馬如蘭 冶海霞 賈瑞 龔美軍 張昀 李康

棕色瘤，又稱破骨細胞瘤，是繼發(fā)于甲狀旁腺功能亢進癥的一種極其罕見的局灶性骨病。該病多由于甲狀旁腺功能亢進持續(xù)分泌甲狀旁腺激素，促使破骨細胞數(shù)量增加、活性增強，導(dǎo)致局部骨組織溶解吸收，代之以纖維組織增生。嚴重時，可有骨囊性改變，常伴出血，當含鐵血黃素聚集于變性的纖維組織時，可表現(xiàn)為紅棕色，故稱為棕色瘤。實驗室檢查通常表現(xiàn)為：甲狀旁腺激素和堿性磷酸酶升高、高血鈣和低血磷。甲狀旁腺功能亢進時可導(dǎo)致全身多發(fā)骨破壞，并引起全身癥狀。當這種副癌綜合征表現(xiàn)突出時，可掩蓋其原發(fā)病因，骨骼病變很可能被誤診為骨轉(zhuǎn)移瘤[1-2]。臨床上，對于骨轉(zhuǎn)移瘤和棕色瘤的治療手段有很大的不同。因此，正確的診斷對棕色瘤的治療顯得尤為重要。

2020 年 10 月 16 日，我院收治 1 例棕色瘤誤診為骨巨細胞瘤患者，現(xiàn)報告如下。

臨床資料

患者，男，46 歲，因“左下肢脹痛 2 個月”為主訴入院。1 個月前運動后自覺左側(cè)小腿持續(xù)脹痛無法緩解，就診于當?shù)蒯t(yī)院，行全身骨顯像，顯示：核素分布不均勻，顱骨、左側(cè)肱骨近端、多個椎體、肋骨及骨盆多處、雙側(cè)股骨、左側(cè)脛骨核素異常濃聚，提示全身多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移( 圖 1 ) 來我院就診。入院查體：左下肢小腿可觸及一雞蛋大小腫塊，質(zhì)硬、壓痛陽性、邊界不清、活動度差，局部皮溫不高。輔助檢查：血常規(guī)、血沉、C 反應(yīng)蛋白正常，血鈣 3.02 mmol / L，血磷 0.61 mmol / L，堿性磷酸酶1121 U / L。左下肢小腿 MR 平掃：左側(cè)脛骨中上段多發(fā)溶骨性破壞、呈常 T1、長 T2信號影，考慮轉(zhuǎn)移瘤 ( 圖 2 )。

圖1 全身骨顯像 Fig.1 Whole body scan圖2 左下肢小腿 MR 平掃 a、b：雙下肢小腿水平面圖；c：左下肢小腿矢狀面圖；d：雙下肢小腿冠狀面圖Fig.2 MRI of the left lower limb a - b: MRI of both lower limbs; c: Sagittal view of the left lower limb; d: Coronal view of both lower limbs

Ⅰ 期行“左脛骨病灶活檢術(shù)”，術(shù)后病理結(jié)果提示：左脛骨骨巨細胞瘤 ( 圖 3a )。進一步完善相關(guān)化驗及檢查，排除手術(shù)禁忌證后，Ⅱ 期行“左脛骨骨巨細胞瘤刮除滅活 + 骨水泥填充 + 內(nèi)固定術(shù)”，術(shù)中見瘤體呈紅白色無定形魚肉樣組織，質(zhì)軟、血供豐富，術(shù)后瘤體組織送病理活檢。病理科建議完善甲狀旁腺激素相關(guān)檢測并請醫(yī)學(xué)影像科會診。影像科會診意見：甲狀旁腺功能亢進棕色瘤？可排除骨巨細胞瘤，建議請內(nèi)分泌科會診。內(nèi)分泌科會診意見：甲狀旁腺功能亢進癥？甲狀旁腺激素測定結(jié)果：1342.0 pg / ml。術(shù)后病理檢查結(jié)果：“左脛骨” 骨組織內(nèi)纖維及多核細胞增生伴出血及含鐵血黃素沉積，局部血管擴張充血，片內(nèi)形態(tài)結(jié)合臨床血清甲狀旁腺激素升高及影像學(xué)提示甲狀旁腺功能亢進的棕色瘤 ( 圖 3b )。

