王 旭, 侯夢雪, 胡 越, 王曉玲

(天津中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結合學院, 天津 301617)

肺癌是我國乃至全球致死率最高的惡性腫瘤，僅2020年新增肺癌死亡人數就達179.6萬，遠高于位居第二位的胃結腸癌[1]。肺癌發(fā)病隱匿，易與其他呼吸道疾病相混淆，早期診斷率低?；颊叽_診肺癌時大多已屬晚期，錯失了手術的最佳時機，多采用放化療、靶向治療、免疫療法等多模式治療方案，患者預后極差。近年來，以程序性死亡因子1(programmed death 1，PD-1)/程序性死亡因子配體1(programmed death ligand 1，PD-L1)單克隆抗體(monoclonal antibodies，mABs)為代表的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)在包括肺癌在內的多種腫瘤治療中療效顯著，患者長期生存獲益明顯。但隨著PD-1/PD-L1 mABs在臨床使用中逐步推進，其免疫相關不良反應(immune-related adverse event，irAEs)也凸顯出來，藥物臨床應用受限。中醫(yī)藥作為我國傳統(tǒng)瑰寶，不僅能增敏ICIs，提高臨床反應率，而且還可有效減輕放、化療和免疫治療等相關不良反應，提高患者生活質量，因其增效減毒作用確切，臨床愈加趨向中醫(yī)藥輔助治療。筆者擬對PD-1/PD-L1 mABs治療肺癌的irAEs和中醫(yī)藥干預的現(xiàn)狀進行述評，以期為肺癌的臨床治療提供新的思路。

1 PD-1/PD-L1 mABs的藥理機制

機體免疫系統(tǒng)清除癌細胞，需要抗原提呈細胞(antigen-presenting cells，APCs)識別腫瘤細胞特異性抗原，然后啟動T細胞免疫應答?？乖禺愋缘募毎拘訲細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)完全活化，需要“雙信號”的共同參與，即T細胞表面受體(T cell antigen receptor，TCR)識別APCs(樹突狀細胞和巨噬細胞)表面的MHC-抗原復合物產生的TCR信號，APCs與T細胞表面相互結合的共刺激分子提供的協(xié)同刺激信號。隨著T細胞活化，T細胞通過表達“免疫剎車”PD-1/PD-L1等共抑制分子，與其配體結合發(fā)揮負性免疫調控作用，精確調節(jié)細胞免疫應答的程度和持續(xù)時間，避免機體過度應答引起的損傷，維持著免疫內環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

免疫檢查點PD-1分子表達于活化的T細胞、B細胞、NK細胞、APCs表面，有PD-L1、PD-L2兩個配體，PD-L1是其參與腫瘤免疫環(huán)節(jié)的主要配體，它們均屬免疫球蛋白超家族B7成員。在正常情況下，PD-L1 mRNA人體組織幾乎都表達，PD-L1蛋白卻僅表達于APCs及某些上皮細胞。PD-1/PD-L1傳遞負向免疫調節(jié)信號，通過抑制淋巴細胞功能、誘導活化的淋巴細胞凋亡來維持外周T細胞耐受和調節(jié)炎癥反應程度，避免發(fā)生自身免疫性疾病。但在腫瘤發(fā)生時，PD-L1可異常高達于非小細胞型肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)、黑色素瘤、腎癌、前列腺癌等癌細胞及APCs[2]，并與CTL表面的PD-1結合產生免疫抑制信號，阻斷CTL的增殖、細胞因子產生，降低其細胞毒活性，導致CTL耗盡和凋亡，最終使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸[3]。當腫瘤細胞和CTL間的PD-1/PD-L1通路被阻斷時，腫瘤細胞對CTL的抑制狀態(tài)被解除，CTL則可恢復免疫監(jiān)視和殺傷功能。PD-1/PD-L1 mABs正是通過特異性地結合PD-1受體或PD-L1配體來阻斷這一過程，促進效應T細胞的活化及增殖，增強細胞免疫，從而恢復機體的抗腫瘤免疫力。

