夏蕓

摘要：在藥劑制造過程中，用來制造藥劑的機器在制造藥劑時會產(chǎn)生一定數(shù)量的殘留藥劑。采用一種或一套完整的清潔方法，除去設(shè)備的無形殘留物，達到可接受的殘留物。限定的過程是清潔機器。清潔驗證就是通過化學(xué)實驗證明清潔過程的科學(xué)性、有效性、可控性。此外，驗證之后，還需要按照規(guī)定的驗證方法定期監(jiān)控，實現(xiàn)有效的藥劑生產(chǎn)和投放，繼而為藥品市場的規(guī)范發(fā)展提供保障。

關(guān)鍵詞：藥品生產(chǎn);生產(chǎn)企業(yè);清潔驗證;驗證問題

醫(yī)藥制造過程中涉及制藥車間、空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)、制造設(shè)備等，保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵是清潔。清潔對于直接接觸藥物的制造設(shè)備尤其重要。在批量生產(chǎn)和產(chǎn)品更改結(jié)束時，用一種或所有的清潔方法除去設(shè)備的無形殘留物，使其達到允許殘留限度的過程就是設(shè)備的清潔。清潔之后必須根據(jù)驗證中規(guī)定的方法定期監(jiān)控，才能達到效果。

一、藥品生產(chǎn)企業(yè)清潔驗證的概念和重要性分析

所謂的清潔驗證，是指采用科學(xué)手段完整、有效地收集數(shù)據(jù)，并按規(guī)定的方法，證明被清潔的設(shè)備能夠一致滿足規(guī)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。在生產(chǎn)過程中，為了避免污染和污染，洗滌劑和溶劑等其他殘留物質(zhì)也必須從設(shè)備中去除。生產(chǎn)性管理要對設(shè)備進行有效的清潔驗證，必須按照選擇合適的清潔方法，制定清潔步驟和制定驗證計劃。確認計劃包括確認目的、確認人員、確定殘留物、取樣方法、檢測方法等，然后進行驗證，取得數(shù)據(jù)，得出結(jié)論。新版本的 GMP當(dāng)前包含了清潔驗證需求。對于制藥公司來說，清潔驗證是顯而易見的。

二、藥品生產(chǎn)企業(yè)清潔驗證的實施流程

（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)洗滌劑選擇

根據(jù)風(fēng)險評估確定洗滌劑的選擇：同樣的設(shè)備目前在我國許多制藥公司都可以使用。必須充分掌握藥物的成分、理化性質(zhì)。如溶解度、毒性、批量和活性。洗滌劑的選擇必須基于洗滌劑的特性。作為清潔劑的水（飲用水/純凈水/注射水）的使用具有安全、經(jīng)濟、方便、無需考慮殘留化學(xué)品的特點。根據(jù)藥品性質(zhì)，采用熱水和酸性（堿性）水作清潔劑，提高了物質(zhì)在水中的溶解度，提高了清潔效率。對于油性污垢不溶于水，可使用對人體安全的表面活性劑，如月桂基硫酸鈉。為降低溶劑對人體的危害，盡量避免使用有機溶劑。

（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)殘留物限度確定

根據(jù)確定殘留物界限的生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實際情況，制定可通過適當(dāng)方法達到和測試的科學(xué)合理的界限標(biāo)準(zhǔn)。合格標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)自定，從保證藥品安全的角度出發(fā)。生物活性限度—一天中最小1/1000劑量的藥物不能超過前一種產(chǎn)品日劑量的1/1000。一是一般藥劑一般不起作用的十分之一，二是安全率，三是容許系數(shù)。分析和檢測濃度—10 ppm （10 mg/kg）下一批產(chǎn)品上一批產(chǎn)品中活性物質(zhì)含量必須小于10 ppm （10 mg/kg）。一般而言，該限值對活性低、有潛在毒性的藥物是安全的。常規(guī)對文章進行分類查詢，當(dāng)全部在日志庫中確定清潔驗證殘留標(biāo)準(zhǔn)時，通常將兩者計算，其中一個比較嚴(yán)格的一個用作驗證接受標(biāo)準(zhǔn)。這樣做可以幫助發(fā)現(xiàn)在日常生活中執(zhí)行經(jīng)過驗證的清潔程序中的錯誤。在清潔、清潔或特定的程序完成之后，必須確保沒有可見的殘留物。

（三）藥品生產(chǎn)企業(yè)取樣方法

根據(jù)設(shè)備的種類、結(jié)構(gòu)及采樣點的材料，取樣方法需全面確定。如有必要，也可使用幾種不同的抽樣方法，使選定的抽樣更能反映抽樣方法的實用性和訓(xùn)練的難度。殘留物的檢測方法必須專一性強、靈敏度高，是 HPLC及其他儀器分析方法等常用的檢測方法。抽樣方法和檢驗方法驗證需要對抽樣方法進行驗證，取樣的回收率和重復(fù)率要用回收率試驗加以驗證。取樣回收率通常與測試方法的回收率相結(jié)合，通常要求超過50%。對于特異度、靈敏度、檢出限、準(zhǔn)確度、線性范圍、回收率等檢驗方法的驗證，通常線性范圍必須達到殘留極限的50%～150%，精度為 RSD≤10%。

