李永清，王權(quán)超，王絡(luò)繹，王天民，倪 晨，曹育才

(1.上?；ぱ芯吭河邢薰? 上海 200062;2.聚烯烴催化技術(shù)與高性能材料國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 上海 200062;3.上海市聚烯烴催化技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 上海 200062)

0 前言

聯(lián)芳烴類化合物不僅廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物中間體和各種光電材料中[1-4]，而且也是聚烯烴催化劑領(lǐng)域里一類重要的中間體。具有聯(lián)芳基結(jié)構(gòu)的茂金屬催化劑[5-7]和非茂金屬催化劑[8-11]由于芳環(huán)上具有多個調(diào)控位點(diǎn)，可根據(jù)需要引入不同取代基調(diào)節(jié)催化劑電子特性和空間位阻，實(shí)現(xiàn)烯烴聚合過程和聚合物微觀結(jié)構(gòu)的精確調(diào)控。

過渡金屬催化芳基-芳基交叉偶聯(lián)反應(yīng)可有效制備聯(lián)芳烴類化合物，特別是被研究者廣泛關(guān)注和工業(yè)界普遍使用的Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)[12-15]，高效、綠色化和經(jīng)濟(jì)性好的催化體系不斷被報道出來[16-18]。雙鄰酚基酚醚型非茂金屬催化劑[19-23]可催化聚合反應(yīng)得到聚丙烯(PP)、聚乳酸(PLA)、乙烯-辛烯(POE)和乙烯-丙烯-乙叉基降冰片烯(EPDM)等多種聚合物，其配體中常常需要同時進(jìn)行兩個交叉偶聯(lián)反應(yīng),即雙交叉偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)筑雙鄰酚基酚醚結(jié)構(gòu)。雙交叉偶聯(lián)反應(yīng)較難進(jìn)行，特別是當(dāng)偶聯(lián)底物中存在較大空間位阻基團(tuán)時，雙鄰酚基酚醚結(jié)構(gòu)的構(gòu)筑面臨更大的挑戰(zhàn)。

雙鄰酚基酚醚配體的合成可由多個路線實(shí)現(xiàn)。XU T Q等[21-22]使用二溴酚醚合成二硼酸，再與芐基(Bn)保護(hù)的鄰溴取代酚發(fā)生雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)，脫保護(hù)后得到雙鄰酚基酚醚配體；該路線在需要制備二溴酚醚的同時還需要增加鄰溴取代酚原料制備步驟，且二硼酸收率和雙交叉偶聯(lián)收率均較低(分別為37%和32%)。CUTHBERT E N T等[19]使用四氫吡喃基(THP)保護(hù)的鄰位取代酚依次與正丁基鋰和無水氯化鋅反應(yīng)得到鋅試劑，再與二溴酚醚發(fā)生雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)，脫保護(hù)后得到雙鄰酚基酚醚配體；該路線配體整體收率可達(dá)85%，但鋅試劑制備過程中氯化鋅的水含量對反應(yīng)影響非常大。

由于大體積的二叔丁基咔唑基團(tuán)和特辛基的存在，KLOSIN J等[23]設(shè)計使用反應(yīng)活性較高的雙碘代底物4制備具有較大空間位阻取代基的雙鄰酚基酚醚配體1，得到64%的配體整體收率。但筆者在重復(fù)性實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，甲氧基甲基(MOM)保護(hù)的鄰位取代酚硼酸3幾乎全部分解為化合物2，未檢測到雙交叉偶聯(lián)反應(yīng)發(fā)生。為了真正實(shí)現(xiàn)大空間位阻化合物1的有效制備，筆者設(shè)想在強(qiáng)堿和高溫條件下大位阻芳基硼酸可能快速發(fā)生分解反應(yīng)，而在稍弱的堿性環(huán)境中分解反應(yīng)會被抑制。通過優(yōu)化堿性強(qiáng)弱條件、溶劑種類和反應(yīng)時間，探索出了一條合成目標(biāo)化合物1的實(shí)用路線，有效控制了芳基硼酸分解反應(yīng)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要原料

