錢海聲 司新敏 張偉峰 華 杰 王美峰 張國(guó)新 王 云

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(210029)

賁門失弛緩癥(achalasia, AC)是一種病因未完全闡明的食管動(dòng)力障礙性疾病，其特點(diǎn)是下食管括約肌(lower esophageal sphincter, LES)松弛受損、食管蠕動(dòng)異常以及食管下端擴(kuò)張。AC患者會(huì)有吞咽困難、胸骨后疼痛、反流、體質(zhì)量減輕等臨床表現(xiàn)，生活質(zhì)量受到不同程度的影響，且患食管癌的概率將大大增加[1]。AC的發(fā)病率約為1/10萬(wàn)，與性別、種族無(wú)明顯相關(guān)性，其發(fā)病年齡呈雙峰表現(xiàn)，第一個(gè)高峰年齡段為30～40歲，第二個(gè)高峰年齡段為60～70歲[2-3]。

經(jīng)口內(nèi)鏡下肌切開(kāi)術(shù)(peroral endoscopic myo-tomy, POEM)于2010年由日本學(xué)者Inoue等[4]首次用于治療AC患者，因其手術(shù)時(shí)間短、創(chuàng)傷小、恢復(fù)時(shí)間快且體表不留瘢痕等特點(diǎn)而迅速普及，且技術(shù)日趨成熟。由于老年人群并存疾病較多等特殊性，POEM在老年人中的安全性和療效尚不明確，相關(guān)報(bào)道較少。本研究以非老年患者作為對(duì)照，探究POEM治療老年AC患者的安全性和有效性，并分析其影響因素。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

納入2012年11月—2018年12月期間在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為AC并接受POEM治療的患者共215例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過(guò)臨床癥狀、食管測(cè)壓、上消化道鋇餐和胃鏡或超聲胃鏡確診為AC并接受POEM治療；②術(shù)后隨訪時(shí)間至少2年且可獲得完整的隨訪資料。術(shù)后未接受常規(guī)隨訪或隨訪時(shí)間不滿兩年者不納入本研究?？紤]到AC發(fā)病的第二高峰年齡段為60～70歲，并參照已有研究[5-6]，以60歲為界將患者分為老年組(≥60歲)和非老年組(<60歲)。獲取患者臨床基本信息、術(shù)前檢查、術(shù)前Eckardt評(píng)分、手術(shù)情況、術(shù)后管理情況、術(shù)后隨訪情況等。本研究方案由南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

二、方法

1.POEM 操作方法：確定門齒距胃食管交界處(gastro-esophageal junction, GEJ)的距離，在GEJ上方8～10 cm處行黏膜下注射并切開(kāi)黏膜長(zhǎng)度約2 cm，建立隧道口。分離黏膜下層，建立黏膜下隧道直至GEJ下方胃底約3 cm。從上而下縱行切開(kāi)環(huán)肌至GEJ下方2 cm處，保持外縱肌和纖維膜完整，創(chuàng)面出血點(diǎn)隨時(shí)電凝止血，隧道口用金屬夾縱形夾閉，確認(rèn)無(wú)活動(dòng)性出血后退鏡。

2. 圍手術(shù)期管理和術(shù)后隨訪：術(shù)后禁食24 h，給予補(bǔ)液、抑酸、保護(hù)胃黏膜、營(yíng)養(yǎng)支持、抗感染等處理。若患者無(wú)皮下和縱隔氣腫、氣胸等并發(fā)癥，術(shù)后24 h可進(jìn)流質(zhì)飲食，術(shù)后第2周進(jìn)食半流質(zhì)并口服質(zhì)子泵抑制劑，術(shù)后4～8周停用質(zhì)子泵抑制劑并逐步恢復(fù)普通飲食。

患者于術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、1年，以及此后每年進(jìn)行一次隨訪。隨訪內(nèi)容包括Eckardt評(píng)分[7]、GerdQ評(píng)分、鋇餐、胃鏡、高分辨率食管測(cè)壓(HRM)等。臨床失敗定義為術(shù)后6個(gè)月內(nèi)Eckardt評(píng)分≥4分，臨床復(fù)發(fā)定義為術(shù)后6個(gè)月后Eckardt評(píng)分≥4分。臨床反流分為癥狀性反流和反流性食管炎，GerdQ評(píng)分≥8分者定義為癥狀性反流[8]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、術(shù)前基本情況

