孟祥慧，張伯禮, 2，李玉紅, 2，李 琳, 2*

·綜 述·

中藥基于Nrf2/ARE通路改善糖尿病心肌病的研究進(jìn)展

孟祥慧1，張伯禮1, 2，李玉紅1, 2，李 琳1, 2*

1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 3016172. 組分中藥國家重點實驗室，天津 301617

糖尿病心肌?。╠iabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病心血管并發(fā)癥之一，約30%糖尿病患者會出現(xiàn)心功能障礙，并逐漸發(fā)展為DCM，最終導(dǎo)致心力衰竭而死亡。核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor NF-E2-related factor 2，Nrf2）是治療DCM的作用靶點之一，在增強(qiáng)心肌抗氧化、抗炎、抗纖維化及抗細(xì)胞凋亡能力等方面發(fā)揮重要作用。研究表明，多種中藥及其有效成分能夠通過調(diào)控Nrf2信號通路防治DCM。對中藥通過Nrf2途徑治療DCM的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為靶向激動Nrf2的創(chuàng)新中藥的開發(fā)提供參考。

黃芩苷；山柰酚；糖尿病心肌?。籒rf2/ARE信號通路；抗氧化；抗炎；抗纖維化

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是指在排除冠狀動脈疾病、高血壓和心臟瓣膜疾病的情況下發(fā)生心力衰竭的糖尿病并發(fā)性心臟疾病，是糖尿病患者死亡的主要原因之一[1]。DCM的主要病理學(xué)特征為心肌纖維化、左室肥厚、心肌細(xì)胞壞死、心肌內(nèi)微血管病變及舒張功能障礙等心肌結(jié)構(gòu)與功能的改變[2]。機(jī)體胰島素、血糖及脂肪酸代謝紊亂引起的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、心肌纖維化和細(xì)胞凋亡等因素誘導(dǎo)DCM的發(fā)生發(fā)展[3-4]。近年來，中藥改善DCM的實驗研究已取得長足進(jìn)展，核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor NF-E2-related factor 2，Nrf2）是中藥在DCM中發(fā)揮抗氧化、抗炎等作用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。故本文對中藥調(diào)控Nrf2信號通路改善DCM的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為防治DCM中藥的深入研究和創(chuàng)新中藥的開發(fā)提供參考。

1 Nrf2/抗氧化反應(yīng)元件（anti-oxidant response element，ARE）信號通路

1.1 Nrf2/ARE信號通路的構(gòu)成與信號傳遞

Nrf2是堿性亮氨酸拉鏈蛋白Cap-n-Collar家族的成員，有7個功能域（Neh1～7）參與其穩(wěn)定性或轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)控[5]。Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）是Nrf2在細(xì)胞質(zhì)中的結(jié)合蛋白。正常條件下，Keap1二聚體與Nrf2-Neh2結(jié)構(gòu)域的DLG/ETGE基序結(jié)合，通過Cul3-Rbx1依賴性E3泛素連接酶活性使Nrf2泛素化而被迅速降解[6-7]。當(dāng)氧化應(yīng)激發(fā)生時，Keap1的半胱氨酸殘基被修飾從而改變構(gòu)象，并與Nrf2解離。游離的Nrf2經(jīng)磷酸化修飾成為活性狀態(tài)，并轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核[8]。Nrf2-Neh1結(jié)構(gòu)域與核內(nèi)的小Maf蛋白形成二聚體，同時結(jié)合ARE啟動下游Ⅱ相解毒酶基因或抗氧化酶基因的轉(zhuǎn)錄，如醌氧化還原酶-1［NAD(P)H quinone dehydrogenase-1，NQO-1］、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferases，GST）、血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等提高機(jī)體抗氧化能力。當(dāng)Nrf2-Maf復(fù)合物識別并結(jié)合ARE元件后，尚不能立即啟動轉(zhuǎn)錄，還須Neh4、Neh5與共激活因子環(huán)磷酸腺苷的CH3域結(jié)合，才能實現(xiàn)對Nrf2靶基因的激活[6,9]。

1.2 Nrf2/ARE信號通路的相關(guān)調(diào)控因子

Nrf2能夠受到不同信號因子或信號通路的調(diào)控，從而調(diào)節(jié)機(jī)體氧化應(yīng)激和炎癥水平。磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/糖原合酶激酶-3β（phosphatidylinositol- 3-hydroxy kinase/protein kinase B/glycogen synthase kinase-3β，PI3K/Akt/GSK-3β）信號通路、腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）能量代謝通路及沉默信號調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，SIRT1）能夠通過激活Nrf2，降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平[10-12]；Nrf2與Keap1結(jié)合定位在細(xì)胞質(zhì)中，Keap1負(fù)調(diào)控Nrf2的活性[9]；絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信號通路能夠激活Nrf2/ARE信號通路，且二者存在一定交互作用，具體機(jī)制尚不明確。

