鄧 蘭，尹 靜，許思哲

（1.成都上錦南府醫(yī)院麻手中心，成都 610017；2.廣安市人民醫(yī)院甲乳外科，廣安 638500）

三陰性乳腺癌（TNBC）是一種不表達(dá)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）、孕激素受體（PR）和雌激素受體（ER）的乳腺癌，與其他類型乳腺癌相比，具有發(fā)病率、發(fā)病早、治療難、易復(fù)發(fā)及預(yù)后差的特點(diǎn)［1］。相關(guān)文獻(xiàn)指出，手術(shù)治療仍是局部控制TNBC 的最佳方法［2］。但對(duì)早期TNBC 患者應(yīng)用改良根治術(shù)后仍有相當(dāng)部分患者出現(xiàn)不良預(yù)后狀況，分析TNBC 術(shù)后預(yù)后影響因素有利于預(yù)測(cè)患者術(shù)后預(yù)后、并為臨床治療提供改進(jìn)方案。目前已有部分學(xué)者展開(kāi)相關(guān)研究，張鋒等［3］學(xué)者的研究顯示，術(shù)后放療、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、脈管癌栓、Ki-67 指數(shù)、年齡與早期TNBC 預(yù)后相關(guān)。國(guó)外文獻(xiàn)顯示，除診斷時(shí)的腫瘤分期、淋巴結(jié)陽(yáng)性腫瘤患者的淋巴結(jié)比率是生存和腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素，而Ki-67 指數(shù)可預(yù)測(cè)患者死亡率［4］。同時(shí)，仍有研究不斷報(bào)道新的TNBC 預(yù)后影響因素，且現(xiàn)有研究結(jié)論存在差異?；诖?，本研究回顧性分析359 例TNBC 患者臨床資料，以探究改良根治術(shù)治療TNBC 的效果及預(yù)后影響因素分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013 年1 月～2018 年1月間收治的359 例TNBC 患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)檢查、病理及免疫組化檢查確診TNBC 者；均行改良根治術(shù)者；臨床資料完整者；患者知情同意；經(jīng)我院倫理會(huì)審核通過(guò)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嚴(yán)重臟器功能障礙、原發(fā)惡性腫瘤者；復(fù)發(fā)TNBC 患者；術(shù)后失訪者。根據(jù)隨訪結(jié)果分為預(yù)后良好組（無(wú)病生存，n=272）和預(yù)后不良組（術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡，n=87）。

1.2 研究方法 由研究者及研究小組收集患者一般資料及疾病相關(guān)因素，一般資料包括年齡、體質(zhì)量、絕經(jīng)狀態(tài)、乳腺癌家族史，疾病相關(guān)因素包括術(shù)后是否接受化療、病理類型、腫瘤大小、腫瘤分期、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、脈管瘤栓、外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、ki67 指數(shù)。

1.3 評(píng)估方法及標(biāo)準(zhǔn) 入院時(shí)為患者測(cè)量體重、身高，計(jì)算體質(zhì)量=體重（kg）/身高（m）2；采集患者外周靜脈血，采用BM830 全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（北京寶靈曼陽(yáng)光科技有限公司）測(cè)定中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，并計(jì)算中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）；采集組織標(biāo)本，應(yīng)用免疫組化法測(cè)定ki67 指數(shù)。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄所有患者隨訪結(jié)果并采用kaplan-meier 法繪制生存曲線，比較兩組一般資料及疾病相關(guān)因素，采用COX 回歸分析影響TNBC 患者預(yù)后的因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以［n（%）］表示，行χ2檢驗(yàn)，采用kaplanmeier 法繪制生存曲線，采用COX 回歸分析影響因素，P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者隨訪結(jié)果 隨訪3 年，359 例TNBC 患者中死亡56 例，3 年生存率84.40%（303/359），總生存期均值為21.29 個(gè)月。復(fù)發(fā)者12 例、轉(zhuǎn)移者19 例，無(wú)病生存期均值為18.70 個(gè)月。

