伍秋寧，孫家琛，陳俊榕，婁曉盈，鐘偉杰，孔憲和，李初俊△

1中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院消化內(nèi)鏡科 廣東廣州 510655

2中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科 廣東廣州 510655

3中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院病理科 廣東廣州 510655

結(jié)直腸癌是威脅國民生命健康的常見癌癥之一，具有較高的發(fā)病率和死亡率[1]。結(jié)直腸癌患者5年總體生存率為65%，腫瘤分期不同，生存率也不同，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅳ期的5年生存率依次下降，分別為91%、82%和12%[2]。2000年WHO腫瘤分類指出，結(jié)直腸癌是指穿透黏膜肌層且浸潤至黏膜下層及其以下的結(jié)直腸惡性上皮性腫瘤。根據(jù)《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020年版）》，早期結(jié)直腸癌（pT1期）定義為癌細(xì)胞穿透結(jié)直腸黏膜肌層浸潤至黏膜下層，但未累及固有肌層，即原發(fā)灶腫瘤限于黏膜下層者[3]。定義中指出，只有腫瘤通過黏膜肌層穿透到黏膜下層時(shí)才視為惡性，而對(duì)于腫瘤未累及黏膜下層者則不宜采用“癌”或應(yīng)避免使用諸如“癌”一類的術(shù)語。在結(jié)直腸癌早期進(jìn)行干預(yù)，能有效地改善患者預(yù)后[4-5]。因此，WHO提出上皮內(nèi)瘤變（intraepithelial neoplasia，IN）的概念，以強(qiáng)調(diào)與浸潤性癌變相比，IN不具備轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性，避免臨床醫(yī)師采用不必要的大手術(shù)，并將原來的重度異型增生、原位癌及黏膜內(nèi)癌均歸屬為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（high grade intraepithelial neoplasia，HGIN）[3,5]。

結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展大多遵循“腺瘤—癌”序列[6]，有研究表明，具有重度異型增生的腺瘤和原位癌是腺瘤演變進(jìn)展為癌的重要紐帶[7]。通過切除結(jié)直腸高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變病灶，若能實(shí)現(xiàn)治愈性切除，可以達(dá)到干預(yù)“腺瘤—癌”序列、預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生的目的[8]。

內(nèi)鏡切除和外科手術(shù)切除是治療早期結(jié)直腸癌及HGIN的主要方法。內(nèi)鏡切除治療早期結(jié)直腸癌及HGIN的療效與外科手術(shù)相似，且內(nèi)鏡切除出血率更低，手術(shù)時(shí)間和住院時(shí)間更短[9]。內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）是內(nèi)鏡切除的方法之一。EMR指利用注射針在表淺型腫瘤的黏膜下層注射生理鹽水或透明質(zhì)酸鈉溶液，使病變隆起后，再使用圈套器配合高頻電流圈套勒除病灶的一種方法[10]。EMR能將病灶邊緣正常黏膜連帶切除，盡可能保證切緣干凈，更貼合腫瘤病變完整切除的治療原則。本研究通過回顧性分析筆者團(tuán)隊(duì)開展EMR治療早期結(jié)直腸癌及HGIN患者的臨床資料，探討EMR治療早期結(jié)直腸癌及HGIN的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年6月至2020年5月在中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院行EMR治療的144例早期結(jié)直腸癌或HGIN患者的臨床資料。其中男性102例（70.8%），女性42例（29.2%）；年齡26～89歲，中位年齡62歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者術(shù)前均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）EMR切除的單個(gè)病灶病理類型提示為早期結(jié)直腸癌或HGIN；（2）年齡≥18歲；（3）患者依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不完整，包括病灶圖片缺失、切除方式不明確；（2）存在麻醉相關(guān)禁忌證；（3）合并嚴(yán)重心肺疾病、血液系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙性疾病等。

1.3 治療方法

1.3.1 術(shù)前準(zhǔn)備 （1）患者準(zhǔn)備：①充分知情同意及心理準(zhǔn)備；②服用抗凝藥及抗血小板藥物的患者需停服藥物1周；③良好的腸道準(zhǔn)備。（2）器械及儀器準(zhǔn)備：一次性使用注射針、一次性使用圈套器、鈦夾、電切工作站。（3）藥物準(zhǔn)備：間苯三酚；亞甲藍(lán)生理鹽水溶液或亞甲藍(lán)甘油果糖溶液，按需加入腎上腺素，配成濃度≤1:10 000腎上腺素溶液。（4）麻醉準(zhǔn)備：靜脈全麻、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛（咪達(dá)唑侖和地佐辛），并行心電監(jiān)護(hù)。