2 Nrf2/ARE信號通路與DCM的聯(lián)系

DCM的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。作為治療DCM的重要靶點，Nrf2參與調(diào)控DCM發(fā)病過程中的心肌氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、心肌纖維化及細(xì)胞凋亡等病理過程。

長期的高血糖環(huán)境下，大量生成的活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）引發(fā)心肌氧化應(yīng)激是DCM發(fā)生發(fā)展的主要原因[13]。研究表明過量的ROS能夠激活心肌肥大信號通路中的蛋白激酶，刺激心肌細(xì)胞外基質(zhì)重塑，加劇心肌細(xì)胞的胰島素抵抗及細(xì)胞凋亡[14]。Li等[15]發(fā)現(xiàn)鏈脲佐菌素（streptozocin，STZ）誘導(dǎo)的DCM大鼠心臟Nrf2蛋白水平降低，進(jìn)一步的研究表明激活Nrf2信號通路能夠增加其下游靶基因、、的表達(dá)，從而減輕ROS造成的心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能損傷。

炎癥反應(yīng)是誘導(dǎo)DCM發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。高血糖刺激激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路，釋放炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-6，導(dǎo)致心肌肥厚、纖維化和舒張功能障礙，加速DCM病程[16]。研究表明NF-κB和Nrf2通路在維持機(jī)體氧化還原平衡中存在互作關(guān)系，基因缺陷更容易激活NF-κB信號通路，從而誘導(dǎo)炎癥和氧化應(yīng)激增加[17-18]。因此，激活Nrf2信號通路能夠抑制NF-κB炎癥反應(yīng)，減少DCM的心肌損傷[19]。

心肌纖維化是DCM心臟重塑過程中典型的病理結(jié)構(gòu)改變，高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激與心肌纖維化的發(fā)展密切相關(guān)[20]。氧化應(yīng)激條件下，轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）磷酸化，激活其下游Smads蛋白并促進(jìn)其核易位，從而啟動纖維化相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)心肌組織纖維化[21]。研究表明激活Nrf2能夠抑制TGF-β/Smads通路，改善心肌纖維化、肥大和舒張功能障礙[22]。

心肌細(xì)胞凋亡標(biāo)志著細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的不可逆喪失，凋亡程度決定著DCM的進(jìn)展[23]，氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)是誘發(fā)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因素。研究表明通過活化Nrf2可以提高B淋巴細(xì)胞瘤-2/凋亡相關(guān)因子Bcl-2相關(guān)X蛋白（B-cell lymphoma-2/Bcl-2 associated X protein，Bcl-2/Bax）的值，從而抑制心肌線粒體依賴的細(xì)胞凋亡途徑[24-25]。另一方面，激活的Nrf2通過抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparate protease，Caspase）級聯(lián)反應(yīng)，下調(diào)死亡受體途徑的蛋白水平，發(fā)揮抗凋亡作用[26-27]。簡而言之，活化的Nrf2/ARE信號通路通過多途徑減輕DCM的心肌損傷，發(fā)揮保護(hù)心臟的功能。

Nrf2/ARE信號通路對DCM的調(diào)控作用機(jī)制見圖1。

圖1 Nrf2/ARE信號通路對DCM的調(diào)控作用機(jī)制

3 中藥基于Nrf2/ARE信號通路改善DCM

3.1 中藥有效成分

中藥有效成分根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可分為黃酮類、萜類、皂苷類、酚類、生物堿類等。越來越多的研究表明，中藥有效成分通過激活Nrf2/ARE信號通路改善DCM心肌損傷。

3.1.1 黃酮類

（1）黃芩苷：黃芩苷是黃芩中的黃酮類有效成分，具有抗氧化、抗炎、抗細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫和改善脂質(zhì)代謝紊亂等藥理作用[28]。黃芩苷對心肌的保護(hù)作用與抗氧化作用密切相關(guān)，且主要依賴于調(diào)控Nrf2核轉(zhuǎn)錄因子[29-30]。Li等[31]發(fā)現(xiàn)黃芩苷作用于STZ和高脂飲食聯(lián)合誘導(dǎo)的DCM小鼠，能夠抑制心肌脂質(zhì)堆積、肥大和間質(zhì)纖維化，而進(jìn)一步的機(jī)制研究揭示了黃芩苷通過激活Keap1/Nrf2/ AMPK通路，增加HO-1、SOD和NQO-1等抗氧化蛋白表達(dá)，以減輕心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷和細(xì)胞凋亡。

