賀瑞，葉華強(qiáng)，史岑濤，莫文月，龍臻，寇瑞芮綜述 高新征，2審校

1.海南醫(yī)學(xué)院，海南 海口 571199；2.海南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，海南 ?？?571158

神經(jīng)系統(tǒng)疾病是導(dǎo)致人類殘疾和死亡的常見疾病，最主要的發(fā)病機(jī)制是一系列的氧化應(yīng)激、炎癥、凋亡等病理反應(yīng)，激活了神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞釋放趨化因子和細(xì)胞因子，加速了神經(jīng)元細(xì)胞的死亡和神經(jīng)退行性病變[1-2]。目前治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物還不完善，蝦青素(Astaxanthin，AST)作為類胡蘿卜素中最強(qiáng)的抗氧化劑，有望成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的多靶點藥物[3]。

1 蝦青素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能

蝦青素屬于葉黃素亞類，是一種天然紅色色素[4]，天然蝦青素主要在微藻、細(xì)菌和浮游生物中生成，也可在極少數(shù)植物中合成[5]。蝦青素結(jié)構(gòu)簡式為C40H52O4，一個多烯環(huán)鏈的兩個末端各連接一個β-紫羅酮環(huán)，在這種極性-非極性-極性結(jié)構(gòu)中，極性末端攜帶酮基和羥基，非極性中間包含11個碳-碳共軛雙鍵，使得蝦青素具有親脂性和親水性[6]兩種特性。蝦青素適合在生物膜中流動，能與生物膜從內(nèi)到外連接起來以保持更活潑的生物特性；其共軛雙鍵能終止細(xì)胞內(nèi)的自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，從而具有獨特的抗氧化能力[7]。

蝦青素易穿過血腦屏障，能保護(hù)大腦免受急性損傷和慢性神經(jīng)退行性病變的傷害[8]。大量實驗證明蝦青素在細(xì)胞信號調(diào)節(jié)中起重要作用，能通過抗氧化應(yīng)激、抗炎癥、抗凋亡和衰老、下調(diào)一氧化氮(NO)等方式保護(hù)神經(jīng)元不受損傷。蝦青素在神經(jīng)系統(tǒng)性疾病治療中的作用正日益凸顯[9-10]。

