余潔 馬麗 謝萍

近年來(lái)，惡性腫瘤的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。隨著診療技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者5年生存率顯著提高，腫瘤治療中潛在的心臟毒性成為影響患者長(zhǎng)期預(yù)后及生活質(zhì)量的重要危險(xiǎn)因素之一[1]。目前心血管系統(tǒng)并發(fā)癥已超過(guò)腫瘤本身復(fù)發(fā)成為腫瘤患者致死亡的主要原因[2]。胸部放射治療在提高腫瘤治愈率的同時(shí)不可避免地對(duì)心臟造成一定損傷。其中放射性心肌損傷的發(fā)生率相對(duì)占比較高[3]。因此，放射性心肌損傷的預(yù)防與治療成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一。本文將從放射性心肌損傷的發(fā)生機(jī)制、放射性心肌損傷防護(hù)的研究進(jìn)展及曲美他嗪和輔酶Q10的作用機(jī)制等幾個(gè)方面進(jìn)行論述。

一、放射性心肌損傷的發(fā)生機(jī)制

放射性心臟損傷指心臟受到1次或在短時(shí)間(數(shù)日)內(nèi)受到多次外照射劑量達(dá)到10 Gy或受到分次局部外照射的累積劑量達(dá)到45 Gy引起的損傷,包括心包損傷、心肌損傷、冠狀動(dòng)脈損傷和心內(nèi)膜損傷等[4]，其中以放射性心肌損傷最常見(jiàn)。放射性心肌損傷的病理改變表現(xiàn)為心肌細(xì)胞凋亡和心肌纖維化。心肌細(xì)胞減少會(huì)引起心肌壁變薄、心臟重構(gòu)、進(jìn)行性心室纖維化，導(dǎo)致心肌收縮功能降低，最終導(dǎo)致心力衰竭[5]。Zhu等[6]的研究結(jié)果顯示，X 線(xiàn)對(duì)細(xì)胞造成損傷主要通過(guò)直接作用和間接作用兩種方式，直接作用指射線(xiàn)可造成生物大分子損傷，如DNA 鏈斷裂、蛋白酶失活、細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)或通透性破壞等，影響細(xì)胞的正常功能；間接作用指X 線(xiàn)作用于細(xì)胞，通過(guò)電離細(xì)胞內(nèi)外的水分子、細(xì)胞膜尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，特別是作用于線(xiàn)粒體氧化呼吸鏈，產(chǎn)生大量的活性氧簇(ROS)，激活相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。兩種方式交互作用影響心肌細(xì)胞正常代謝，最終出現(xiàn)心肌細(xì)胞凋亡及壞死。目前已知的放射性治療(簡(jiǎn)稱(chēng)放療)后發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)因素包括放療總劑量>30～35 Gy或單次放療劑量>2 Gy/d、心臟直接接受照射的面積及劑量較大、腫瘤距離心臟位置近、聯(lián)合使用能造成心臟毒性的化療藥物、患者接受放療時(shí)年齡較小、治療時(shí)采用輻射較大的放射性核素、既往有冠心病的危險(xiǎn)因素(如吸煙、年齡>40歲、性別、高血壓和糖尿病)等，這些均增加了放療后發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。

二、放射性心肌損傷防護(hù)的研究進(jìn)展

1.放射性心肌損傷的基礎(chǔ)研究進(jìn)展：放射性心臟損傷的主要發(fā)生機(jī)制與細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷有關(guān)。Song等[9]的研究表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可有效修復(fù)DNA氧化損傷，減少發(fā)生放射性心肌損傷的可能性。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植可上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體(PPAR)-α、PPAR-γ表達(dá)、下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β表達(dá)從而減輕炎癥反應(yīng)和輻射誘導(dǎo)的心肌纖維化。磷酸化組蛋白H2AX(γ-H2AX)的綜合光密度被認(rèn)為是觀(guān)察DNA雙鍵斷裂(DSBs)修復(fù)的金標(biāo)準(zhǔn)。Zhou等[10]通過(guò)觀(guān)察放療6 h后大鼠心肌細(xì)胞γ-H2AX狀態(tài)來(lái)研究神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(NRG)-1β對(duì)放射性心肌損傷的影響，結(jié)果證實(shí)NRG-1β可以在一定程度上改善放療引起的心肌細(xì)胞損傷。此外，當(dāng)與表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)結(jié)合時(shí)，NRG-1β能通過(guò)激活多種途徑如胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶(PI3K)通路等減少輻射誘導(dǎo)的心肌凋亡。