（2）異甘草素：異甘草素是從甘草根部中提取的一種黃酮類成分，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎及心血管保護(hù)等藥理作用[32]。異甘草素對DCM狀態(tài)下機(jī)體的氧化應(yīng)激和炎癥狀態(tài)的調(diào)節(jié)作用可能與調(diào)控MAPK、Nrf2信號通路的串?dāng)_有關(guān)[33]。在高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞H9c2中，異甘草素通過抑制MAPK信號通路的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular-signal-regulated kinases，ERK）、p38 MAPK、C-Jun氨基端激酶（c-jun-terminal kinase，JNK）蛋白磷酸化，激活Nrf2，促進(jìn)、基因轉(zhuǎn)錄及其蛋白表達(dá)，從而改善炎癥和氧化應(yīng)激造成的心肌細(xì)胞損傷。而在DCM小鼠體內(nèi)實驗中，異甘草素能夠顯著降低膠原蛋白1和TGF-β的蛋白水平，減輕小鼠心肌肥厚和纖維化[34]。

（3）山柰酚：山柰酚是來源于姜科植物山柰L.根莖的黃酮醇類化合物，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗糖尿病及保護(hù)心臟等多種藥理作用[35]。研究發(fā)現(xiàn)山柰酚能顯著提高DCM小鼠心肌組織中Nrf2和HO-1的蛋白及mRNA表達(dá)，提高抗氧化因子SOD、過氧化氫酶（catalase，CAT）及GSH-Px的水平，抑制NF-κB核易位及其調(diào)控的心肌炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β表達(dá)，進(jìn)而改善心肌氧化應(yīng)激和炎癥損傷[25]。此外，Zhang等[36]采用異丙腎上腺素聯(lián)合STZ構(gòu)建DCM大鼠心力衰竭模型，發(fā)現(xiàn)山柰酚促進(jìn)Nrf2轉(zhuǎn)錄水平與激活PI3K/Akt/GSK-3β信號通路密切相關(guān)，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。

（4）木犀草素：木犀草素是一種天然黃酮類化合物，廣泛存在于中草藥提取物中，具有抗腫瘤、抗炎、抑制氧化應(yīng)激和保護(hù)心肌等藥理作用[37]。Li等[38]研究發(fā)現(xiàn)木犀草素減輕DCM心肌損傷表現(xiàn)在2個方面：一方面其能夠顯著抑制心肌組織中NF-κB核轉(zhuǎn)位，并降低與NF-κB相關(guān)炎癥基因、和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，）的表達(dá)，另一方面增加Nrf2核轉(zhuǎn)移及其下游抗氧化基因、、的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎抗氧化作用。此外，Xiao等[39]和Zhou等[40]同樣證實了木犀草素通過激活Nrf2對DCM心肌損傷的保護(hù)作用，并且Zhou等[40]提出其激活Nrf2的上游靶基因可能為。

（5）紫鉚素：紫鉚素是一種植物膳食類黃酮，降香黃檀心材的主要成分之一，具有顯著的抗氧化活性，對氧化應(yīng)激類相關(guān)疾病如腫瘤、衰老、糖尿病等具有防治作用[41-42]。在STZ誘導(dǎo)的DCM小鼠缺血/再灌注模型中，紫鉚素能夠顯著增加Nrf2和HO-1的蛋白表達(dá)，減少心肌組織中ROS和丙二醛（malondialdehyde，MDA）的產(chǎn)生，從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。并且通過細(xì)胞實驗明確了紫鉚素通過激活A(yù)MPK/Akt/GSK-3β信號通路，調(diào)控Nrf2減輕缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的心肌損傷[43]。

（6）燈盞乙素：燈盞乙素是從燈盞花中提取出來的黃酮類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗纖維化、抗腫瘤、改善心腦缺血等藥理作用[44]。研究表明燈盞乙素通過激活A(yù)kt/Nrf2/HO-1抗氧化途徑，能夠抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3［nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptors family pyrin-domain-containing 3，NLRP3］和NF-κB的激活，從而減少炎性因子釋放，抑制DCM小鼠的氧化應(yīng)激，發(fā)揮心肌保護(hù)作用[45]。

