張志忠，顏春松

（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，南昌 330008）

慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一種常見的、可以預(yù)防和治療的慢性氣道疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限和相應(yīng)的呼吸系統(tǒng)癥狀，其病理主要改變是氣道和（或）肺泡異常，表現(xiàn)為慢性支氣管炎及肺氣腫的病理變化，通常與顯著暴露于有害顆?；驓怏w相關(guān)[1]。目前發(fā)病機制尚未完全闡明，普遍認為以氣道、肺實質(zhì)及肺血管的慢性炎癥為特征，其發(fā)生、發(fā)展與炎性細胞及其炎性細胞因子失調(diào)密切相關(guān)[2]。IL-21參與COPD的炎性反應(yīng)過程，起到一定的促炎作用，同樣也參與了肺動脈血管改變、肺動脈高壓形成[3]。

1 IL-21/IL-21R結(jié)構(gòu)特點

IL-21主要是活化CD4+T細胞產(chǎn)生，并于Th17細胞分泌，參與調(diào)控B淋巴細胞的增殖。基因定位于人類第4號染色體（q26-q27），與IL-2、IL-15在同一染色體上，距離白介素2（IL-2）基因180 kb，距離IL-15較遠[1]。IL-21有4個螺旋，和IL-2、IL-4、IL-15高度同源[4]。

IL-21受體（IL-21R）是一個由IL-21R亞單位和γc（commonγ-chain）組成的復(fù)合體，其中IL-21R亞單位為配體識別結(jié)合部位，γc為信號傳導(dǎo)單位。被發(fā)現(xiàn)在CD4+T、CD8+T、B細胞以及Th17細胞等機體免疫系統(tǒng)細胞表面廣泛存在，表達于正常淋巴組織，包括脾、胸腺、淋巴結(jié)、外周淋巴組織以及纖維化肺組織內(nèi)。基因(GenBank號:AF254067)位于16p12，距IL-4Rα基因僅39 kb，而Novak報道的人IL-21R位于16p11[4]。

2 IL-21的信號傳導(dǎo)

L-21與IL-21R結(jié)合對機體固有免疫及適應(yīng)性免疫應(yīng)答發(fā)揮輔助調(diào)節(jié)作用，對于機體炎癥的發(fā)生、發(fā)展起到十分關(guān)鍵的作用[5]。IL-21參與細胞生物學(xué)功能的具體分子機制尚不明確,可能涉及到多種因子和轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，已知的JAK/STAT為主要的信號傳導(dǎo)途徑，IL-21同IL-21R結(jié)合后可刺激JAK3的活化，使STAT1、STAT3、STAT4發(fā)生磷酸化，磷酸化后的STAT可進一步激活下游效應(yīng)分子，促進淋巴細胞增殖，不僅顯著提高了CD8+T細胞及NK細胞的細胞毒性功能，同時促進誘導(dǎo)CD4+T細胞分化為Th17細胞，能夠?qū)細胞、B細胞、DC以及NK等諸多表達IL-21R的細胞生物學(xué)功能產(chǎn)生重要作用[6]。

3 IL-21/IL-21R生物學(xué)功能

3.1 IL-21與T細胞 CD4+T細胞在刺激下可分化為不同的T細胞亞群，包括Th1、Th2、Th17、Treg和Tfh細胞，其水平受到細胞因子的影響，而IL-21、IL-21R起到非常重要的作用[6]。Th17：Th17細胞表達大量IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22，在誘導(dǎo)自身免疫和組織炎癥中發(fā)揮重要作用。與Th1、Th2細胞相比，Th17細胞的IL-21 mRNA和蛋白水平約為Th1、Th2細胞的5倍[7-8]。Tfh：在Tfh細胞的抗原遞呈反應(yīng)過程中，可合成分泌大量IL-21，趨化因子受體5（CXCR5）是一種存在于Tfh細胞表面的G蛋白偶聯(lián)的跨膜受體，而IL-21具有對CXCR5表達的促進作用，反過來刺激Tfh細胞釋放更多的IL-21，呈現(xiàn)為一種相互促進的作用。此外，樹突狀細胞(Dendritic cells,DC)作為動物體內(nèi)抗原遞呈細胞(Antigen presenting cells,APC)，可通過激活Tfh細胞記憶功能，從而產(chǎn)生分泌更多的細胞因子，其中就包括大量IL-21，參與體液免疫，產(chǎn)生大量抗體[9]。