2.2 兩組患者一般資料及疾病相關(guān)因素對(duì)比 預(yù)后良好組較預(yù)后不良組年齡＞35 歲者、接受術(shù)后化療者、浸潤(rùn)性腫瘤者、腫瘤最大徑≤5cm 者、腫瘤Ⅰ～Ⅱ期者比例高（P<0.05），體質(zhì)量≥30kg/m2者、腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性者、脈管瘤栓陽(yáng)性者比例低（P<0.05），預(yù)后良好組NLR、ki67 指數(shù)水平均低于預(yù)后不良組（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料及疾病相關(guān)因素對(duì)比

2.3 影響TNBC 預(yù)后的COX 回歸分析 COX 回歸分析顯示：年齡是影響TNBC 預(yù)后的保護(hù)因素（P<0.05），術(shù)后未接受化療、病理類型、腋窩淋巴結(jié)狀況、脈管瘤栓、NLR、ki67 指數(shù)均是影響TNBC 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 影響TNBC預(yù)后的COX回歸分析

3 討論

TNBC 患者ER、PR、HER2 基因表達(dá)均為陰性，相比于其他樂(lè)行乳腺癌缺陷有效的治療靶點(diǎn)以及判斷預(yù)后指標(biāo)，因此分析影響其預(yù)后的危險(xiǎn)因素具有重要意義［5］。近年來(lái)，有研究表示，與改良根治術(shù)相比，保乳手術(shù)可有效減少乳腺癌患者手術(shù)創(chuàng)傷及并發(fā)癥，可保留乳房，并獲得與改良根治術(shù)相似的生存預(yù)后［6］。但TNBC 較其他類型乳腺癌，具有侵襲性強(qiáng)、易局部復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展快、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高、無(wú)病生存率等生物學(xué)特性［7］。對(duì)TNBC 患者行保乳手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，故本研究觀察改良根治術(shù)對(duì)TNBC 患者的效果，并分析術(shù)后患者預(yù)后的影響因素。

本研究結(jié)果顯示，隨訪3 年，359 例TNBC 患者術(shù)后死亡56 例、復(fù)發(fā)12 例、轉(zhuǎn)移19 例，無(wú)病生存272例。術(shù)后3 年總生存率84.40%，無(wú)病生存率為75.77%，談?wù)饢|等［8］學(xué)者的研究結(jié)論相近。有研究顯示，早期TNBC 改良根治術(shù)后接受放療者3 年無(wú)病生存率為81.3%［3］，略高于本研究數(shù)據(jù)，考慮與此研究中納入的患者均為T1～2 期，因此預(yù)后狀況更佳。該研究還表示，改良根治術(shù)后未接受放療者3 年無(wú)病生存率僅為66.7%，明顯低于本研究數(shù)據(jù)，考慮與本研究中術(shù)后接受化療者占比較大有關(guān)。因此，改良根治術(shù)是治療TNBC 的有效方法，且術(shù)后合并放化療等輔助治療手段有利于提高患者無(wú)病生存率、改善其預(yù)后。觀察患者的總生存曲線可發(fā)現(xiàn)，患者總生存曲線在20 個(gè)月附近出現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)，這表示TNBC 行改良根治術(shù)20 個(gè)月后是患者死亡高峰期。觀察無(wú)病生存曲線可發(fā)現(xiàn)，患者無(wú)病生存曲線在10 個(gè)月附近即出現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)，這表示術(shù)后10 個(gè)月患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率顯著增高。