2 PD-1/PD-L1 mABs的臨床應用

隨著診療技術水平的不斷提高，對晚期肺癌的治療已從傳統(tǒng)的放化療發(fā)展到分子靶向治療，繼而又進入了免疫治療時代。特別是PD-1/PD-L1 mABs的應用使得晚期肺癌的治療取得重大突破，成為其臨床治療不可或缺的一部分。目前，國內已批準上市的PD-1 mABs有替雷利珠單抗(tislelizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)和信迪利單抗(sintilimab)四種國產制劑，帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武利尤單抗(nivolumab)兩種進口制劑；批準上市的PD-L1 mABs有度伐利尤一處異常單抗(durvalumab)、阿替利珠單抗(atezolizumab)。

2.1PD-1 mABs:在PD-1 mABs單藥使用中，Pembrolizumab能明顯改善PD-L1表達陽性的肺癌患者的無進展生存期(progression free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)，尤以PD-L1陽性表達率超50%的患者最為適用，其被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)及中國國家藥品監(jiān)督管理局(Nation Medical Products Administration，NMPA)批準用于晚期NSCLC患者的一、二線治療。Nivolumab因療效高于化療、不良反應低于化療，在臨床應用有較大的價值，已被FDA和NMPA批準用于晚期非鱗癌NSCLC患者的二線治療。在我國，針對NSCLC晚期患者的聯(lián)合療法中，pembrolizumab、camrelizumab、sintilimab和Tislelizumab聯(lián)合培美曲塞已被我國NMPA批準用于一線治療；Pembrolizumab聯(lián)合紫杉醇、Sintilimab聯(lián)合吉西他濱被批準用于NSCLC晚期鱗癌患者的一線治療[4]。

2.2PD-L1 mABs:在PD-L1 mABs單藥使用中，舒格利單抗對于NSCLC Ⅲ、Ⅳ期患者均具有良好療效。Atezolizumab聯(lián)合紫杉醇已被FDA批準用于NSCLC晚期患者的一線治療。臨床還發(fā)現(xiàn)，舒格利單抗聯(lián)合培美曲塞、Durvalumab可顯著延長放化療后患者的帶瘤生存時間，故FDA批準它們用于NSCLC Ⅲ期患者放化療后的鞏固治療[4]。

3 PD-1/PD-L1 mABs的不良反應

盡管與傳統(tǒng)腫瘤治療手段相比，PD-1/PD-L1 mABs引起的嚴重不良反應相對較少，但在一項涉及20128名患者的125項臨床試驗的系統(tǒng)評價和薈萃分析中，所有級別irAEs的總發(fā)生率為66.0%，3級或更高級別的irAEs發(fā)生率為14.0%[5]，若經ICIs聯(lián)合治療的患者這一比例將再次大大增加。同時PD-1/PD-L1 mABs引起的irAEs可涉及全身多個臟器，臨床發(fā)生具有一定的滯后性，有可能發(fā)生致死性病例，臨床應提高監(jiān)測與預防。

3.1PD-1 mABs常見相關不良反應:Pembrolizumab是一種人源化的抗PD-1 mABs，在2014年由FDA批準用于臨床治療黑色素瘤，隨后發(fā)現(xiàn)它也可與化療藥物聯(lián)合治療NSCLC晚期患者，療效確切，屬臨床一二線用藥。但在一項KEYNOTE-024研究中，接受Pembrolizumab治療的患者中有29.2%發(fā)生了irAEs，甲狀腺功能減退(9.1%)，甲狀腺功能亢進(7.8%)，肺炎(5.8%)，輸液反應(4.5%)發(fā)生率較高[6]，其中肺炎是最常見的嚴重不良反應，也是導致患者停藥的主要原因。Nivolumab因其客觀緩解率和安全性顯著，于2018年成為我國首個獲批用于晚期NSCLC治療的PD-1 mABs。在一項中國NSCLC臨床研究(CheckMate 078)中，與化療相比，Nivolumab可明顯降低患者死亡風險(32%)，同時接受nivolumab治療的患者發(fā)生3～4級不良反應僅為10%，遠遠低于化療組的47%。nivolumab引起的不良反應多為皮疹、疲勞和食欲下降等，但仍存在6%的患者因無法耐受不良反應而停藥。Tislelizumab是對PD-1受體具有高度親和力的IgG4 mABs，于2021年初被NMPA批準用于晚期鱗狀NSCLC的一線治療。Tislelizumab與化療藥物聯(lián)合使用可獲得較大臨床收益，但其副作用不可忽視。一項基于300人的臨床試驗表明，Tislelizumab引起的最常見的不良反應為貧血，天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶增加，嚴重者會出現(xiàn)肺炎、腸梗阻、上消化道出血等，甚至8%的患者因此停藥[7]。