2.放射性心肌損傷的預(yù)防研究現(xiàn)狀：目前對(duì)于放射性心肌損傷主要以預(yù)防為主，對(duì)癥治療為輔。預(yù)防主要指控制患者累積照射劑量、減少照射面積及改變照射方法[11]。我國(guó)譚文勇教授等通過(guò)研究乳腺癌術(shù)后放療期間“心臟亞結(jié)構(gòu)保護(hù)技術(shù)”將心臟前壁區(qū)域定義為心臟亞結(jié)構(gòu)并作為新的獨(dú)立危險(xiǎn)器官替代心臟。該技術(shù)可改善照射靶區(qū)劑量分布,平均減少正常組織受到的放射劑量至少3 Gy,預(yù)期可降低20年后放療相關(guān)性缺血性心臟病發(fā)生率的20%～30%[12]。Durham等[13]通過(guò)對(duì)霍奇金淋巴瘤放療患者行沖擊輔助放射治療(PART)。減少了心臟受照射的劑量，該方法可有效降低放療后心肌損傷的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)癥治療指患者出現(xiàn)心包疾病、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病、冠狀動(dòng)脈疾病等時(shí)給予相應(yīng)的藥物對(duì)癥處理或介入治療[14]。近年來(lái)采用藥物預(yù)防放射性心肌損傷的研究較少，缺乏大型臨床研究來(lái)證實(shí)預(yù)防藥物的有效性。有研究證實(shí)，他汀類(lèi)調(diào)脂藥物、褪黑素、二甲雙胍等藥物對(duì)放射性心肌損傷有一定保護(hù)作用，但作用均較局限，故未能廣泛應(yīng)用于臨床[15-16]。氨磷汀是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的唯一有效的輻射防護(hù)劑，但由于不良反應(yīng)嚴(yán)重和治療時(shí)間窗窄而限制了其臨床應(yīng)用[17]。右丙亞胺是目前指南推薦針對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性的保護(hù)性藥物，但其在心肌放射性損傷中的作用尚未被證實(shí)[5]。因此，積極探索防治放射性心肌損傷的藥物具有重要意義。Yang等[18]研究表明，AMP依賴(lài)的蛋白激酶(AMPK)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)軸在抑制化療藥物誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞自噬中起重要作用，曲美他嗪可通過(guò)AMPK/mTOR途徑抑制化療藥物誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的自噬發(fā)揮心臟保護(hù)作用，還可激活A(yù)MPK和細(xì)胞外調(diào)解蛋白激酶(ERK)通路及蛋白激酶B(PKB)/內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)信號(hào)通路，減輕氧化應(yīng)激，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[19-20]。另一方面，曾偉玲等[21]研究證實(shí)心肌細(xì)胞中輔酶 Q10 的減少或耗竭是充血性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。因此我們可以推斷，聯(lián)合應(yīng)用曲美他嗪與輔酶Q10 可能對(duì)放射性心肌損傷有一定的預(yù)防作用。

