練斌 洪朝寅 余錦婕 葉成林 王曉婷 蒙偉宇 邱海潮 覃慶洪 韋長(zhǎng)元

1廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科（南寧 530021）；2廣西醫(yī)科大學(xué)（南寧 530021）

乳腺癌是危害女性健康的主要惡性腫瘤之一，根據(jù)免疫組化雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體-2（Her-2）的表達(dá)水平可以將乳腺癌分為L(zhǎng)uminal A 型、Luminal B 型、Her-2 過(guò)表達(dá)型、三陰型4 個(gè)主要亞型，因其具有高度異質(zhì)性，即使病理類(lèi)型相同，分子分型不同的患者對(duì)同一治療方案的敏感性及預(yù)后存在較大差異［1］。此外，乳腺癌的發(fā)生與環(huán)境、生活方式密切相關(guān)［2］，地域和種族差異有可能影響乳腺癌的發(fā)病特征。因此，了解各地區(qū)、各民族的婦女乳腺癌的流行狀況和疾病特征，特別是分子分型的差異，對(duì)于制定實(shí)施個(gè)體化的防控乳腺癌的策略至關(guān)重要。廣西作為我國(guó)五個(gè)少數(shù)民族自治區(qū)之一，生活在此的少數(shù)民族群眾較多，且地域分布有差異。目前尚無(wú)對(duì)于廣西壯族自治區(qū)不同地區(qū)及民族的乳腺癌分子分型分布及預(yù)后對(duì)比的研究。本研究以此為切入點(diǎn)，回顧性分析了1 586 例來(lái)自廣西不同地區(qū)和民族的乳腺癌患者分子分型及臨床病理特征，為廣西地區(qū)乳腺癌的治療及早期預(yù)警提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2015 年1 月1 日至2018 年12 月31 日入院的Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：均為住院的女性患者，在我院行手術(shù)治療，有較詳細(xì)的病史資料，如腫瘤分期、病理情況、分子分型等，無(wú)合并其他惡性腫瘤；排除標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷不詳、資料不完整，合并有其他部位轉(zhuǎn)移或其他惡性腫瘤病史。最后納入乳腺癌病例1 586 例?；颊吣挲g23～87 歲，中位年齡48 歲。

1.2 分期和分子分型TNM 分期以第八版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）及國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）為標(biāo)準(zhǔn)［3-4］。本研究病例的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌診斷依據(jù)為2012 版WHO 乳腺腫瘤分類(lèi)［5］。分子分型依據(jù)為2019 年《St.Gallen 國(guó)際乳腺癌治療專(zhuān)家共識(shí)》［6］與《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019 年版）》［7］，分為L(zhǎng)uminal A型、Luminal B 型［Luminal B 樣（HER2 陰性）、Luminal B 樣（HER2 陽(yáng)性）］、Her-2 過(guò)表達(dá)型、三陰型四種類(lèi)型。依據(jù)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019 年版）［7］，以及國(guó)際多中心研究［8-10］，將Ki67 的表達(dá)水平≤10%為低度增生，10%～20%為中度增生，＞20%為高度增生。

