biāo)志物，診斷較為困難[3]。血清IgG4不僅可用于疾病診斷，還可評(píng)估疾病活動(dòng)性并預(yù)測(cè)類(lèi)固醇和利妥昔單抗治療IgG4相關(guān)性疾病的反應(yīng)性和臨床改善情況[6,9]。血清IgG4的水平在激素治療有效的Ⅰ型AIP患者中呈下降趨勢(shì)[2]，這與本例患者的情況一致，本例患者隨著黃疸消退、肝功能正常，IgG4也從15.0 g/L下降至10.9 g/L。

IgG4除在Ⅰ型AIP中升高外，在硬化性膽管炎、腹膜后纖維化等IgG4相關(guān)性疾病和部分過(guò)敏性疾病、自身免疫病中也升高。因此，更多的指標(biāo)如IgG4/IgG比例、IgG4聯(lián)合嗜酸性粒細(xì)胞、IgG2等有必要納入輔助診斷中[10-12]。

AIP作為自身免疫性疾病的一種，體液免疫和細(xì)胞免疫在疾病的發(fā)病機(jī)制中都起了一定作用。部分AIP患者可發(fā)現(xiàn)抗核抗體等自身抗體陽(yáng)性，提示體液免疫可能參與AIP[13]。UCHIDA等[14]通過(guò)對(duì)建立的AIP小鼠模型研究后發(fā)現(xiàn)輔助性T細(xì)胞(Th)1細(xì)胞主要在AIP早期階段發(fā)揮作用，Th2細(xì)胞則對(duì)AIP維持和加速發(fā)揮作用。在本例患者中，也出現(xiàn)β2糖蛋白抗體-IgM陽(yáng)性和抗核抗體陽(yáng)性，并且存在CD3+和CD4+T細(xì)胞失衡的現(xiàn)象。

由于AIP的主要臨床表現(xiàn)為梗阻性黃疸，腹部不適，與胰腺癌表現(xiàn)相似[13]。因此，實(shí)驗(yàn)室肝功能指標(biāo)如TBIL、DBIL、ALT、AST、TBA等無(wú)法區(qū)分二者。對(duì)于AIP并發(fā)的梗阻性黃疸，給予ERCP支架植入術(shù)+膽汁引流，可明顯縮短糖皮質(zhì)激素治療時(shí)間，且療效更佳，并可減少糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)發(fā)生[15]。本例患者給予ERCP支架植入術(shù)進(jìn)行膽汁引流術(shù)后的第2天，ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、DBIL和TBA等指標(biāo)明顯下降，在后期應(yīng)用激素治療時(shí)，以上指標(biāo)恢復(fù)正常，監(jiān)測(cè)以上指標(biāo)可判斷肝功能恢復(fù)情況。

AIP的診斷極具挑戰(zhàn)，如何與惡性腫瘤區(qū)分仍然是一個(gè)難題。為提高診斷的準(zhǔn)確度，加強(qiáng)疾病的監(jiān)測(cè)，聯(lián)合應(yīng)用各種檢查、檢測(cè)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)、篩選高靈敏度和高特異度的生物學(xué)標(biāo)志物，是今后重點(diǎn)研究的方向之一。