3.2PD-L1 mABs常見相關不良反應:Atezolizumab于2016年被FDA批準用于NSCLC晚期患者的二線治療。臨床試驗表明，Atezolizumab安全性良好。在一項針對677例PD-L1陽性表達患者的研究中，以疲勞(18%)、惡心(10%)等不良反應多見，11%的患者出現(xiàn)治療相關的3～4級不良反應，其中6%的患者因不良反應難以耐受而終止治療，沒有致死病例[8]。Durvalumab于2018年成為首個在國內申請上市的PD-L1 mABs，在NSCLC晚期患者中耐受性良好。在一項涉及444人的ATLANTIC研究中，大多數不良反應程度較輕，最常見的是肺炎、疲乏和輸液相關不良反應，均在可控范圍之內，且無肺炎致死病例。同時還發(fā)現(xiàn)，PD-L1高表達的患者發(fā)生3～4級不良反應高于低表達患者，EGFR-/ALK-患者發(fā)生肺炎相關不良反應高于EGFR+/ALK+患者[9]。

3.3PD-1/PD-L1 mABs不良反應相關機制:目前，PD-1/PD-L1 mABs引起irAEs的機制尚不完全明確，這可能與機體免疫系統(tǒng)功能狀態(tài)改變有關，如機體免疫系統(tǒng)被過度激活、自身免疫耐受性被破壞，或者機體對抗原的識別更敏感進而攻擊自身組織。如前所述，PD-1與PD-L1的結合可產生“免疫剎車”的效果，負性調控機體免疫系統(tǒng)。當應用PD-1/PD-L1 mABs時，效應T細胞過度激活、調節(jié)性T細胞功能降低、γ-干擾素和腫瘤壞死因子等炎性因子大量分泌、活化的B細胞產生抗體及T細胞對正常組織和腫瘤之間的共有抗原產生反應，隨之引起irAEs[2]。

4 中醫(yī)藥對PD-1/PD-L1 mABs不良反應的治療

irAEs可影響人體所有系統(tǒng)的器官，通常累及皮膚、胃腸道、肝、肺和內分泌腺，而其他器官腦、心臟、腎臟、眼等較罕見。irAEs大多為1～2級，極少數情況下機體會發(fā)生比較嚴重的免疫性炎癥，如腸炎、肺炎、肝炎及心肌炎等[10]。目前，對于irAEs現(xiàn)代醫(yī)學尚缺乏有效的防治手段，大部分癥狀早期經糖皮質激素治療可緩解，可仍有少數嚴重的irAEs能危及生命。在一項回顧性研究中數據顯示，使用>10mg潑尼松龍等糖皮質激素會降低ICIs的反應率、NSCLC晚期患者的PFS和OS，導致預后不良[11]。3～4級的irAEs需大量、長期使用糖皮質激素沖擊治療，患者易出現(xiàn)類固醇性糖尿病、骨質疏松和股骨頭壞死、肌無力、電解質紊亂、感染等各種不良反應，嚴重影響患者生活質量。因此，亟需尋找更有效的方法來應對irAEs，醫(yī)生應早期監(jiān)測、識別，根據irAEs的嚴重程度進行個體化治療以取得最佳治療效果。針對常見的輕重癥irAEs，如疲勞、皮膚瘙癢、紅斑、惡心、腹瀉、貧血和天冬氨酸轉氨酶升高等[12]，中醫(yī)認為PD-1/PD-L1 mABs引起的“免疫藥毒”是發(fā)生irAEs的主因[13]，主張通過四診合參，在對患者癥狀體征進行辨證論治的基礎上確定病位、病性，并結合機體整體情況立法選方、隨癥加減，通過“祛風散寒，清熱利濕、補氣養(yǎng)血、調暢氣機”，從整體雙向調節(jié)免疫系統(tǒng)維持機體免疫自穩(wěn)，對患者實現(xiàn)個性化、精準治療。中醫(yī)因人而異的治法實際與現(xiàn)代醫(yī)學推崇的精準施治理念相契合。中醫(yī)倡導的以整體、開放的角度治療疾病，可使患者從聯(lián)合治療中獲益最大。