Treg細胞：CD4+CD25+Treg細胞為哺乳動物體內(nèi)的重要免疫調(diào)節(jié)細胞，在體內(nèi)外可發(fā)揮對T細胞有效的負性調(diào)控作用，對于機體免疫動態(tài)平衡的維持、自身免疫耐受的調(diào)控以及抑制自身免疫有重要作用，而IL-21參與調(diào)節(jié)。相關(guān)研究表明Treg細胞在腫瘤免疫中的起到重要的作用，但具體作用機制尚未完全明確。在既往報道中顯示IL-21同TGF-β聯(lián)用后，可對Foxp3的表達抑制，繼而對CD4+T細胞分化為Treg細胞的過程形成有效抑制，扮演著抑癌基因角色，起到抑制腫瘤的作用[11]。IL-21可抑制Treg細胞的產(chǎn)生，增強CD4+T細胞對Treg細胞抑制物的抗性，打破Treg細胞的免疫耐受和保護作用[12]。

3.2 IL-21與B細胞B細胞在體液免疫及免疫反應(yīng)中具有不可替代的作用，包括B細胞受體(B cell receptor,BCR)抗原識別、抗原呈遞、細胞因子分泌、漿細胞產(chǎn)生抗體和漿細胞分化等復(fù)雜的免疫通路。BCR被外源性抗原或自身抗原刺激后，B細胞上的CD40和T細胞上的CD40L結(jié)合，誘導(dǎo)產(chǎn)生濾泡外漿母細胞分化為漿細胞或遷移到生發(fā)中心。IL-21是B細胞調(diào)控中必不可少的細胞因子。IL-21R在na ve和生發(fā)中心B細胞中表達，在活化的B細胞中表達更高，但在記憶細胞和漿細胞中不表達[13]。

3.3 IL-21與NK細胞 IL-21R在幼稚和激活的NK細胞都有表達，IL-21有調(diào)節(jié)NK細胞增殖的作用。IL-21可誘導(dǎo)小鼠NK細胞終末分化，增強NK細胞介導(dǎo)的細胞毒活性和免疫監(jiān)視功能[14]。

4 IL-21與COPD關(guān)系

4.1 IL-21與氣道炎癥 相關(guān)動物實驗研究結(jié)果提示，通過有害煙霧建立的COPD小鼠動物模型，對其外周血和肺泡灌洗液中的白介素17（IL-17）、IL-21和視黃酸相關(guān)孤兒受體γt進行分析研究，結(jié)果同對照組小鼠相比，COPD組小鼠外周血和肺部灌洗液內(nèi)細胞因子表達水平顯著增高，肺功能明顯變差，進一步研究發(fā)現(xiàn)治療組上述細胞因子水平有所降低，老鼠肺功能有顯著改善[15]。提示IL-21可能通過自身作用機制影響了小鼠體內(nèi)的COPD炎癥過程，通過一定干預(yù)措施阻斷其信號通路可對其氣流受限起到一定改善效果。研究指出在COPD急性加重期，其機體外周血中的Th17細胞、白介素21、17、6的表達水平較穩(wěn)定期及健康組顯著增高，并且同肺功能受損呈顯著正相關(guān)，提示在COPD的發(fā)病進程，Th17細胞在其他中可能通過分泌大量炎性細胞參與其中，并起到對疾病進展的促進作用[16]。