正丁基鋰(n-BuLi，2.5 mol/L正己烷溶液)、四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%)，百靈威科技有限公司；

三(異丙基)硼酸酯(B(OiPr)3，質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%)，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；

乙二醇二甲醚(DME)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇(MeOH)、碳酸銫、無水氯化鎂、二氯甲烷(DCM)、濃鹽酸、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、正庚烷、氫氧化鈉、磷酸三鉀、碳酸鉀、氟化鉀均為分析純，江蘇強(qiáng)盛功能化學(xué)股份有限公司；

化合物2、4、5按照文獻(xiàn)方法制備得到[20,23-24]。

1.2 主要設(shè)備及儀器

核磁共振儀，JNM-ECZ500，日本電子株式會社；

電子天平，AL204，美國梅特勒托利多儀器有限公司；

氣相色譜儀，GC9790, 浙江福立分析儀器有限公司；

循環(huán)水式真空泵，SHZ-D(III)，上海東璽制冷儀器設(shè)備有限公司；

旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，RE-2010，上海東璽制冷儀器設(shè)備有限公司；

液相色譜儀(HPLC),CBM-20A系統(tǒng)控制器、LC-20A輸液泵、SIL-20A自動進(jìn)樣器、SPD-20A UV-VIS檢測器、DGU-20A在線脫氣機(jī)，日本島津株式會社；

液相-質(zhì)譜聯(lián)用儀(LC-MS)， LC-MS2020，日本島津株式會社。

1.3 化合物合成及表征

1.3.1 3-(3,6-二叔丁基-9H-咔唑基)-2-(甲氧基甲氧基)-5-特辛基苯硼酸3的合成

在100 mL燒瓶中加入5 g 3-(3,6-二叔丁基-9H-咔唑基)-2-(甲氧基甲氧基)-5-特辛基苯2(9.5 mmol)，氮?dú)庵脫Q3次，加入THF 35 mL。降溫至-40 ℃緩慢滴加2.5 mol/L正丁基鋰4 mL(10 mmol)，維持溫度不超過-20 ℃；緩慢升溫至0 ℃繼續(xù)攪拌3 h。降溫至-20 ℃緩慢滴加硼酸三異丙酯2 g(10.6 mmol)，維持溫度不超過0 ℃。維持0 ℃繼續(xù)攪拌1 h，升溫至25 ℃攪拌過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑，加入1 mol/L HCl酸化至pH等于1，二氯甲烷萃取水相(30 mL,3次)，旋干溶劑；得到的產(chǎn)物不經(jīng)分離純化直接進(jìn)行MOM保護(hù)鄰酚基酚醚6的合成反應(yīng)。

1.3.2 MOM保護(hù)鄰酚基酚醚6的合成

在200 mL燒瓶中依次加入磷酸三鉀2.1 g(10 mmol)、Pb(PPh3)40.1 g(0.086 mmol)、化合物3，加入1.07 g 二溴代底物5(2.5 mmol)，氮?dú)庵脫Q3次，加入75 mL DME和25 mL水，加熱回流3 h，取樣HPLC分析雙交叉偶聯(lián)產(chǎn)物含量；旋干溶劑，加入DCM萃取水相(30 mL,3次)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑，得到黑色固體。不分離純化直接進(jìn)行鄰酚基酚醚1的合成反應(yīng)。