4.1免疫性肺炎:免疫性肺炎的發(fā)病率較低，NSCLC患者的發(fā)病率約為5%，一旦發(fā)生風險極高，其臨床以咳嗽、呼吸困難，憋悶等癥狀為主，中醫(yī)故將其歸屬為“咳嗽、喘證、肺脹、支飲”等范疇。該病病位在肺，與心、肝、腎關系密切。PD-1/PD-L1 mABs的中藥性能為四氣屬溫，五味屬甘、辛，歸肺、脾、腎三經[13]，其可經口侵襲肺臟，入里化熱，煉津為痰，痰熱壅肺，肺臟出納失常而發(fā)為咳嗽，而晚期腫瘤患者多正氣虧虛，故該病病機為本虛標實，正虛無力抗邪而致痰、熱、瘀結于體內，治療應在益氣養(yǎng)陰的基礎上加以清熱宣肺，化痰止咳之法，以野蕎麥、射干肅肺祛痰，黃芪、黨參、太子參、北沙參等益氣扶正，加以四君子湯益氣健脾，若久病累及肺腎，可加用熟地黃、巴戟天等益腎填精。

4.2免疫性結腸炎:免疫性結腸炎因有腹痛、腹瀉、血便等主要臨床癥狀而歸屬于“泄瀉、腸風、痢疾”等范疇，病位在大腸，同時與肝、脾密切相關，脾失健運是關鍵?！毒霸廊珪ば篂a》則曰“脾弱者，因虛所以易泄”，脾氣虛弱，運化無力，致使水谷傳導失司，清濁不分，和污而下，故發(fā)為泄瀉；濕熱侵襲大腸，阻遏氣機，氣機不暢則腹痛；同時濕熱損傷血絡則便血。此病是以脾胃虛弱為本，濕熱蘊結、瘀血阻滯、痰濕停滯為標的本虛標實病證，治療需辯虛實寒熱，應以補虛瀉實為治療大法，以太子參、炙黃芪、炒白術、炒山藥、炒薏苡仁等補虛，仙鶴草、炒海螵蛸、石榴皮等止痢，浙貝母、馬齒莧、鴨跖草等瀉實。

4.3免疫性肝炎:免疫性肝炎較少見，發(fā)生率常<5%，3～4級極罕見，但當與其他ICIs如CTL相關抗原-4 mABs聯(lián)用時，發(fā)生率增高，臨床以乏力、食欲減退、黃疸、肝區(qū)疼痛等癥狀多見，其歸屬于“脅痛、黃疸、積聚、鼓脹、水腫”等范疇，該病病位在肝、膽，涉及脾、胃、腎。肝主疏泄、脾主運化，肝氣郁結致使氣滯血瘀，脾失健運引起濕濁內生，血瘀濕滯日久則脈絡失和，加之熱毒傷陰，導致肝腎陰虧，故此病病機為肝脾腎虛損引起濕熱瘀血相互膠結，本病虛實夾雜，以虛為本。治療上應首辨虛實，補虛瀉實，補虛以補氣、健脾、滋陰、補腎為主，瀉實以清熱、利濕、解毒、疏肝、通絡為主。有醫(yī)者自擬桃紅金蘭茜丹湯，方中桃仁、茜草、紅花活血化瘀，郁金、澤蘭、地鱉蟲行氣通絡，丹參養(yǎng)血柔肝，柴胡行氣疏肝。諸藥合用疏肝通絡、祛瘀生新，臨床療效突出。