在TNBC 預(yù)后的影響因素方面，本研究數(shù)據(jù)顯示，年齡是各因素中唯一的預(yù)后保護(hù)因素，>35 歲的患者出現(xiàn)不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)約是≤35 歲TNBC 患者的0.162 倍。在其他類型乳腺癌中，青年乳腺癌相較于中老年乳腺癌發(fā)現(xiàn)時(shí)分期較晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多、侵襲性更強(qiáng)，預(yù)后較差［9］，TNBC 與其他類型乳腺癌出現(xiàn)一致傾向。本研究還發(fā)現(xiàn)，術(shù)后未接受化療、病理類型、腋窩淋巴結(jié)狀況、脈管瘤栓、NLR、ki67 指數(shù)是影響TNBC 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中，術(shù)后未接受化療者較接受化療者出現(xiàn)不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)增高約6.625 倍，嚴(yán)重影響手術(shù)預(yù)后和患者生存率。術(shù)后化療可殺死患者體內(nèi)殘留及游離癌細(xì)胞，降低游離癌細(xì)胞導(dǎo)致的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移?；熾m伴有各種副作用，但多數(shù)副作用可逆，因此術(shù)后化療十分必要。目前臨床已對(duì)蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類化療方案達(dá)成共識(shí)，但已有研究表示卡培他濱能夠改善TNBC 患者無(wú)病生存率和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率，且無(wú)論激素受體狀態(tài)如何，患者均能夠從卡培他濱治療中獲益［10］。故臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況制定治療方案。本研究中，359 例中有231 例浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，占比達(dá)50%以上。浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌具有惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、轉(zhuǎn)移率高等特點(diǎn)［11］，本研究數(shù)據(jù)也顯示，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌較其他類型不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加4.137 倍。本研究中另兩個(gè)危險(xiǎn)因素，腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性與脈管瘤栓增加不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制，也與致術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。人體多數(shù)實(shí)體腫瘤早期主要通過(guò)淋巴管進(jìn)行擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，癌栓是癌細(xì)胞在增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中，引起血液或淋巴系統(tǒng)功能障礙、異常凝血、血栓形成等，進(jìn)而產(chǎn)生多種病理生理改變［12］。因此，存在癌栓及腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性者，癌細(xì)胞更易通過(guò)血管或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，形成多發(fā)癌灶，術(shù)后致復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

NLR 是評(píng)價(jià)全身免疫系統(tǒng)狀態(tài)的指標(biāo)，目前已有研究將其應(yīng)用在評(píng)價(jià)肝癌、胃癌、卵巢癌等疾病預(yù)后中，效能良好［13］。本研究結(jié)果顯示，NLR 水平是影響TNBC 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與蔣麗等［14］學(xué)者的研究結(jié)果相近。本研究中NLR 臨界值為5.455×109/L，比劉曉丹等［15］中報(bào)道的乳腺癌改良根治術(shù)臨界值略低，考慮與TNBC 預(yù)后差、惡性程度高有關(guān)。但兩研究均為單中心研究，樣本選擇可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)一定偏倚，因此需要更多大樣本量、多中心研究以明確TNBC 與其他類型乳腺癌的NLC 臨界值。Ki67 抗原是一類增殖細(xì)胞核抗原，與細(xì)胞周期密切相關(guān)，有研究表示ki67 表達(dá)和腫瘤分化程度、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移等有關(guān)聯(lián)［16，17］。本研究中較高ki67 指數(shù)患者較低水平者，出現(xiàn)不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加約1.021 倍，可能與ki67 高表達(dá)提示腫瘤分化程度低、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高有關(guān)。本研究中ki67 指數(shù)臨界值為53.945%，較趙冰等［5］學(xué)者的研究結(jié)果更低。由果溯因，對(duì)比兩研究樣本，考慮與本研究中腫瘤Ⅲ期患者占比更高有關(guān)。

綜上所述，改良根治術(shù)治療TNBC 效果良好，術(shù)后3 年無(wú)病生存率為75.77%，術(shù)后接受化療有利于改善患者預(yù)后。TNBC 患者年齡、術(shù)后未接受化療、病理類型、腋窩淋巴結(jié)狀況、脈管瘤栓、NLR、ki67 指數(shù)各因素均與其預(yù)后有關(guān)。