4.2 IL-21與肺氣腫 動物研究實驗結(jié)果顯示在香煙或有害氣體暴露所引起的肺氣腫大鼠模型中，通過檢測其肺組織樣本，可檢測到其中IL-21同CD4++IL-21R+T淋巴細胞呈顯著高表達，并且表現(xiàn)出了同肺泡破壞數(shù)量的顯著正相關(guān)性；此外，IL-21可誘導(dǎo)CD4+T淋巴細胞分化為Th17細胞作用，后者可分泌大量炎性細胞因子，因此起到了促進肺氣腫形成加重作用，具體可能是由Th17細胞所產(chǎn)生分泌的IL-21提高了CD8+T淋巴細胞的毒性功能，從而促進了肺氣腫的發(fā)病進程[17]。同樣動物實驗結(jié)果顯示檢測香煙煙霧(CS)暴露小鼠和空氣暴露小鼠外周血中IFN-γ和IL-21水平以及Th1和Tc1頻率，cs暴露小鼠的IFN-γ和IL-21水平以及Th1、Tc1、CD4(+)IL-21(+)、CD4(+)IL-21R(+)和CD8(+)IL-21R(+)T細胞頻率明顯升高。IL-21水平與Th1細胞和Tc1細胞呈正相關(guān)。IL-21可以促進cs暴露小鼠Th1/Tc1細胞的生成。這些結(jié)果間接提供了CD4+T細胞產(chǎn)生的IL-21可促進Th1/Tc1反應(yīng)，導(dǎo)致肺氣腫全身炎癥[18]。

4.2 IL-21與肺動脈高壓 在既往COPD發(fā)病機制相關(guān)研究中，可檢測到合并肺動脈高壓型病患血管內(nèi)的Th17細胞、IL-6以及TGF-β等細胞因子水平顯著上調(diào)，但究竟IL-21是否在肺動脈高壓中發(fā)揮影響，目前尚未有明確定論[19]?；谏鲜鲅芯?，認為其發(fā)病機制可能是由于肺部血管內(nèi)Th17細胞分泌釋放IL-6及TGF-β有關(guān)。主要體現(xiàn)在兩個方面，首先可通過提高血管平滑肌增殖活性以及膠原蛋白的合成而調(diào)節(jié)肺部血管重構(gòu)；其次在白介素6及TGF-β的聯(lián)合參與影響下，可通過STAT3的磷酸化，同IL-21基因啟動子區(qū)發(fā)生結(jié)合，促進IL-21信使脫氧核糖核酸（mRNA）的表達，誘導(dǎo)驅(qū)動CD4+T淋巴細胞分化為Th17細胞，導(dǎo)致分泌釋放大量IL-21，反過來起到對Th17細胞分化過程的進一步促進作用，從而不斷形成更多Th17細胞及炎性細胞因子，使COPD患者的肺血管重塑過程不斷加重[20-21]。在國外某課題組的研究中，通過低氧誘導(dǎo)建立大鼠肺動脈高壓動物模型，結(jié)果檢測實驗老鼠周血中IL-6及IL-21表達水平顯著增高，同時發(fā)現(xiàn)M2巨噬細胞數(shù)量水平顯著增高；認為IL-6可充分誘導(dǎo)促進M2巨噬細胞的增殖，而IL-21可起到對M2巨噬細胞極化的進一步誘導(dǎo)作用，可導(dǎo)致肺血管平滑肌細胞增殖及細胞外基質(zhì)（HCM）沉積物在肺動脈內(nèi)層的不斷積聚，引起肺動脈高壓。在進一步研究中，應(yīng)用MR16-1阻斷劑干預(yù)抑制IL-6表達后，可觀察到Th17細胞核M2巨噬細胞的增殖數(shù)量明顯減少。而敲除IL-21R基因后，可表現(xiàn)出對肺動脈高壓的一定抵抗效應(yīng)[22]。盡管IL-21被發(fā)現(xiàn)在COPD患者的肺動脈高壓中發(fā)揮一定作用，但其具體作用機制還需進行深入的臨床試驗，初步認為如對該信號通路進行有效阻斷后，可能發(fā)揮對COPD患者肺血管重塑和肺動脈高壓形成的一定抑制效果。

5 結(jié)論

COPD是一種持續(xù)氣流受限為特征的慢性氣道疾病，發(fā)生機制十分復(fù)雜，發(fā)生、發(fā)展與炎性細胞及其炎性細胞因子失調(diào)密切相關(guān)，炎癥過程涉及到多條信號通路，IL-21可能是通過調(diào)控機體自身免疫反應(yīng)機制進而影響疾病發(fā)生、發(fā)展，在COPD患者的氣道炎癥及肺氣腫等病理性過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，可以通過對COPD穩(wěn)定期、急性加重期IL-21水平的監(jiān)測，其動態(tài)變化可能對判斷COPD病情嚴重程度、治療效果及預(yù)后具有重要意義，也可能為治療及預(yù)防COPD提供治療新靶點，但其具體機制仍待進一步探究。