1.3 隨訪采用門(mén)診復(fù)查和電話(huà)等方式進(jìn)行隨訪。將發(fā)現(xiàn)患者原發(fā)病灶出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及死亡作為隨訪終點(diǎn)。隨訪截止于2019 年12 月，患者術(shù)后接受過(guò)至少一次隨訪即視為有效隨訪，失訪患者共計(jì)35 例（2.2%）。無(wú)病生存期（DFS）定義為手術(shù)至腫瘤復(fù)發(fā)或由于疾病進(jìn)展導(dǎo)致患者死亡的時(shí)間?？偵嫫冢∣S）定義為手術(shù)至各種原因引起患者死亡的時(shí)間。5 年無(wú)病生存率=（隨訪滿(mǎn)5 年未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展的病例數(shù)/開(kāi)始隨訪的病例數(shù)）×100%；5 年總生存率=（隨訪滿(mǎn)5 年尚存活的病例數(shù)/開(kāi)始隨訪的病例數(shù)）×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier 中的Log-rank 檢驗(yàn)分析比較不同分子分型乳腺癌患者術(shù)后的1～5 年的生存期，使用Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析分子分型和其他臨床病理指標(biāo)與乳腺癌術(shù)后患者的預(yù)后情況。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 免疫組化及分子分型綜合1 586 例乳腺癌患者的免疫組化（IHC）和Fish 基因檢測(cè)結(jié)果：激素受體陽(yáng)性1 109 例（69.9%），HER-2 基因陽(yáng)性表達(dá)550 例（34.7%）；Luminal A 型237 例（14.9%），Luminal B 型872 例（55.0%），Her-2 過(guò)表達(dá)型280 例（17.7%），三陰型197 例（12.4%），見(jiàn)表1。

2.2 不同分子分型乳腺癌患者臨床及病理特征（1）不同分型的腫瘤分期、大小、病理類(lèi)型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。（2）各分型間發(fā)病年齡比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。（3）各地區(qū)、民族間分型的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

表1 不同分子亞型乳腺癌的臨床病理特征Tab.1 Clinicopathological features of different molecular subtypes of breast cancer 例（%）

表2 不同分子亞型乳腺癌的民族及地域分布特征Tab.2 Ethnic and geographical distribution characteristics of breast cancer with different molecular subtypes 例（%）

2.3 預(yù)后分析隨訪期間，共有175 例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，88 例患者在發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后因乳腺癌相關(guān)原因死亡。Luminal A 型、Luminal B 型、HER-2過(guò)表達(dá)型及三陰型患者的五年無(wú)病生存率分別為86.2%、83.0%、81.1%、57.1%，總生存率分別為96.5%、95.4%、86.4%、84.4%，三陰型乳腺癌的五年總生存率及無(wú)病生存率明顯低于其余3 組（均P＜0.05），見(jiàn)圖1、2。單因素分析顯示：分子分型、腫瘤分期、大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、病理類(lèi)型、激素受體情況是影響總生存率的因素（均P＜0.05）；分子分型、腫瘤分期、大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、激素受體情況、年齡、是否絕經(jīng)是影響無(wú)病生存率的因素（均P＜0.05），見(jiàn)表3。將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)代入Cox 回歸分析，發(fā)現(xiàn)分子分型、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量是影響總生存率的獨(dú)立預(yù)后因素；分子分型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量是影響無(wú)病生存率的獨(dú)立預(yù)后因素，見(jiàn)表4。

表4 影響廣西地區(qū)乳腺癌患者5 年總生存率及無(wú)病生存率的Cox 多因素分析Tab.4 Cox multivariate analysis of 5-year overall survival rate and disease-free survival rate in breast cancer patients in Guangxi

圖1 廣西地區(qū)不同分子分型乳腺癌累積生存率比較Fig.1 OS comparison of breast cancer with different molecular typing in Guangxi

表3 影響5 年總生存率及無(wú)病生存率的單因素分析Tab.3 Single factor analysis of 5-year overall survival rate and disease-free survival rate

2.4 地區(qū)、民族與預(yù)后的關(guān)系亞組分析顯示，Luminal B 型患者中，壯族人群的5 年生存率低于漢族人群（94%vs.97.8%，χ2=4.623，P=0.032），見(jiàn)圖3；桂南、桂西地區(qū)人群的5 年生存率優(yōu)于南寧、桂東、桂中北地區(qū)人群（χ2=13.805，P=0.008），見(jiàn)圖4；在DFS 上，各民族和地區(qū)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖3 廣西地區(qū)不同民族Luminal B 型乳腺癌累積生存率比較Fig.3 OS comparison of Luminal B breast cancer among different nationalities in Guangxi