2 蝦青素的神經(jīng)保護(hù)作用

2.1 抗氧化作用 神經(jīng)退行性疾病與氧化應(yīng)激導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生了過量的活性氧(ROS)，ROS的過量損害了線粒體，對神經(jīng)元的損傷起到中介和加重作用[11]。蝦青素能激活多種抗氧化酶，清除ROS，同時能誘導(dǎo)參與氧化應(yīng)激過程的各種因子，顯著降低體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)[12]，保護(hù)損傷的神經(jīng)元。蝦青素還可以通過下調(diào)NO來保護(hù)神經(jīng)元，如損傷的神經(jīng)元在經(jīng)蝦青素處理后，一氧化氮合酶的活性會受到影響，NO釋放量顯著減少[9]。蝦青素能錨定或跨越線粒體膜，防止3-甲氧基丙酸甲酯(MMP)的丟失，阻止線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔(mPTP)的開放，即使在有過氧化氫(H2O2)的刺激下也可以增加線粒體耗氧量，維持線粒體氧化還原平衡[13-14]。蝦青素能抵抗氧化應(yīng)激帶來的損傷，提高過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)的含量，增加血紅素加氧酶1(HO-1)、醌氧化還原酶1(NQO-1)等的數(shù)量[14-15]。蝦青素預(yù)處理可降低大腦中動脈閉塞(MCAO)大鼠同側(cè)大腦中ROS的產(chǎn)生和減輕脂質(zhì)過氧化作用，減少腦梗死的發(fā)生，促進(jìn)大鼠運動功能的恢復(fù)[16]，其機(jī)理是通過提高環(huán)腺苷酸(cAMP)在腦組織中的濃度，激活cAMP、環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)、cAMP依賴蛋白激酶(PKA)信號通路，促進(jìn)大腦皮層軸突恢復(fù)[17]。ZHANG等[18]發(fā)現(xiàn)蝦青素通過減輕蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)造成的神經(jīng)元損傷，恢復(fù)內(nèi)源性抗氧化酶谷胱甘肽(GSH)和SOD，從而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元的作用。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和神經(jīng)生長因子(NGF)的mRNA表達(dá)水平能影響大腦功能，而蝦青素能有效改善急性腦梗死大鼠的BDNF和NGF[19]。蝦青素可以抑制線粒體的功能損傷、ROS介導(dǎo)的氧化損傷，調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶(MAKPs)和蛋白激酶B或Akt(PKB/Akt)信號傳導(dǎo)通路，具有逆轉(zhuǎn)同型半胱氨酸(HCY)誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性和神經(jīng)退行性疾病的潛力[20]。東莨菪堿能中斷紋狀體-海馬膽堿能活動，蝦青素能改變海馬中的抗氧化酶、GSH、SOD、CAT和NO的含量防止氧化損傷[21]。蝦青素通過減輕線粒體功能障礙[22]，對谷氨酸誘導(dǎo)的HT22細(xì)胞毒性的神經(jīng)起到一定的保護(hù)作用，產(chǎn)前使用蝦青素可上調(diào)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)[23]，減輕氧化應(yīng)激水平，減小幼鼠海馬神經(jīng)元損傷。蝦青素在預(yù)防慢性神經(jīng)退行性病變方面也有作用，它通過提高HO-1表達(dá)，激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)信號通路，促進(jìn)核易位，保持DNA結(jié)合蛋白活性[24]。蝦青素能正向調(diào)控細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)重要轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的解離和核易位，增強(qiáng)與抗氧化有關(guān)的多種酶的表達(dá)，同時還能負(fù)調(diào)控Sp1/NR1信號通路[24]，減輕細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激的損傷。

2.2 抗炎癥作用 過度炎癥反應(yīng)是神經(jīng)退行性疾病的病理特征之一。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，炎癥轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子是細(xì)胞生成的主要炎癥介質(zhì)。蝦青素具有抗炎作用，能抑制蛛網(wǎng)膜下腔出血后核因子-κB(NF-κB)的活動，下調(diào)mRNA表達(dá)水平，減少炎癥介質(zhì)生成[25]。蝦青素在對脂多糖誘導(dǎo)(LPS)的神經(jīng)炎癥的實驗中，通過抑制NF-κB來減少LPS誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生[26]。用毛果蕓香堿致大鼠持續(xù)癲癇狀態(tài)下，使用蝦青素后能減輕cox-2、cox-2IL-1β、TNF-α和p50-p65等炎癥介質(zhì)水平[21]。蝦青素通過抑制慢性Ⅱ型糖尿病大鼠大腦炎癥反應(yīng)，使白細(xì)胞介素1β(IL-1β)和IL-6有所減少[27]，對認(rèn)知功能起到保護(hù)作用。蝦青素還可以通過靶向miR-7/SNCA軸抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來保護(hù)帕金森疾病引起的神經(jīng)元損傷[28]。蝦青素不僅能減少腦缺血再灌注損傷(IR)引起的神經(jīng)元損傷[29]，而且能通過增加腦組織cAMP濃度來激活cAMP/PKA/CREB信號通路，促進(jìn)大腦皮層軸突再生，其抗炎癥作用與抗氧化作用有一定的聯(lián)系[17]。