1.3.2 術(shù)中治療 （1）手術(shù)過程：病灶黏膜下層注射隆起后，再運(yùn)用圈套器配合高頻電流，完整圈套切除病灶。病灶過于扁平難以直接圈套時(shí)，可利用圈套器頭端配合高頻電流，切開部分病灶邊緣再圈套切除病灶。（2）創(chuàng)面處理：①創(chuàng)面出血風(fēng)險(xiǎn)低，可不作創(chuàng)面閉合處理；②有出血風(fēng)險(xiǎn)，創(chuàng)面較小、閉合所需鉗夾組織少，予一般鈦夾（低耗值）閉合創(chuàng)面；③有出血風(fēng)險(xiǎn)，創(chuàng)面較大或閉合所需鉗夾組織多，予特殊鈦夾（高耗值）閉合創(chuàng)面；④有出血穿孔風(fēng)險(xiǎn)，創(chuàng)面較大，閉合張力較高，可選擇尼龍繩配合鈦夾進(jìn)行荷包縫合，閉合創(chuàng)面。

1.3.3 術(shù)后處理 術(shù)后遵醫(yī)囑予以禁食或流質(zhì)飲食1～3 d，2周內(nèi)避免劇烈活動(dòng)；觀察有無腹痛、發(fā)熱、便血等癥狀，如有不適，需及時(shí)就醫(yī)。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）病灶病理特點(diǎn)：包括病灶部位、病灶形態(tài)、病灶直徑、病理類型、病灶切除情況。病灶形態(tài)按照息肉形態(tài)的山田分型[11-12]（圖1）：①山田Ⅰ型（扁平型）：息肉隆起與黏膜間角大于90°，本研究把側(cè)向發(fā)育型息肉（lateral spreading tumor，LST）也歸入此類；②山田Ⅱ型（無蒂型）：息肉隆起與黏膜間角接近90°；③山田Ⅲ型（亞蒂型）：息肉與黏膜間角小于90°；④山田Ⅳ型（有蒂型）：息肉有細(xì)蒂，蒂長(zhǎng)短不一。每個(gè)病變大體形態(tài)信息從內(nèi)鏡報(bào)告中提取，若報(bào)告中未提及，則翻查相應(yīng)圖片，每張圖片分別經(jīng)兩名內(nèi)鏡醫(yī)師獨(dú)立判斷，若兩名內(nèi)鏡醫(yī)師結(jié)論不一致，再交由第3名內(nèi)鏡醫(yī)師判斷。由于凹陷型病變具有深層浸潤傾向，故未納入形態(tài)分類，本研究中早期結(jié)直腸癌及HGIN中均未發(fā)現(xiàn)凹陷型病變。其中病灶切除情況包括整塊切除和分片切除，整塊切除是指將病灶一次性完整大塊切除，不能實(shí)現(xiàn)整塊切除則為分片切除。

圖1 病灶形態(tài)

（2）內(nèi)鏡治愈情況：記錄術(shù)后實(shí)現(xiàn)治愈性切除患者的情況，內(nèi)鏡治愈性切除是指切除組織非低分化腺癌，水平及垂直切緣陰性，無黏膜下浸潤或黏膜下浸潤<1 000 μm，無脈管浸潤[3]。

（3）并發(fā)癥情況：術(shù)中出現(xiàn)明顯出血或穿孔，術(shù)后2周內(nèi)消化道出血需要再次內(nèi)鏡檢查或有穿孔體征。

（4）復(fù)發(fā)情況：近期復(fù)發(fā)指術(shù)后3個(gè)月內(nèi)腸鏡隨訪中原病灶切除部位（瘢痕處）有新發(fā)病變且活檢病理提示癌或HGIN；遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)指術(shù)后1年內(nèi)腸鏡隨訪中原病灶切除部位（瘢痕處）有新發(fā)病變且活檢病理提示癌或HGIN。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 病灶病理特點(diǎn)

所有患者均順利完成手術(shù)。病灶病理特點(diǎn)如下：病灶部位，降結(jié)腸至直腸115例（79.9%）、橫結(jié)腸13例（9%）、盲升結(jié)腸16例（11.1%）；病灶形態(tài)，山田Ⅰ型（扁平型）/LST 9例（6.3%）、山田Ⅱ型（無蒂型）38例（26.4%）、山田Ⅲ型（亞蒂型）64例（44.4%）、山田Ⅳ型（有蒂型）33例（22.9%）；病灶直徑，內(nèi)鏡評(píng)估病灶直徑5～40 mm，平均病灶直徑（16.7±8.5）mm；病理類型，重度異型增生84例（58.3%）、原位癌18例（12.5%）、黏膜內(nèi)癌37例（25.7%）、黏膜下癌5例（3.5%）；病灶切除情況，133例（92.4%）病灶為整塊切除，11例（7.6%）病灶為分片切除。

2.2 內(nèi)鏡治愈情況

142例患者實(shí)現(xiàn)治愈性切除，內(nèi)鏡切除成功率為98.6%；2例（1.4%）患者非治愈性切除，1例追加腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)，1例因晚期腫瘤合并腹腔轉(zhuǎn)移，要求自動(dòng)離院。