（7）金絲桃苷：金絲桃苷是一種在自然界分布廣泛的黃酮醇苷類化合物，也是理想的天然抗氧化物質(zhì)。研究表明金絲桃苷能夠作為Nrf2激動劑，促進(jìn)Nrf2向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)Nrf2與ARE的結(jié)合能力，提高機(jī)體抗氧化水平[46]。王成等[47]通過高糖刺激心肌細(xì)胞建立體外DCM模型證明金絲桃苷通過激活PI3K/Akt/Nrf2信號通路，提高Nrf2磷酸化水平，從而提高心肌對ROS的清除能力，減輕高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷和細(xì)胞凋亡，而劉兆祥等[48]通過高脂飲食聯(lián)合STZ建立DCM小鼠模型同樣發(fā)現(xiàn)金絲桃苷對DCM心肌損傷具有保護(hù)作用，體外機(jī)制與體內(nèi)藥效結(jié)合，可以推測金絲桃苷對DCM的保護(hù)作用建立在調(diào)控Nrf2的基礎(chǔ)上。

（8）槲皮素：槲皮素是多種中草藥植物共有一種黃酮類化合物，具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎、抗病毒和保護(hù)心血管等藥理作用[49]。Hendrawati等[50]觀察到對STZ誘導(dǎo)的DCM大鼠給予槲皮素干預(yù)后，心肌組織Nrf2水平顯著提高，這提示Nrf2激動是槲皮素保護(hù)DCM心肌損傷的可能機(jī)制，而Castillo等[51]揭示了DCM大鼠模型中槲皮素激動Nrf2后的連鎖效應(yīng)，即增加了其下游抗氧化因子HO-1和SOD的活性，提高還原谷胱甘肽（glutathione，GSH）和氧化谷胱甘肽（glutathione oxidized，GSSG）的比值，從而抑制糖尿病性心肌病引起的心力衰竭，改善大鼠的心功能。

3.1.2 萜類

（1）穿心蓮內(nèi)酯：穿心蓮內(nèi)酯是從穿心蓮中提取得到的二萜內(nèi)酯類化合物，已證明是一種Nrf2激動劑，其通過增加Nrf2的核易位，提高抗氧化酶SOD、CAT、GSH-Px，解毒酶HO-1、NQO-1、谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase，GST）的蛋白和mRNA表達(dá)，參與抗氧化細(xì)胞防御[52-53]。Liang等[54]在體內(nèi)、外研究了穿心蓮內(nèi)酯對DCM的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯不僅能夠增加Nrf2的核積累，提高HO-1的蛋白表達(dá)從而提高心肌抗氧化能力，同時與Nrf2相互作用的NF-κB炎癥通路也受到了影響，NF-κB蛋白磷酸化水平降低，減少炎癥因子、、等的mRNA表達(dá)，從而減少心肌細(xì)胞凋亡，改善DCM心肌纖維化和肥厚。

（2）補(bǔ)骨脂酚：補(bǔ)骨脂酚是來源于豆科植物補(bǔ)骨脂脂L.種子中的單萜類化合物，具有廣泛的藥理活性，如抗菌、抗腫瘤、抗炎、降糖、調(diào)血脂、抗氧化作用等[55]。Ma等[56]研究發(fā)現(xiàn)在STZ誘導(dǎo)的DCM小鼠和高糖誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞中，補(bǔ)骨脂酚能夠顯著提高心肌SIRT1的蛋白水平，增加Nrf2核積累，提高抗氧化酶SOD和GSH-Px的活性，同時抑制TGF-β1/Smad3通路，降低纖維化和肥大相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)，達(dá)到抗DCM心肌損傷的作用。

（3）齊墩果酸：齊墩果酸是一種五環(huán)三萜類化合物，廣泛存在于中草藥植物中，具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎、抗糖尿病、抗菌等藥理作用[57]。研究表明齊墩果酸能夠調(diào)節(jié)與糖代謝和胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的酶，并且在機(jī)制上部分是通過激活轉(zhuǎn)錄因子Nrf2發(fā)揮抗糖尿病的作用[58]。在此基礎(chǔ)上，Li等[59]研究證實了齊墩果酸對DCM同樣具有保護(hù)作用，齊墩果酸通過增加心肌組織中Nrf2和HO-1的蛋白表達(dá)，能夠調(diào)節(jié)DCM大鼠糖原合酶（glycogen synthase，GS）和糖原磷酸化酶（glycogen phosphorylase，GP）相關(guān)的胰島素信號通路，從而減少因胰島素代謝紊亂引發(fā)的糖尿病大鼠的心肌氧化應(yīng)激，減輕DCM心肌損傷。