1.3.3 鄰酚基酚醚1的合成

在100 mL燒瓶中加入化合物6，氮?dú)庵脫Q3次。加入THF 30 mL和MeOH 30 mL，再加入HCl 1.2 mL，加熱回流2 h。取樣HPLC分析化合物6全部轉(zhuǎn)化；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑，加入水30 mL，DCM萃取水相(30 mL,3次)，旋干溶劑，以乙酸乙酯-正庚烷(體積比3∶97)為洗脫劑使用柱色譜分離得到HPLC純度98%的白色固體1,質(zhì)量為3.79 g(3.1 mmol)，以化合物2計收率65%；1H NMR (500 MHz,CDCl3),化學(xué)位移(δ):8.21(單峰(s),4H),7.42(二重峰(d),偶合常數(shù)(J)=8.5 Hz,4H),7.36(s,2H),7.23(d,J=2.3 Hz,2H),7.02(d,J=8.5 Hz,4H),6.94(四重峰(dd),J=8.6 Hz、3.1 Hz,2H),6.48(三二重峰(td),J=8.5 Hz、3.0 Hz,2H),5.90(dd,J=9.5 Hz、4.2 Hz,2H),5.42(s,2H),3.77(三重峰(t),J=5.6 Hz,4H),3.70～3.65(多重峰(m),1H),1.95(t,J=5.6 Hz,2H),1.69(s,4H),1.50～1.40(m,36H),1.34(s,12H),1.21(t,J=7.0 Hz,3H),0.77(s,18H)。

2 結(jié)果與討論

雙鄰酚基酚醚型非茂金屬催化劑(見圖1)中大體積取代基的存在使得配體合成較為困難，綜合比較各種合成路線(見圖2)，筆者選取雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)路線，以大體積取代基團(tuán)芳基硼酸與二溴代底物反應(yīng)，通過優(yōu)化堿的種類、溶劑種類和反應(yīng)時間對雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)的影響，化合物3的分解反應(yīng)得到抑制，以較高產(chǎn)率得到了MOM保護(hù)鄰酚基酚醚6，并經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)得到了高純度的雙鄰酚基酚醚型非茂金屬催化劑配體1。

(a) PP

(b) PLA

(c) PP

(d) POE,EPDM

圖2 雙鄰酚基酚醚的合成路線

2.1 堿的種類對雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)的影響

按照KLOSIN J等[23]在專利中公開的合成方法進(jìn)行雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)(見表1中實(shí)驗(yàn)1)，使用10 mmol堿、2.5 mmol二鹵代底物和2.5 mmol化合物3，以0.086 mmol Pb(PPh3)4催化反應(yīng)在75 mL DME、25 mL THF和25 mL水的混合溶劑中回流狀態(tài)下進(jìn)行，通過HPLC分析芳基硼酸3的色譜峰消失，但未發(fā)現(xiàn)新峰生成，卻觀察到了化合物2的色譜峰，說明芳基硼酸3發(fā)生分解反應(yīng)。使用二溴代底物5重復(fù)該反應(yīng)(見表1中實(shí)驗(yàn)2)仍然未發(fā)生雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)。使用弱堿碳酸鉀(見表1中實(shí)驗(yàn)3)，則可在液相色譜圖上觀察到23% 新峰出現(xiàn)。

表1 堿的種類對雙交叉偶聯(lián)反應(yīng)的影響

LC-MS表征新色譜峰對應(yīng)相對分子質(zhì)量為1 338.9，為M+Na峰(化合物6的相對分子質(zhì)量計算值為1 337.8)，確認(rèn)得到了MOM保護(hù)的鄰酚基酚醚6(見圖3)。繼續(xù)調(diào)整堿的種類，磷酸三鉀可以得到更高液相產(chǎn)率(36%)，而碳酸銫參與的反應(yīng)液相產(chǎn)率未有明顯提高，通常具有氟效應(yīng)[25]而促進(jìn)反應(yīng)的氟化鉀在本反應(yīng)中不顯示積極作用(見表1中實(shí)驗(yàn)4、5和6)。

圖3 LC-MS得到的化合物6的質(zhì)譜圖

2.2 溶劑種類對雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)的影響

溶劑在雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)中除了可以提供反應(yīng)的化學(xué)環(huán)境之外，還是調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度的載體[26]。使用10 mmol磷酸鉀、2.5 mmol二溴代底物5和2.5 mmol化合物3，以0.086 mmol Pb(PPh3)4催化反應(yīng)在不同溶劑中回流狀態(tài)下進(jìn)行，研究溶劑對雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。