血電解質(zhì)檢測：血鈣 3.34 mmol / L，血磷 0.59 mmol /L；血清維生素 D3 定量測定：4.2 ng / ml；骨代謝五項：甲狀旁腺激素 1084.0 pg / ml，N-端骨鈣素 245.8 mg / ml，25-羥基維生素總 D 34.4 ng / ml，β 特殊膠原降解產(chǎn)物4245.0 pg / ml，總 Ⅰ 型前膠原氨基端肽 1186.0 ng / ml。泌尿系彩超：左腎結(jié)石。胸部、全腹及盆腔 CT 平掃顯示：( 1 ) 雙側(cè)肋骨、胸骨、胸椎椎體及附件多處骨質(zhì)破壞，雙側(cè)髂骨、坐骨及股骨骨質(zhì)破壞，結(jié)合臨床病史，考慮甲狀旁腺亢進癥合并多發(fā)棕色瘤；( 2 ) 甲狀腺右葉類圓形低密度影，考慮甲狀腺腫瘤；( 3 ) 左腎結(jié)石 ( 圖 4a～d )。雙手、雙足正、斜位 X 線片顯示：( 1 ) 雙手骨質(zhì)疏松，左側(cè)尺骨、橈骨近端局限性密度減低區(qū)；( 2 ) 雙足骨質(zhì)疏松，左側(cè)第 3 跖骨骨質(zhì)密度減低并膨脹性改變 ( 圖 4e～h )。99mTc-MIBI 甲狀旁腺顯像：甲狀腺右葉后方結(jié)節(jié)灶，伴核素攝取增高，考慮系功能亢進旁腺組織可能。

結(jié)合患者病史、輔助檢查及左脛骨病灶術(shù)后病理結(jié)果，甲旁亢棕色瘤診斷成立。2020 年 11 月行“頸部右下甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)”，術(shù)中見一直徑約 2.5 cm 腫大甲狀旁腺， 呈灰紅色、質(zhì)韌；術(shù)中冰凍病理檢查及術(shù)后病理檢查結(jié)果證實：“右下”甲狀旁腺腺瘤 ( 圖 3c )。術(shù)后血鈣 2.19 mmol / L，血磷 0.49 mmol / L，甲狀旁腺激素1.2 pg / ml。術(shù)后 3 個月隨訪，患者骨痛癥狀較前明顯緩解，復(fù)查血鈣及血磷未見異常。

圖3 a：“左脛骨”病灶活檢病理結(jié)果提示骨巨細胞瘤 ( HE×100 )；b：“左脛骨”病灶切除術(shù)后病理結(jié)果提示甲狀旁腺功能亢進的棕色瘤 ( HE×100 )；c：甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)后病理結(jié)果提示甲狀旁腺腺瘤 ( HE×100 )圖4 影像學(xué)檢查 a～d：胸部、全腹及盆腔 CT 平掃；e～h：雙手、雙足正位 X 線片F(xiàn)ig.3 Pathological images a: HE staining revealed giant cell tumor of the left tibia ( HE × 100 ); b: HE staining revealed brown tumor of the left tibia caused by hyperparathyroidism ( HE × 100 ); c: HE staining revealed parathyroid adenoma ( HE × 100 )Fig.4 Imaging examination a - d: CT views of the chest, abdomen and pelvis; e - h: X-ray images of both hands and feet