（4）樺木酸：樺木酸是自白樺樹中提取的一種五環(huán)三萜類化合物，具有抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗糖尿病、調(diào)血脂等藥理活性[60]。Wang等[61]研究表明樺木酸通過激活Nrf2/HO-1信號通路能夠減輕大鼠心肌氧化應(yīng)激損傷。由此推測樺木酸保護(hù)DCM的作用靶點可能為Nrf2，對此，陳萬宏等[62]通過體外細(xì)胞實驗證實了樺木酸能夠激活Nrf2，提高SOD活性及上調(diào)NQO-1和HO‐1蛋白表達(dá)，增強(qiáng)H9c2細(xì)胞清除ROS的能力，從而減輕高糖誘導(dǎo)的心肌氧化應(yīng)激損傷，并且提出PI3K/Akt是其上游調(diào)控信號通路。

3.1.3 皂苷類

（1）太白楤木皂苷：太白楤木總皂苷來源于五加科植物太白楤木的干燥根皮，具有抗氧化、降血糖、調(diào)血脂、抗衰老、抗菌、抗病毒以及抗腫瘤等多種藥理作用[63]。研究表明太白楤木總皂苷通過激活轉(zhuǎn)錄因子Nrf2，顯著提高了STZ誘導(dǎo)的DCM大鼠血清中胰島素、SOD和GSH的含量[64]。而太白楤木皂苷對Nrf2的激動作用同樣體現(xiàn)在對DCM的保護(hù)作用中，Duan等[65]發(fā)現(xiàn)太白楤木皂苷能夠上調(diào)Nrf2在胞核中的表達(dá)，減少細(xì)胞內(nèi)MDA的產(chǎn)生，抑制心肌細(xì)胞凋亡，恢復(fù)線粒體膜電位（mitochondrial membrane potential，MMP）和細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)。這些作用證實了太白楤木皂苷通過調(diào)控Nrf2對DCM具有保護(hù)作用。

（2）三七皂苷R：三七皂苷R是傳統(tǒng)中藥三七的主要皂苷類成分，具有多種生物活性，包括心血管保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)、抗糖尿病、抗腫瘤等作用[66]。研究表明三七皂苷R以Nrf2為中心作用靶點，對DCM、糖尿病腎病及糖尿病性腦病等糖尿病并發(fā)癥均具有保護(hù)作用[67-68]。Zhang等[27]提出三七皂苷R對DCM的保護(hù)機(jī)制在于通過促進(jìn)雌激素受體α的表達(dá)能夠降低心肌ROS的產(chǎn)生，進(jìn)而激活A(yù)kt/GSK-3β信號通路，提高Nrf2、HO-1、NQO-1的蛋白表達(dá)，減少晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）誘導(dǎo)的心肌氧化應(yīng)激損傷。

（3）積雪草苷：積雪草苷為積雪草的五環(huán)三萜皂苷類成分，具有抗炎、抗抑郁、抗纖維化、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等藥理活性[69]。研究表明積雪草苷可以上調(diào)STZ聯(lián)合高脂喂養(yǎng)的DCM大鼠心肌組織中Nrf2的蛋白及mRNA表達(dá)，對Nrf2下游的氧化應(yīng)激系統(tǒng)亦產(chǎn)生相應(yīng)調(diào)控，包括上調(diào)SOD活性，下調(diào)MDA的蛋白表達(dá)，從而改善DCM氧化應(yīng)激，保護(hù)心功能、延緩心臟重構(gòu)[70]。

3.1.4 酚類

（1）白藜蘆醇：白藜蘆醇是一種天然多酚類的SIRT1激動劑。Ma等[71]發(fā)現(xiàn)基因敲除小鼠表現(xiàn)出DCM的癥狀，包括胰島素抵抗、糖代謝異常、心肌肥厚和心肌功能障礙，而通過激活SIRT1對過氧化物酶體增殖物激活受體輔激活因子-1α（proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α，PGC-1α）的去乙?；饔?，能夠誘導(dǎo)Nrf1、Nrf2的表達(dá)增加，提高抗氧化因子HO-1、NQO-1和SOD的蛋白及mRNA表達(dá)，改善DCM氧化應(yīng)激損傷[72-73]。

（2）白皮杉醇：白皮杉醇是白藜蘆醇的天然羥基類似物，抗氧化活性要強(qiáng)于白藜蘆醇，但作用機(jī)制相似。白皮杉醇通過激活Nrf2/HO-1通路，抑制NF-κB的核易位以及減少炎癥因子IL-6、TNF-α的產(chǎn)生，以減輕高糖誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷，發(fā)揮心肌保護(hù)作用[18]。