4.4免疫性心肌炎:凡在使用ICIs后出現(xiàn)心悸、胸悶、呼吸空難、肺水腫等癥狀的患者應高度警惕免疫性心肌炎。中醫(yī)依據其癥狀可歸屬于“心悸、怔忡、胸痹”等范疇，病位在心,同時與肝、腎、脾密切相關。脾胃虛弱致使氣血生化乏源，心失所養(yǎng)則心悸怔忡；腎陰虧虛，陰虛火旺，致使虛火上擾心神，可發(fā)為心悸；肝失疏泄，肝氣郁結，郁而化熱，上擾心神，同樣會出現(xiàn)心悸癥狀。治療應辨別虛實，虛證應以益氣養(yǎng)陰為原則，常用藥物有五味子、黨參、黃芪、炒白芍、地黃、白術等；實證多以疏肝驅邪為主，常用藥物有柴胡、金銀花、連翹、苦參、黃連、生地黃等。

5 結 語

據報道，以PD-1/PD-L1 mABs為代表的ICIs使NSCLC晚期患者的5年生存率由化療的5%提高至16%～23%[14]，ICIs的單藥治療日益成為治療晚期肺癌的重要手段，但僅使用ICIs臨床有效率低，約20%左右，絕大多數患者無法從免疫單藥治療中獲益。與傳統(tǒng)治療方式相比，ICIs雖顯示出了更好的療效，減緩了腫瘤進展，延長了患者的生存期，但ICIs獨特的irAEs已成為制約其臨床應用的瓶頸。聯(lián)合療法可使各藥優(yōu)勢互補、強強聯(lián)合，進一步提高臨床療效，擴大受益人群，個性化的免疫聯(lián)合療法是未來腫瘤治療的主流方向。中醫(yī)藥講求辨證論治和整體審察，與腫瘤個體化精準治療理念相合，且其具有減毒增效作用能與ICIs優(yōu)勢互補，在臨床上展現(xiàn)出良好的應用前景。但當前中醫(yī)藥治療ICIs毒副作用仍屬于起步階段，面臨諸多問題：首先，如對于免疫性肺炎、肝炎、心肌炎、神經毒性等急重癥irAEs，在短期內可迅速危及患者生命，而中藥起效慢，是否適用于這些急重癥尚待研究；若適用，應何時用藥，用量又是多少。其次，臨床缺乏具有明確緩解ICIs毒副作用的中藥。盡管研究已證明中醫(yī)藥控制臟器炎癥療效確切，如柴胡、金銀花、葛根、龍膽草、五味子、墨旱蓮等單味中藥，扶正化瘀方、茵陳蒿湯、梔子大黃湯、保肝解毒湯等復方，鱉甲軟肝片、黃櫨口服液、舒肝寧注射液等中成藥均具有明確的保肝作用[15]；丹參、五味子、麥冬等活血生津藥具有治療心肌炎的功效；黃芩、黃柏、梔子、石膏、知母等瀉火解毒藥可治療多種細菌、病毒性肺炎，但用于PD-1/PD-L1 mABs引起的炎癥治療的相關報道少見[16]。目前，中醫(yī)藥治療相關臨床病例的大樣本數據匱乏，也欠缺循證醫(yī)學證據支持相關理論。許多成果尚處在基礎研究階段，有待轉化及進行更深入的臨床研究。但ICIs聯(lián)合中醫(yī)藥治療腫瘤具有理論上的可行性和現(xiàn)實的需求，已成為繼免疫聯(lián)合放化療、分子靶向治療及免疫雙藥聯(lián)合之后極具有發(fā)展?jié)摿Φ目拱┐胧?/p>