215例AC患者中，老年組患者40例，平均年齡(66.90±5.66)歲；中位病程為7.5(2，19.5)年；芝加哥分型Ⅰ型5例(12.5%)，Ⅱ型25例(62.5%)，Ⅲ型0例，流出道梗阻1例(2.5%)，9例(22.5%)患者可能由于測(cè)壓電極未通過(guò)食管結(jié)合部而未能分型；下食管括約肌靜息壓(lower esophageal sphincter pressure, LESP)為(30.77±8.91) mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，完整松弛壓(integrated relaxation pressure, IRP)為(23.13±6.72) mm Hg。老年組年齡、病程顯著高于非老年組(P<0.05)，IRP顯著降低(P<0.05)，而兩組患者性別、BMI、吸煙史、飲酒史、術(shù)前治療史、Eckardt評(píng)分、LESP、芝加哥分型等相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

表1 老年組患者與非老年組患者臨床基本信息比較

二、手術(shù)和并發(fā)癥情況

老年組患者POEM的平均手術(shù)時(shí)間為(62.75±22.95) min，黏膜下隧道平均長(zhǎng)度為(12.86±2.53) cm，食管部和胃部的肌切開(kāi)長(zhǎng)度分別為(8.40±3.04) cm、(2.10±1.27) cm。2例(5.0%)患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，其中1例為肺部感染，1例為食管縱隔瘺；平均住院時(shí)間為(9.35±4.52) d。老年患者組手術(shù)情況、住院時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率與非老年患者相比均無(wú)明顯差異(P>0.05；表1)。

三、術(shù)后隨訪情況

215例患者中位隨訪時(shí)間為42(29，60)個(gè)月。老年組與非老年組術(shù)后Eckardt評(píng)分較術(shù)前均明顯降低(P<0.001)，兩組術(shù)后Eckardt評(píng)分無(wú)明顯差異。老年組7例患者在隨訪過(guò)程中發(fā)生治療失敗或復(fù)發(fā)，發(fā)生率顯著高于非老年組(17.5%對(duì)7.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.047)。老年患者組術(shù)后4例(10.0%)出現(xiàn)癥狀性反流，胃鏡檢查證實(shí)均為反流性食管炎；非老年患者組26例(14.9%)出現(xiàn)癥狀性反流，胃鏡檢查證實(shí)11例(6.3%)為反流性食管炎，兩組患者臨床反流發(fā)生率相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

老年AC患者組術(shù)后療效與性別(P=0.477)、年齡(P=0.397)、BMI(P=0.562)、吸煙史(P=0.567)、飲酒史(P=0.271)、術(shù)前治療史(P=0.268)、病程(P=0.918)、術(shù)前Eckardt評(píng)分(P=0.754)、術(shù)前LESP(P=0.326)無(wú)相關(guān)性，而與術(shù)前低IRP相關(guān)(P=0.033；表3)；臨床反流的發(fā)生與性別(P=0.397)、年齡(P=0.486)、BMI(P=0.624)、吸煙史(P=0.900)、飲酒史(P=0.426)、術(shù)前治療(P=0.376)、病程(P=0.472)、術(shù)前Eckardt評(píng)分(P=0.135)、術(shù)前LESP(P=0.056)、術(shù)前IRP(P=0.639)均無(wú)相關(guān)性(表4)。

Kaplan-Meier法顯示，老年組患者術(shù)后生存期顯著低于非老年患者(P=0.032；圖1)。

以性別、BMI、術(shù)前治療史、病程、術(shù)前Eckardt評(píng)分、術(shù)前IRP、芝加哥分型計(jì)算每例樣本的傾向評(píng)分值，采用最鄰近評(píng)分配比方法對(duì)兩組進(jìn)行1∶1匹配。匹配后兩組傾向評(píng)分分布較均衡(圖2)。匹配后非老年組患者術(shù)后5例(12.5%)出現(xiàn)治療失敗或復(fù)發(fā)，與老年組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.531)，Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果表明兩組患者預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.466)。

表2 老年組患者與非老年組患者術(shù)后情況比較

表3 老年組患者術(shù)后療效影響因素的分析

表4 老年組患者臨床反流影響因素的分析

圖1 老年組患者與非老年組患者的生存情況(Kaplan-Meier法)