3.1.5 生物堿類 環(huán)維黃楊星D是從黃楊科植物小葉黃楊及其同屬植物中提取的一種生物堿，具有保護(hù)神經(jīng)元、抗心律失常及心肌缺血等作用，臨床常用于治療氣滯血瘀所致的胸痹心痛和冠心病等[74]。研究表明環(huán)維黃楊星D能夠促進(jìn)Nrf2的核轉(zhuǎn)運，激活其下游抗氧化應(yīng)激信號NQO-1和過氧化物酶1，進(jìn)而抑制心肌ROS的積累，恢復(fù)MMP，減輕高脂高糖聯(lián)合STZ誘導(dǎo)的DCM大鼠的氧化應(yīng)激損傷[75]。

3.1.6 其他類

（1）丁香脂素：丁香脂素是一種雙環(huán)氧型木脂素，存在于各種谷物和藥用植物中，具有抗炎和抗氧化等藥理特性。Li等[76]研究了丁香脂素在防治DCM方面的藥理作用，認(rèn)為丁香脂素能夠促進(jìn)Keap1與Nrf2解離，使得Nrf2活化，同時降低IL-6、TNF-α、IL-1β等炎癥因子的轉(zhuǎn)錄水平，并且抑制TGF-β/Smad纖維化信號通路的異常激活，從而改善STZ誘導(dǎo)的DCM小鼠的心肌氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化損傷。

（2）大黃酚：大黃酚是從大黃中提取的活性成分，具有抗腫瘤、抗氧化、神經(jīng)保護(hù)、抗病毒、調(diào)血脂等藥理作用[77]。研究發(fā)現(xiàn)大黃酚可通過激活SIRT1以有效保護(hù)db/db糖尿病小鼠的心肌損傷，而SIRT1是轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的上游調(diào)控蛋白[78]。然而Lian等[79]發(fā)現(xiàn)在高脂飲食誘導(dǎo)的DCM小鼠中，大黃酚能夠激活心肌Nrf2/ARE信號通路，增加HO-1的蛋白表達(dá)，消除過量產(chǎn)生的ROS，從而抑制NF-κB活化，降低炎癥因子、、的mRNA表達(dá)，減輕心肌代謝紊亂和炎癥損傷。由此可以推測大黃酚可能通過激活SIRT1/Nrf2通路改善DCM。

（3）紅芪多糖：紅芪多糖是紅芪的主要活性成分，具有抗腫瘤、抗氧化、心肌保護(hù)、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用[80]。研究表明紅芪多糖能夠降低db/db小鼠的血糖水平并改善小鼠左心室的心肌細(xì)胞損傷，其機(jī)制在于紅芪多糖能夠抑制心肌細(xì)胞中Keap1蛋白表達(dá)及mRNA轉(zhuǎn)錄，激活Nrf2，進(jìn)一步增加其下游抗氧化因子HO-1、NQO-1的蛋白表達(dá)，降低MDA含量，減輕氧化應(yīng)激導(dǎo)致的心肌損傷[81-82]。

綜上所述，黃酮類化合物通過激活Nrf2發(fā)揮抗氧化作用的研究最多，而萜類、皂苷類和酚類化合物相對較少。不同化合物在激活Nrf2的作用機(jī)制上各具特點，通過AMPK、PI3K/Akt、SIRT1等多個信號因子或信號通路的激活Nrf2。

3.2 單味中藥及中藥復(fù)方

目前單味中藥及中藥復(fù)方以Nrf2為靶點治療DCM的相關(guān)研究較少，本文主要總結(jié)了桑椹顆粒和麝香保心丸。

3.2.1 桑椹顆粒 桑椹顆粒的主要成分桑椹是?？浦参锷涞墓麑崳哂锌寡趸?、降血糖、調(diào)血脂、抗衰老及抗癌突變等藥理活性[83]。Liu等[84]研究證實了桑椹顆粒對DCM具有保護(hù)作用，且明確了桑椹顆粒能夠通過激活A(yù)MPK/Nrf2通路，提高心肌抗氧化因子SOD、CAT、GSH的水平，從而改善DCM大鼠的胰島素抵抗，降低血糖，調(diào)節(jié)血脂水平，減輕心肌損傷。