三、曲美他嗪及輔酶Q10的藥物作用機(jī)制

1.曲美他嗪的藥物作用機(jī)制：放射治療引起的細(xì)胞氧化應(yīng)激或組織直接損傷由細(xì)胞內(nèi)代謝紊亂引起。曲美他嗪作為一種新型治療缺血性心肌病的藥物，通過(guò)優(yōu)化患者的心臟能量代謝而改善患者的心功能[22]。Ciavolella等[23]在99 mTc-sestamibi灌注顯像的研究中證明曲美他嗪能維持缺血心肌的細(xì)胞代謝。多項(xiàng)關(guān)于心臟相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)，曲美他嗪可通過(guò)抑制3-酮脂酰輔酶A硫解酶(3-KAT)的活性抑制長(zhǎng)鏈脂肪酸的合成，刺激葡萄糖氧化代謝增加，保證離子泵的正常功能和透膜鈉-鉀流的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，達(dá)到維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的作用。還可通過(guò)降低乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、ROS及丙二醛(MDA)水平，增加超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH)水平以抑制心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激，更加安全有效地改善并促進(jìn)氧化磷酸化過(guò)程，保護(hù)了生物膜的完整性及心肌細(xì)胞正常功能[24-26]。此外，曲美他嗪還可通過(guò)降低自噬相關(guān)基因 LC3-Ⅱ、Beclin 1、重組人自噬相關(guān)蛋白5(ATG 5)、重組人自噬相關(guān)蛋白7(ATG 7)及信使 RNA(tRNA)水平來(lái)抑制ROS生成，提高胞內(nèi)超氧化物歧化酶濃度，顯著抑制缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[27]。綜上表明，曲美他嗪可加快心肌細(xì)胞代謝,降低心肌細(xì)胞缺氧情況下的耗氧量，提高產(chǎn)生能量的效率，從而改善缺血心肌的能量供應(yīng)。

2.輔酶Q10的藥物作用機(jī)制：輔酶Q10又稱(chēng)泛醌，是HMG CoA還原酶1 控制下通過(guò)甲戊酸鈉途徑在人體細(xì)胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)合成的一種保護(hù)性親脂分子，在ATP的產(chǎn)生過(guò)程中起重要作用。輔酶Q10通常以其自然形式存在于食物中，如紅肉、谷類(lèi)、菠菜和魚(yú)肉等[28]。除能量生產(chǎn)中的作用外，輔酶Q10 還具有抗氧化性能，它可有效維持ROS處于較低水平并改善蛋白質(zhì)和酶的功能，能夠在保護(hù)DNA、脂質(zhì)和其他蛋白質(zhì)免受氧化損傷的同時(shí)，重新構(gòu)建維生素 E、維生素 C 和硫辛酸等抗氧化劑的功能，綜合發(fā)揮對(duì)心血管的有益作用[29-30]。Botelho等[28]在研究多柔比星所致大鼠心臟毒性實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，使用輔酶Q10可減輕多柔比星治療中的心臟毒性，可維持正常心電圖形態(tài)，還可保持大鼠正常心臟功能并改善血流動(dòng)力學(xué)。這些研究結(jié)果均提示輔酶Q10可減輕心肌氧化損傷，減緩心臟重構(gòu)。

綜上所述，曲美他嗪及輔酶Q10可抑制心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，穩(wěn)定線(xiàn)粒體膜結(jié)構(gòu)，維持細(xì)胞正常代謝，能夠在細(xì)胞水平發(fā)揮保護(hù)心肌的作用。Zhao等[31]在研究順鉑所致大鼠心肌細(xì)胞毒性的實(shí)驗(yàn)中證明曲美他嗪聯(lián)合輔酶Q10處理可顯著抑制順鉑所致的氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。結(jié)合兩種藥物作用機(jī)制及相關(guān)實(shí)驗(yàn)可證明，輔酶Q10和曲美他嗪的聯(lián)合使用在應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激及能量代謝異常所致細(xì)胞損傷方面存在優(yōu)勢(shì)。曲美他嗪及輔酶Q10可能對(duì)放射性心肌損傷有預(yù)防作用，但二者的聯(lián)合使用是否會(huì)影響腫瘤治療效果尚不明確。迄今為止，未發(fā)現(xiàn)有研究報(bào)道曲美他嗪及輔酶Q10的放射性抵抗作用[18]。故曲美他嗪聯(lián)合應(yīng)用輔酶Q10治療可以考慮作為當(dāng)前應(yīng)對(duì)放射性心肌損傷的有效方案。