討 論

棕色瘤是原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的典型骨損害之一，其特點為骨膜下骨吸收、骨質(zhì)減少和棕色瘤[3-4]。據(jù)報道，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥中棕色瘤的發(fā)生率為 3%，而繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥中棕色瘤的發(fā)生率為 2%[5]。較為常見的受累部位為面部骨骼，骨盆，肋骨和四肢骨骼[6-8]。棕色瘤的臨床表現(xiàn)主要有骨痛、骨畸形、病理性骨折等[9]。其影像學(xué)表現(xiàn)為全身性骨質(zhì)疏松、骨膜下骨皮質(zhì)吸收、骨囊性改變、病理性骨折、骨質(zhì)硬化等。其中，骨囊性改變可表現(xiàn)為骨骼內(nèi)形成大小不一、單發(fā)或多發(fā)的囊性改變，可有明顯骨缺損，有時可有膨脹性改變。病灶呈多房性改變時，在影像學(xué)上很難與骨巨細胞瘤相鑒別，尤其在血生化檢查結(jié)果不典型時，極易誤診漏診。棕色瘤的組織病理學(xué)通常表現(xiàn)為瘤體內(nèi)含有典型的多核破骨細胞即骨巨細胞、梭形基質(zhì)細胞以及含鐵血黃素顆粒，同時伴有纖維組織增生變性，其在組織學(xué)上也類似于其它巨細胞病變，例如骨巨細胞瘤，動脈瘤性骨囊腫和修復(fù)性巨細胞肉芽腫[10]。骨巨細胞瘤是一種常見的交界性腫瘤，好發(fā)于年輕女性，病理學(xué)主要表現(xiàn)為成片的卵圓形單核瘤性細胞均勻分布于多核巨細胞之間。既往研究表明，高達 90% 的骨巨細胞瘤 H3F3A G34W 免疫組化染色呈陽性[11]。因此。通過檢測 H3F3A 可以協(xié)助骨巨細胞瘤的診斷。動脈瘤樣骨囊腫是一種少見的類腫瘤疾病，常見于青少年患者。影像學(xué)特征通常為位于骨干骺端的膨脹性、透光性病變，MRI 上可見液 - 液平面。病理學(xué)主要表現(xiàn)為膨脹性生長的骨性血性囊腫，其內(nèi)充滿血液、巨細胞、壞死組織和骨樣組織，常需要與毛細血管擴張性骨肉瘤和骨巨細胞瘤相鑒別[12]。鑒于原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進棕色瘤起病隱匿，臨床上常易誤診為骨轉(zhuǎn)移瘤或骨巨細胞瘤。本例影像學(xué)檢查結(jié)果提示轉(zhuǎn)移瘤，但因棕色瘤在臨床上很少見，且骨科醫(yī)師在臨床上并不熟知棕色瘤的影像學(xué)表現(xiàn)，所以，即便患者的血電解質(zhì)檢查提示高鈣、低磷及高堿性磷酸酶，也未能及時在鑒別診斷中有對棕色瘤進行考慮。該患者病理活檢結(jié)果：“左脛骨”骨巨細胞瘤，考慮到棕色瘤富含多核巨細胞，在顯微鏡下其病變與骨巨細胞瘤、骨肉瘤等極為相似[10,13-14]，且患者活檢組織免疫組化染色提示：P63 ( - )、SATB2 ( + )、P53 ( 弱 +，5% )、Ki67 ( + 20% )。因而，對于病理科醫(yī)師，僅憑病理標本做出明確診斷具有很大的挑戰(zhàn)性。臨床醫(yī)師應(yīng)向病理科醫(yī)師提供相應(yīng)的實驗室檢查和影像學(xué)檢查資料，以保證病理科醫(yī)師能夠結(jié)合臨床及相關(guān)檢查結(jié)果做出正確的病理診斷。此外，影像學(xué)和實驗室檢查對于鑒別棕色瘤也顯得尤為重要。有報道稱，血鈣、血磷、堿性磷酸酶和甲狀旁腺激素的測定可鑒別棕色瘤與骨巨細胞瘤[15]。而在影像學(xué)方面，有研究表明，氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)( PET ) / CT 可有效檢測溶骨性病變，如棕色瘤[8]。

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥所致的棕色瘤的治療，旨在消除潛在的代謝紊亂，早期采取保守療法[16-17]，其次可切除病變的甲狀旁腺，促進骨再礦化、加速骨愈合和棕色瘤的消退[18]。本例在病理活檢提示骨巨細胞瘤后，為緩解患者左下肢疼痛癥狀、防止病變進一步發(fā)展、預(yù)防病理性骨折，行“左脛骨骨巨細胞瘤刮除滅活 + 骨水泥填充 + 內(nèi)固定術(shù)”。術(shù)后病理結(jié)果提示棕色瘤，進一步行99mTc-MIBI 甲狀旁腺顯像，發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶為甲狀旁腺瘤，手術(shù)切除右下甲狀旁腺腺瘤后，血鈣、血磷恢復(fù)正常，骨痛癥狀緩解。 但在本例中，因未能及時做出正確診斷，使患者接受了本不必要的左脛骨病灶刮除手術(shù)。因此，臨床醫(yī)師在疾病的診治過程中，不能僅僅依賴病理學(xué)及影像學(xué)檢查結(jié)果，更多的應(yīng)是加強自身臨床水平的提升，對疾病進行仔細的鑒別。

綜上所述，臨床醫(yī)師應(yīng)擴展臨床思維，在接診骨痛或者骨質(zhì)疏松合并高血鈣、低血磷的患者，且影像學(xué)提示骨轉(zhuǎn)移瘤或骨巨細胞瘤時，除考慮腫瘤因素引起的全身多發(fā)骨質(zhì)破壞外，還應(yīng)警惕代謝性疾病，術(shù)前須常規(guī)完善骨代謝及內(nèi)分泌相關(guān)檢查，包括血電解質(zhì)、甲狀旁腺激素測定以及99mTc-MIBI 甲狀旁腺顯像等檢查，爭取早期明確診斷。對于非骨腫瘤專業(yè)的醫(yī)師，也應(yīng)在選擇治療方式前，請相關(guān)科室會診，以及時給予正確地的治療。