3.2.2 麝香保心丸 麝香保心丸是由人工麝香、人參提取物、人工牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片等組成的中成藥，主要用于治療不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死[85]。臨床證實其對DCM有很好的療效[86]。研究表明麝香保心丸干預(yù)高糖誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞后，細(xì)胞凋亡明顯減少，ROS含量降低，Nrf2、HO-1的蛋白表達(dá)顯著增加，從而減輕心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷。這表明麝香保心丸通過激活Nrf2/ARE信號通路發(fā)揮DCM心肌的保護(hù)作用[87]。

配伍嚴(yán)謹(jǐn)、用藥精當(dāng)?shù)闹兴帍?fù)方在治療代謝性疾病中具有獨特的優(yōu)勢，尤其是臨床應(yīng)用治療DCM確切有效的中藥方劑更值得研究者的關(guān)注。雖然大量中藥單體具有顯著的Nrf2激動作用，但基于Nrf2/ARE通路發(fā)揮抗氧化作用的中藥復(fù)方研究甚少，因此中藥復(fù)方通過多組分配伍協(xié)同激活Nrf2將具有更廣闊的研究空間。圍繞中藥方劑中的主要藥效物質(zhì)、結(jié)合DCM的不同病理過程，揭示不同成分以及整體復(fù)方的作用機(jī)制也有待深入研究。

中藥及其有效成分對Nrf2/ARE信號通路的干預(yù)作用見表1。

4 結(jié)語

DCM是糖尿病最常見的心血管并發(fā)癥之一，近年來DCM的發(fā)病率逐年升高?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用控制血糖、降血壓、調(diào)血脂等策略治療DCM，但由于其病因病機(jī)復(fù)雜、起病緩慢、病程較長，單純地控糖調(diào)脂并不能抑制糖尿病患者的心肌損傷發(fā)展、惡化。而中醫(yī)藥整體調(diào)節(jié)和標(biāo)本兼顧的防治作用，不僅可以降低血糖，早期的干預(yù)和長期的服藥更有利于延緩DCM的發(fā)展。Nrf2/ARE通路是調(diào)控心肌氧化應(yīng)激的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，參與心肌細(xì)胞凋亡、心肌肥厚及纖維化等DCM病理過程。來源于中草藥的大量抗氧化活性成分可通過多途徑激活Nrf2，減輕心肌氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡，從而延緩并減輕糖尿病狀態(tài)下的心肌損傷，以激活Nrf2為靶向的抗DCM的現(xiàn)代中藥具有一定的開發(fā)前景。

雖然大量體內(nèi)和體外實驗證實中藥的抗氧化活性成分對Nrf2/ARE通路具有激活作用，但是中藥靶向激動Nrf2的新藥開發(fā)研究僅是初步水平。首先研究方法單一，在體內(nèi)藥效和體外機(jī)制相結(jié)合的基礎(chǔ)上，研究者需要借助轉(zhuǎn)基因和基因敲除動物、細(xì)胞模型激動或抑制關(guān)鍵蛋白的表達(dá)，以進(jìn)一步驗證藥物的抗氧化作用靶點。其次，文獻(xiàn)報道的中藥單體和中藥復(fù)方研究大多停留在應(yīng)用Western blotting和熒光定量-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)檢測蛋白或基因表達(dá)的層面，但是藥物如何發(fā)揮激活Nrf2的作用、與Nrf2的結(jié)合位點在哪里，尚需采用分子對接等結(jié)構(gòu)藥理學(xué)研究方法進(jìn)一步闡明。

本課題組也發(fā)現(xiàn)糖尿病治療藥物三葉糖脂清片中的有效成分芍藥苷、丹酚酸A以及從拉薩大黃中提取的二苯乙烯苷類化合物具有良好的Nrf2激活作用[88]。因此，從來源廣泛、成分復(fù)雜的中草藥中發(fā)掘天然的Nrf2激動劑，對中藥復(fù)方多組分協(xié)同抗氧化機(jī)制的深入挖掘，都是擺在科研工作者面前的重要任務(wù)。

表1 中藥基于Nrf2/ARE信號通路改善DCM的作用

Table 1 Effects of traditional Chinese medicine on improvement of diabetic cardiomyopathy based on Nrf2/ARE pathway