2.3 抗凋亡作用 神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制之一是不受控制的細(xì)胞程序性死亡，即細(xì)胞凋亡。在小鼠神經(jīng)前體細(xì)胞培養(yǎng)實驗中，KIM等[30]發(fā)現(xiàn)蝦青素能抑制H2O2介導(dǎo)的神經(jīng)凋亡。蝦青素通過調(diào)節(jié)p38和絲裂原激活蛋白激酶(MEK)信號通路[31]，保持線粒體的結(jié)構(gòu)和功能。DONG等[32]報道蝦青素保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，抑制神經(jīng)元不正常的凋亡，增加Akt表達(dá)，下調(diào)下游的促凋亡蛋白，激活Caspase-3/9，改善線粒體的凋亡。蝦青素介導(dǎo)PI3K/Akt的生存通路，促進(jìn)Bad的磷酸化依賴失活，降低蛛網(wǎng)膜下腔出血后的神經(jīng)元凋亡[10]。蝦青素還能減少由神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基吡啶離子(MPP+)引起的神經(jīng)元凋亡，減輕腦缺血大鼠的癥狀[15]。腦室內(nèi)給予蝦青素能拮抗缺血/再灌注誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡，并可阻止缺血腦卒中的瞬時中腦動脈閉塞模型的細(xì)胞凋亡[16]。蝦青素能顯著抑制ROS的生成，激活p38/MAPK，調(diào)節(jié)MEK信號通路，抑制Caspase，減輕6-羥基多巴胺(6-OHDA)損傷細(xì)胞的程度，降低人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(SH-SY5Y)凋亡水平[33]。LEE等[34]發(fā)現(xiàn)蝦青素處理可防止MPP+誘導(dǎo)的Bax上調(diào)和Bcl-2下調(diào)，減輕線粒體膜電位，保護(hù)神經(jīng)元免受MPP+引起的線粒體損傷和細(xì)胞凋亡。蝦青素可以通過PI3K/Akt/GSK3β/Nrf2信號通路，活化Nrf2，上調(diào)熱激蛋白(HSPs)的合成，抑制細(xì)胞氧化損傷，減少氧糖剝奪(OGD)的神經(jīng)元凋亡[35]。蝦青素能通過影響Sp1/NR1信號通路來抵抗神經(jīng)元凋亡[24]。非酯化蝦青素對帕金森病具有神經(jīng)保護(hù)作用，其中DHA-AST抑制多巴胺能神經(jīng)元凋亡的能力最強(qiáng)[36]。

3 臨床應(yīng)用

許多研究證實蝦青素可延遲或改善與正常衰老相關(guān)的認(rèn)知障礙，減輕各種神經(jīng)退行性疾病的病理變化。12 mg/d的蝦青素在一定程度上能改善中老年個體的健忘癥狀，而6 mg/d的蝦青素能改善時空的工作記憶；含有蝦青素和芝麻素的復(fù)合補(bǔ)充劑能對輕度認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能起到一定的益處[37]。蝦青素營養(yǎng)配方中，通過提高蝦青素的生物利用度能夠有效地糾正衰老個體的氧化狀態(tài)[38]。

4 展望

細(xì)胞和動物實驗證明蝦青素對多種受損的體內(nèi)外神經(jīng)元起到保護(hù)作用，并在一定程度上能夠保護(hù)動物神經(jīng)系統(tǒng)。臨床試驗表明蝦青素能減輕人的神經(jīng)損傷，使機(jī)體修復(fù)一定的神經(jīng)功能障礙，科學(xué)家期待未來蝦青素能夠成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新型藥物。但要準(zhǔn)確有效的評價蝦青素對具體的神經(jīng)退行性疾病的作用，有必要對蝦青素的保護(hù)特性和潛在機(jī)制做出進(jìn)一步的研究，并需要在臨床進(jìn)一步試驗，評估蝦青素治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗，拓展更加完善的臨床試驗技術(shù)方法。脂質(zhì)載體系統(tǒng)、線粒體靶向體系統(tǒng)、聚合體系統(tǒng)和環(huán)糊精包合系統(tǒng)被認(rèn)為是增強(qiáng)蝦青素作用的新型傳遞系統(tǒng)，可以提高蝦青素的親水性、穩(wěn)定性、安全性和抗氧化能力，未來或許能作為醫(yī)治神經(jīng)退行性疾病的新型方法[39]。