圖2 老年組患者與非老年組患者傾向評(píng)分分布圖

討 論

AC的病因和機(jī)制尚未完全闡明，因此目前的所有治療方法僅是對(duì)癥治療，解除梗阻，改善食管排空并防止食管進(jìn)一步擴(kuò)張。老年AC患者由于對(duì)疾病的耐受性較差，更易發(fā)生并發(fā)癥。輕癥AC可導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致致命性并發(fā)癥如吸入性肺炎、窒息等。肉毒素注射、內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張和Heller肌切開(kāi)術(shù)被認(rèn)為是老年AC患者的一線治療方案[3]。肉毒素注射與內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張對(duì)老年AC患者均安全有效[9]，但其療效隨時(shí)間逐漸減退，需接受反復(fù)治療，增加老年患者負(fù)擔(dān)[10]。Heller肌切開(kāi)術(shù)創(chuàng)傷較大，多數(shù)老年患者伴有心腦血管疾病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，對(duì)手術(shù)耐受性較差，不宜行外科手術(shù)。POEM因其創(chuàng)傷小、術(shù)后療效與Heller肌切開(kāi)術(shù)相當(dāng)[10-11]，為老年AC患者提供了一種新的治療手段。

雖然POEM在世界范圍內(nèi)得到廣泛應(yīng)用，但其在老年患者中的療效和安全性的相關(guān)報(bào)道較少。Li等[12]對(duì)15例接受POEM治療的老年AC患者術(shù)后隨訪6～39個(gè)月，患者的癥狀均明顯緩解，僅1例患者出現(xiàn)反流。Wang等[13]將21例接受POEM與10例接受球囊擴(kuò)張的老年AC患者的療效進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩種治療方法的有效率相當(dāng)。Tang等[5]的研究納入18例老年AC患者與95例非老年患者，均接受POEM治療并隨訪平均25.2個(gè)月，術(shù)后老年患者成功率、術(shù)后反流、術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率與非老年患者相比無(wú)明顯差異。Hernández-Mondragón等[14]報(bào)道了12例接受POEM的老年AC患者，手術(shù)成功率為98%。劉歆陽(yáng)等[10]的研究顯示，41例接受POEM的老年AC患者中位隨訪時(shí)間為40個(gè)月，5年手術(shù)成功率為87.8%。上述研究結(jié)果提示POEM治療老年AC患者較為安全有效，但均存在一定的局限性，如缺乏對(duì)照或長(zhǎng)期隨訪或樣本量較少。

本研究納入了215例AC患者，中位隨訪時(shí)間為42(29，60)個(gè)月，其中60歲及以上的老年患者40例，平均年齡(66.90±5.66)歲。與非老年患者相比，老年患者病程較長(zhǎng)，術(shù)前IRP較低，兩組其余一般情況相比均無(wú)明顯差異。40例老年AC患者均成功完成POEM，手術(shù)時(shí)間、術(shù)后氣胸、氣腹、肺部感染、胸腔積液等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率與非老年組患者相當(dāng)，術(shù)后長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)臨床反流發(fā)生率亦與非老年組患者相仿，表明POEM對(duì)老年AC患者具有較好的安全性，較長(zhǎng)的病程、術(shù)前較低的IRP并不影響老年AC患者的手術(shù)時(shí)間、手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率、臨床反流發(fā)生率等。但老年AC患者總體臨床治療失敗或復(fù)發(fā)率明顯高于非老年患者，且有效率與其他研究報(bào)道存在一定差異[5,10,12-14]，這可能與本研究中老年患者術(shù)前IRP較低有關(guān)[15]。在進(jìn)行傾向性評(píng)分1∶1匹配后，兩組患者預(yù)后無(wú)明顯差異，表明在排除病程、術(shù)前IRP等因素的影響后，POEM對(duì)老年AC患者的療效與非老年患者相當(dāng)。本研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)前較低的IRP提示預(yù)后不良，術(shù)后療效與病程無(wú)明顯相關(guān)性。已有研究[16-17]表明術(shù)前IRP與Eckardt評(píng)分呈正相關(guān)，術(shù)前較高的IRP提示術(shù)后療效越好，IRP可作為AC患者接受POEM術(shù)后療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。由于POEM的主要目的是解除食管下端梗阻，降低LES壓力，因此，術(shù)前較高的IRP患者接受POEM治療后癥狀緩解更明顯；而低IRP者的LES壓力改善不明顯，療效相對(duì)較差，更容易出現(xiàn)治療失敗或復(fù)發(fā)。因此，對(duì)于IRP較低的老年AC患者，其更為合適的治療方法有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)POEM治療老年患者安全有效，手術(shù)并發(fā)癥、臨床反流發(fā)生率和手術(shù)有效率與非老年患者相當(dāng)，有望成為無(wú)法耐受外科手術(shù)的老年AC患者的首選治療方案。對(duì)于術(shù)前IRP較低的老年AC患者，其治療方法的選擇仍有待進(jìn)一步探究。