表2 溶劑的種類對雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)的影響

從表2可以看出:芳基硼酸3溶解性差的MeOH和DMF均不能有效促進(jìn)反應(yīng)，而單一DME溶劑中雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)產(chǎn)物液相產(chǎn)率與DME-THF-H2O體系類似。當(dāng)使用DME-H2O溶劑體系時，液相產(chǎn)率明顯提高至75%?？赡苡捎贒ME-H2O體系的反應(yīng)溫度高于DME-THF-H2O，導(dǎo)致雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)速率提高。

2.3 反應(yīng)時間對雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)的影響

通過堿和溶劑的優(yōu)化，在反應(yīng)時間為3 h時，雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)中化合物6的液相產(chǎn)率提升到了75%。使用10 mmol磷酸鉀、2.5 mmol二溴代底物5和2.5 mmol化合物3，以0.086 mmol Pb(PPh3)4催化反應(yīng)在75 mL DME和25 mL水的混合溶劑中回流狀態(tài)下進(jìn)行，研究不同反應(yīng)時間對雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)的影響，結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)時間對雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)的影響

從表3可以看出:延長反應(yīng)時間至12 h和24 h，沒有觀察到化合物6液相產(chǎn)率的進(jìn)一步增長；降低反應(yīng)時間至0.25 h也沒有觀察到產(chǎn)率的明顯降低。此外，液相色譜圖中均顯示一個質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為20%的未知峰，通過LC-MS分析確認(rèn)該峰代表的化合物可能為單偶聯(lián)副產(chǎn)物7(見圖4)。這種現(xiàn)象說明偶聯(lián)反應(yīng)(雙偶聯(lián)和單偶聯(lián))在該反應(yīng)體系中是快速進(jìn)行的，但是由于反應(yīng)過程中制得的化合物3不經(jīng)純化直接用來制備化合物6，可能導(dǎo)致芳基硼酸3與二溴底物在反應(yīng)體系中的物質(zhì)的量之比小于雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)所需的2∶1，從而產(chǎn)生單偶聯(lián)副產(chǎn)物7。

(a) 副產(chǎn)物7可能結(jié)構(gòu)

(b) 質(zhì)譜圖

2.4 羥基脫保護(hù)反應(yīng)

酚基保護(hù)方式一般包括THP保護(hù)[19-20]、Bn保護(hù)[21-22]和MOM保護(hù)[23]等。雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)產(chǎn)物MOM保護(hù)的鄰酚基酚醚6在MeOH-THF酸性環(huán)境中可簡便發(fā)生脫保護(hù)反應(yīng)，生成目標(biāo)化合物1。1H NMR中MOM信號消失，酚羥基的H信號出現(xiàn)(5.34)(見圖5)，說明成功進(jìn)行了脫保護(hù)反應(yīng)。

圖5 化合物1的1H NMR

3 結(jié)語

以(3-(3,6-二叔丁基-9H-咔唑基)-2-(甲氧基甲氧基)-5-特辛基苯2和二溴代底物5為起始原料成功合成了具有大空間位阻的非茂金屬催化劑配體雙鄰酚基酚醚1，結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR表征。合成關(guān)鍵步驟為化合物2轉(zhuǎn)變?yōu)榉蓟鹚?后的雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)，考察了堿的種類、溶劑種類和反應(yīng)時間等因素對雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)的影響，有效避免了芳基硼酸的分解反應(yīng)，化合物6的結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜儀(MS)表征確認(rèn)，HPLC產(chǎn)率為75%。得到的雙Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)最佳合成工藝條件為：以二溴代底物5計，3.5%(摩爾分?jǐn)?shù))Pb(PPh3)4，4.0 mol/mol磷酸三鉀，1.0 mol/mol(3-(3,6-二叔丁基-9H-咔唑基)-2-(甲氧基甲氧基)-5-特辛基苯硼酸3，3.0 L/mol乙二醇二甲醚，1.0 L/mol水，回流3 h。