2.3 并發(fā)癥情況

術(shù)中未出現(xiàn)并發(fā)癥；3例（2.1%）患者術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥，其中2例為術(shù)后第1天出血，1例術(shù)后第10天有便血癥狀但結(jié)腸鏡檢查未見活動(dòng)性出血，這些并發(fā)癥均可通過內(nèi)鏡下處理，無需中轉(zhuǎn)外科手術(shù)或輸血治療。

2.4 復(fù)發(fā)情況

本研究共74例（51.4%）患者進(jìn)行了結(jié)腸鏡檢查隨訪，隨訪時(shí)間1～25個(gè)月，中位隨訪時(shí)間10個(gè)月，隨訪過程中無1例復(fù)發(fā)。

3 討論

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，早期結(jié)直腸癌及HGIN的內(nèi)鏡治療已得到逐步推廣。文獻(xiàn)報(bào)道，運(yùn)用內(nèi)鏡治療早期結(jié)直腸癌及HGIN安全有效[13-14]。而本研究中，運(yùn)用EMR治療早期結(jié)直腸癌及HGIN成功率為98.6%，并發(fā)癥發(fā)生率僅為2.1%，再次證明EMR治療早期結(jié)直腸癌及HGIN安全有效。因?yàn)樵诓≡畛浞致∑饡r(shí)，EMR能將病灶邊緣正常黏膜連帶切除，盡可能保證切緣干凈，以達(dá)到治愈性切除的效果，降低外科手術(shù)概率。

本研究發(fā)現(xiàn)，早期結(jié)直腸癌及HGIN的病灶大小差異較大，最小的僅有5 mm，最大的可達(dá)40 mm，大部分病灶在內(nèi)鏡切除前都沒有經(jīng)過病理活檢確診，因此為避免增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，無論病灶大小，切除時(shí)應(yīng)盡可能實(shí)現(xiàn)整塊切除。研究表明，分片切除不但增加病理標(biāo)本的切緣評(píng)估難度，而且術(shù)后復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于整塊切除，是結(jié)直腸病灶內(nèi)鏡切除術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15-18]。因此，整塊切除是內(nèi)鏡治療早期結(jié)直腸癌及HGIN實(shí)現(xiàn)治愈性切除和預(yù)防復(fù)發(fā)的重要原則。本研究中有11例（7.6%）患者未能實(shí)現(xiàn)整塊切除，主要原因是在EMR過程中未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)圈套器并未完整圈套病灶。雖然本研究中分片切除的病例均獲得治愈性切除且短期隨訪中未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，但這種情況在長(zhǎng)期隨訪中仍有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，需要密切觀察。日本學(xué)者認(rèn)為分片切除意味著局部復(fù)發(fā)率升高，對(duì)于癌性病灶來說遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)將是致命的，因此對(duì)于EMR難以實(shí)現(xiàn)整塊切除的情況可考慮內(nèi)鏡黏膜下 剝 離 術(shù) （endoscopic submucosal dissection，ESD）[10]。ESD指通過注射針將生理鹽水或透明質(zhì)酸鈉溶液局部注射到腫瘤黏膜下層，然后使用帶有電流的針型刀將病變周圍黏膜切開，逐步剝離黏膜下層。無論病灶大小，該方法均可獲得單塊標(biāo)本。與EMR相比，ESD操作難度更大，成本更高，手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)，并發(fā)癥發(fā)生率更高[19]。日本的一項(xiàng)研究顯示，11 000例行ESD治療的結(jié)直腸腫瘤患者中僅有8%為黏膜下淺層浸潤，其中只有6%的患者實(shí)現(xiàn)治愈性切除，這說明每17例行ESD治療的患者中僅有1例能避免外科手術(shù)并從治療中獲益。西方國家認(rèn)為只有懷疑病變?yōu)轲つは陆檿r(shí)才考慮ESD，所以EMR在早期結(jié)直腸癌及HGIN中仍具有較大的優(yōu)勢(shì)及應(yīng)用價(jià)值[20]。

本研究中EMR切除的病灶形態(tài)多為山田Ⅲ型（亞蒂型），山田Ⅰ型（扁平型）/LST最少，說明EMR在治療亞蒂型病灶上具有優(yōu)勢(shì)，而在扁平型或LST病灶中優(yōu)勢(shì)不明顯，這或許與扁平型病灶隆起后，圈套時(shí)圈套器容易滑脫，難以實(shí)現(xiàn)一次性完整切除有關(guān)。這說明病灶形態(tài)對(duì)于內(nèi)鏡切除方式的選擇具有一定的參考價(jià)值。

本研究的局限性在于病例失訪率較高、隨訪時(shí)間短，這對(duì)準(zhǔn)確評(píng)估EMR治療早期結(jié)直腸癌及HGIN的復(fù)發(fā)情況有一定影響。這也提示我們，在今后的臨床研究中應(yīng)制定規(guī)范的隨訪模式，加強(qiáng)對(duì)內(nèi)鏡治療患者的隨訪宣教工作。

綜上所述，EMR治療早期結(jié)直腸癌及HGIN安全有效，在預(yù)防和干預(yù)結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突聲明 全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。