圖4 廣西不同地區(qū)Luminal B 型乳腺癌累積生存率比較Fig.4 OS comparison of Luminal B breast cancer in different regions of Guangxi

圖2 廣西地區(qū)不同分子分型乳腺癌累積無(wú)病生存率比較Fig.2 DFS comparison of breast cancer with different molecular typing in Guangxi

3 討論

我國(guó)的全國(guó)性乳腺癌流行病學(xué)資料是不完整的［11］，因此提供以醫(yī)院為基礎(chǔ)的乳腺癌發(fā)病特征、臨床病理特征、分子學(xué)特征及治療情況是研究者有限但卻重要的研究手段。本研究1 586 例乳腺癌中，Luminal B 型比例最高，其次是HER2 型，Luminal A 型與三陰型比例相當(dāng)。HER2 陽(yáng)性表達(dá)比例（34.7%），高于羅斯譯等［12］報(bào)道的26.4%；三陰型比例（12.4%），與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道基本一致［13-14］。發(fā)病年齡方面，本研究HER-2 陽(yáng)性型集中在51～60歲發(fā)病，Luminal A型集中于40～50歲發(fā)病。此外，本研究發(fā)現(xiàn)Luminal B 型、HER-2 型及三陰型40 歲及以下乳腺癌發(fā)病率均超20%，提示乳腺癌有年輕化的趨勢(shì)，與國(guó)內(nèi)報(bào)道相符［15］。

Cox 回歸分析顯示，分子分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量是影響DFS 的獨(dú)立預(yù)后因素。而在OS 方面則顯示：分子分型、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、激素受體表達(dá)情況是影響OS 的獨(dú)立預(yù)后因素，此與陳燕枝等［16］研究結(jié)果一致。對(duì)四種分子分型進(jìn)行比較，Luminal A型、HER-2過(guò)表達(dá)、Luminal B型的預(yù)后均高于三陰型，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，Luminal A 型預(yù)后最好，Luminal B，HER2型及三陰型依次變差［17］，與本研究結(jié)果一致。亞組預(yù)后分析顯示：Luminal B 型患者中，桂南、桂西地區(qū)人群5 年生存率優(yōu)于南寧、桂東、桂北地區(qū)人群；壯族人群的5年生存率低于漢族人群，與張凡等［18］研究結(jié)果一致。提示乳腺癌的不同分子分型的預(yù)后存在地區(qū)差異。造成以上差異的原因考慮為：（1）生活行為方式及經(jīng)濟(jì)狀況的差異同樣對(duì)各亞型乳腺癌的發(fā)生有著重要的影響；（2）經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)人群其抗HER-2 治療及化療比例較低［19］。

本研究尚有一些不足和局限性：（1）未分析內(nèi)分泌治療和靶向治療對(duì)預(yù)后的影響。（2）本研究為單中心回顧性分析，存在樣本量較小、隨訪時(shí)間短等諸多不足之處，需在今后加以改進(jìn)并進(jìn)行分子、基因等深層次研究。

綜上所述，廣西地區(qū)不同分子分型乳腺癌具有以下特點(diǎn)：（1）4 種分型乳腺癌中Luminal 型最多，預(yù)后較好，HER 2 型的腫瘤稍差，三陰型乳腺癌最易淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5 年無(wú)病生存率最低。說(shuō)明腫瘤大小、分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等特征和分型相關(guān)，并且與預(yù)后相關(guān)。（2）廣西各地區(qū)間乳腺癌的分型特征無(wú)明顯差異。（3）Luminal B 型患者中，壯族人群的5 年生存率低于漢族人群，說(shuō)明生活行為方式及經(jīng)濟(jì)狀況的差異同樣對(duì)部分亞型乳腺癌的預(yù)后有著重要的影響。因此，本研究結(jié)果可為廣西不同地區(qū)乳腺癌的診斷、遠(yuǎn)期預(yù)后評(píng)估及個(gè)體化治療方案的選擇提供統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)。