類別化學(xué)分類成分作用機(jī)制文獻(xiàn) 中藥有效成分黃酮類黃芩苷激活Keap1/Nrf2/AMPK通路；上調(diào)NQO-1、SOD、HO-1蛋白表達(dá)31 異甘草素抑制MAPK通路；上調(diào)Nrf2、NQO-1、HO-1蛋白表達(dá)34 山柰酚激活PI3K/Akt/GSK-3β/Nrf2信號通路；抑制NF-κB炎癥通路25,36 木犀草素上調(diào)Nrf2、HO-1蛋白表達(dá)；抑制NF-κB及相關(guān)炎癥因子表達(dá)38-39 紫鉚素激活A(yù)MPK/Akt/GSK-3β/Nrf2通路抗氧化；抗凋亡43 燈盞乙素激活A(yù)kt/Nrf2/HO-1；抑制NF-κB、NLRP3及炎癥因子表達(dá)45 金絲桃苷激活PI3K/Akt/Nrf2通路47-48 槲皮素提高GSH/GSSG值，促進(jìn)Nrf2核易位、HO-1表達(dá)50-51 萜類穿心蓮內(nèi)酯上調(diào)Nrf2、HO-1蛋白表達(dá)及mRNA轉(zhuǎn)錄；抑制NF-κB通路54 補(bǔ)骨脂酚上調(diào)SIRT1、Nrf2蛋白表達(dá)；抑制TGF-β1/Smad3纖維化通路56 齊墩果酸上調(diào)Nrf2、HO-1蛋白表達(dá)；下調(diào)GS/GP磷酸化水平59 樺木酸激活PI3K/Akt/Nrf2信號通路；上調(diào)SOD、HO-1、NQO-1蛋白表達(dá)62 皂苷類太白楤木皂苷上調(diào)Nrf2蛋白表達(dá)；增加MMP和減少細(xì)胞內(nèi)鈣積累；抗細(xì)胞凋亡65 三七皂苷R1激活A(yù)kt/GSK-3β/Nrf2通路抗氧化；抑制TGF-β/Smad/Collagen通路抗纖維化；抗凋亡27 積雪草苷上調(diào)Nrf2蛋白表達(dá)；抗凋亡70 酚類白藜蘆醇激活SIRT1/Nrf2其下游的抗氧化靶點的表達(dá)71-73 白皮杉醇抑制NF-κB途徑；上調(diào)Nrf2和HO-1的蛋白表達(dá)18 生物堿類環(huán)維黃楊星D上調(diào)Nrf2、NQO-1、Prdx-1蛋白表達(dá)抗氧化75 其他類丁香脂素激活Nrf2；抑制TGF-β/Smad纖維化通路；降低TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA轉(zhuǎn)錄76 大黃酚上調(diào)Nrf2、HO-1蛋白表達(dá)；抑制NF-κB；抑制TGF-β通路抗纖維化79 紅芪多糖抑制Keap1蛋白及mRNA的表達(dá)，增強(qiáng)Nrf2、NQO-1蛋白和mRNA的表達(dá)81-82 單味中藥 桑椹顆粒上調(diào)p-AMPK、Nrf2蛋白表達(dá)84 中藥復(fù)方 麝香保心丸激活Nrf2-ARE信號通路87

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on traditional Chinese medicine improvement of diabetic cardiomyopathy based on Nrf2/ARE pathway

MENG Xiang-hui1, ZHANG Bo-li1, 2, LI Yu-hong1, 2, LI Lin1, 2

1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. State Key Laboratory of Component-based Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

Diabetic cardiomyopathy (DCM) is one of the cardiovascular complications of diabetes. About 30% of diabetic patients develop heart dysfunction, which gradually develops into DCM, eventually leading to heart failure and death. Nuclear factor NF-E2-related factor (Nrf2) is one of the effective targets for the treatment of DCM. It plays an important role in enhancing the anti-oxidant, anti-inflammatory, anti-fibrosis and anti-apoptotic effects of the myocardium. Studies have shown that several traditional Chinese medicines and their active ingredients can prevent and treat DCM by regulating the Nrf2 signaling pathway. Research progress on traditional Chinese medicine in treatment of DCM through regulating the Nrf2 pathway in recent years are reviewed in this paper, in order to provide a reference for the development of innovative traditional Chinese medicines targeting Nrf2.

baicalin; kaempferol; diabetic cardiomyopathy; Nrf2/ARE signaling pathway; anti-oxidant activity; anti-inflammatory activity; anti-fibrosis activity

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)01 - 0250 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.01.029

2021-06-23

國家重點研發(fā)計劃“中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究”重點專項（2019YFC1708803）；國家自然科學(xué)基金重點項目（81830112）；天津市自然科學(xué)基金青年項目（20JCQNJC00160）

孟祥慧（1997—），女，碩士研究生，研究方向為中藥心血管藥理。Tel: 18649166717 E-mail: mxh131286@163.com

李 琳，助理研究員，博士，主要從事中藥防治心血管疾病的藥理作用及機(jī)制研究。E-mail: einnie_li27@sina.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]