（四）藥品生產(chǎn)企業(yè)確定清潔方法

液體、半固體準(zhǔn)備裝置、分配罐、管道等可實現(xiàn)在線自動清潔。需在線自動清潔參數(shù)（洗滌劑濃度、量、時間、流量、溫度等），減少對人員的依賴，保證操作的再現(xiàn)性。手洗時，反復(fù)浸漬、刷洗、擦洗、漂洗等方法，達到清潔目的。洗脫樣法適用于不能使用擦洗取樣的區(qū)域，其取樣和分析結(jié)果可代表洗滌劑去除的全部殘留物總數(shù)。取樣不會污染設(shè)備，取樣后無需再清洗。該法可用于中藥有效成分、洗滌劑及微生物的在線分析。因為這種方法只能檢測到溶解在沖洗溶劑中的殘留，所以要徹底檢測殘留，就必須沖洗液與所有的表面接觸。重點是對稀釋后的樣品進行清洗，由于殘留位置信息有限，無法檢測到。這種方法通常局限于沖洗整個設(shè)備。對老設(shè)備，是否有采樣口，能否方便地進入采樣口，都是要考慮的問題。擦洗采樣法常采用纖維材料擦拭表面，將含有殘留物的纖維材料放入溶劑中，用實用的方法對溶劑中殘留進行分析。選用棉棒前需評估降水量和脫落量等特性。地表殘留的恢復(fù)率也取決于噴頭或擦拭器的大小、形狀、彈性和手柄長度。程序運行前必須對各種物料進行回收率測試。同一人員至少需要進行三次操作。應(yīng)由同一個人至少進行三次操作，應(yīng)大于或等于50 %，三次結(jié)果的RSD 應(yīng)小于等于20 %。為保證產(chǎn)品的安全性，當(dāng)殘留量為污染風(fēng)險最低時的最終回收率，應(yīng)采用回收率最低的物料。

（五）藥品生產(chǎn)企業(yè)驗證的實施

清潔驗證必須嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的計劃進行，這一階段的重點是對人才的培養(yǎng)、清潔程序的執(zhí)行、數(shù)據(jù)采集、采樣、檢測和質(zhì)量管理部門相關(guān)人員的執(zhí)行。確?，F(xiàn)場操作及數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和準(zhǔn)確性。醫(yī)學(xué)藥品的實際生產(chǎn)過程中，在被清潔的地方和機器上可能有許多殘留物，例如有效成分（原材料的主要成分）、輔助材料、溶劑、分解產(chǎn)物、洗滌劑、溶劑、消毒劑、微生物、細菌內(nèi)毒素等。實際上，產(chǎn)品的清洗檢驗往往是按照相似的設(shè)備組合來分類。選擇毒性最大或最難清洗的殘留物作為參考物質(zhì)，作為清洗檢驗的對象，以其作為清洗檢驗的對象，其限度作為清洗的重要指標(biāo)。pH 和電導(dǎo)率檢測法常用于在線清洗系統(tǒng)的清洗終點判斷，優(yōu)點是可快速測定和在線監(jiān)測，經(jīng)濟方便且應(yīng)用廣泛;但僅適用水溶性樣品，專屬性較差。

（六）藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)收集

驗證結(jié)束后，要收集驗證數(shù)據(jù)，匯總生成驗證報告。檢驗報告應(yīng)由制造、檢驗、質(zhì)量部等相關(guān)部門及以下所列檢驗報告審核。確認報告應(yīng)按相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)審核。對其技術(shù)參數(shù)、操作程序和試驗數(shù)據(jù)進行逐一檢查，以確保實施的清潔檢驗在日常設(shè)備清潔和質(zhì)量控制方面具有可操作性和可重復(fù)性。

（七）藥品生產(chǎn)企業(yè)再驗證

在日常生產(chǎn)中，監(jiān)測和再驗證需要監(jiān)視已驗證和使用的清潔方法，確認清潔步驟的可操作性和重復(fù)性，收集監(jiān)控數(shù)據(jù)，對其進行審查和分析，以判斷是否重新驗證。決定驗證或再驗證所需的時間。為防止藥品在生產(chǎn)過程中被污染和被污染，通過機器的清潔建立了可靠的清潔方法和程序。保證醫(yī)療器械的清潔是保證藥品安全、有效的重要手段。

結(jié)束語

將對制藥公司所用醫(yī)藥品的制造和保管裝置進行驗證。在上述條件下，如果出現(xiàn)清潔方法的改變、特定產(chǎn)品的處方改變、對制藥公司新產(chǎn)品的投資等情況，制藥公司的驗證者需要進行風(fēng)險評估。針對情況的改變和項目的驗證進行風(fēng)險評估，并根據(jù)指標(biāo)判斷是否需要重新驗證。如果清潔程序有重大的調(diào)整，或者清潔過程中所用清潔劑發(fā)生變化，則需要再次驗證。

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