周子豪，宋光泰

針對年輕恒牙的牙髓壞死或者根尖周炎，治療方法包括根尖誘導(dǎo)成形術(shù)、根尖屏障術(shù)以及牙髓再生術(shù)[1]。牙髓再生術(shù)相較于前兩者是最為保守的一種方法[2]，但它擁有增加根管壁厚度以及根管長度的優(yōu)點，對患牙的長期保存具有重要作用。

牙髓再生術(shù)翻譯自英文 regenerative endodontic therapy。目前的牙髓再生術(shù)還不能完全意義上恢復(fù)牙髓的生理結(jié)構(gòu)和功能?，F(xiàn)階段，它是通過促進(jìn)根管內(nèi)新生血管化組織的形成，從而形成牙髓牙本質(zhì)復(fù)合體的治療方法[3]。

美國牙髓病學(xué)者學(xué)會(American Association of Endodontists, AAE)將牙髓再生術(shù)的目標(biāo)分為三級，初級目標(biāo)：消除癥狀和根尖骨組織愈合(必要)；二級目標(biāo)：根管長度或者厚度增加；三級目標(biāo)：牙髓電活力測試有反應(yīng)[4]。

自有病例報道以來，其效果得到廣泛研究和證實，但隨著失敗病例的出現(xiàn)，影響牙髓再生術(shù)預(yù)后的因素也逐漸被重視起來?，F(xiàn)將影響因素綜述如下。

1 控制感染藥物的選擇

年輕恒牙的牙髓壞死及根尖炎癥，主要是定植在髓腔內(nèi)的致病微生物所導(dǎo)致的，雖然機(jī)械預(yù)備結(jié)合化學(xué)預(yù)備可以有效清除根管內(nèi)的致病微生物，但是這也會削弱根管壁的厚度，并且影響殘留干細(xì)胞的活性，因此年輕恒牙的治療普遍缺少機(jī)械預(yù)備的步驟，這就加大了年輕恒牙髓腔內(nèi)感染控制的難度[5-6]。

失敗病例的原因，多與根管內(nèi)的感染控制不佳有關(guān)[2, 7]。目前常用藥物包括次氯酸鈉、EDTA、氯己定、氫氧化鈣糊劑以及抗生素糊劑等。

1.1 次氯酸鈉

次氯酸鈉是目前使用最為廣泛的根管沖洗劑，常見的濃度為0.50%～5.25%。其作用原理為通過抗菌能力和蛋白水解活性，清除細(xì)菌及壞死組織，且濃度越高，效果越強(qiáng)，但細(xì)胞毒性也越大[8]。有學(xué)者認(rèn)為0.5%或3.0%的次氯酸鈉可以有效殺滅髓腔內(nèi)細(xì)菌[8]；有的學(xué)者則認(rèn)為使用濃度為2.5%的次氯酸鈉進(jìn)行消毒，對細(xì)菌多樣性減少最為顯著[9]。AAE在最新的指南中推薦使用濃度為1.5%的次氯酸鈉作為沖洗藥物[4]。歐洲牙醫(yī)學(xué)院(ESE)在其指南中提倡使用濃度為1.5～3.0%作為沖洗藥物[10]。

在臨床操作過程中，建議選擇濃度低的次氯酸鈉，在控制感染的同時，減小細(xì)胞毒性[5]。

1.2 EDTA

EDTA是一種不可逆的螯合劑，主要作用是開放牙本質(zhì)小管并釋放出生長因子。EDTA具有結(jié)合鈣離子的功能，因為鈣離子在凝血過程中為凝血因子，因此EDTA具有抗凝血功能。AAE推薦將17%EDTA作為牙髓再生術(shù)治療放入支架前的最終沖洗液。而ESE未明確說明[4, 10]。有的學(xué)者通過研究EDTA灌注時間對血凝塊的影響，證實了當(dāng)生物支架為血凝塊的時候，EDTA的灌注時間會對血凝塊的形成產(chǎn)生影響，但使用生理鹽水沖洗可減輕抗凝作用[11]。Widbiller等[12]則通過實驗得出了以下結(jié)論：減少EDTA的灌注時間，會使根管內(nèi)生長因子的濃度下降，生理鹽水和EDTA交替沖洗根管會降低生長因子濃度，從而影響預(yù)后。

目前尚缺乏關(guān)于EDTA的標(biāo)準(zhǔn)用法，其最適合的使用方法仍需進(jìn)一步的研究。

1.3 氯己定

氯己定具有廣譜的抗菌效果，其原理為：①吸附在細(xì)胞表面，破壞細(xì)胞膜，使胞質(zhì)滲漏；②抑制脫氫酶的活性，凝聚胞質(zhì)的成分[13-14]。

氯己定作為根管沖洗藥物時，作用時間較短暫，對根管內(nèi)微生物的抗菌時效有限；當(dāng)使用凝膠進(jìn)行封藥時，可以通過與根管壁上的陰離子結(jié)合，吸附在根管壁上，并被逐步釋放，起到長效的抗菌作用[15]。

氯己定細(xì)胞毒性較強(qiáng)，根尖乳頭干細(xì)胞(SCAP)暴露于濃度高于0.001%的氯己定時，其活性會受嚴(yán)重影響。在最初的60 min內(nèi)，濃度大于或等于0.01%的氯己定，有明顯的早期毒性，并在15 min的時候達(dá)到頂峰?，F(xiàn)階段，氯己定可以用作牙髓再生術(shù)前一種短暫使用的消毒劑[16]。

1.4 氫氧化鈣糊劑

氫氧化鈣糊劑是目前使用最為廣泛的髓腔消毒藥物，其效果得到了廣泛認(rèn)可，封藥時間至少為7 d。原理為高pH值對細(xì)菌細(xì)胞膜和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)具有破壞作用，清除位于根管內(nèi)難以到達(dá)部位的細(xì)菌，從而增強(qiáng)消毒效果[17]。氫氧化鈣的強(qiáng)堿性會影響到根尖牙乳頭干細(xì)胞的活性，但是有研究表明無論將氫氧化鈣糊劑置于髓腔還是根管內(nèi)，均可保持較高的pH值，以保持良好的消毒效果[18]。因此，封藥時我們可以將其置于距離根尖孔2 mm的位置，在取得良好消毒效果的同時，盡可能保持細(xì)胞的活性。

1.5 抗生素糊劑

年輕恒牙的牙髓壞死及根尖周炎是厭氧菌和需氧菌混合感染所導(dǎo)致的[19-20]，因此使用單一抗生素的效果不佳。AAE在指南中明確提出了建議使用三聯(lián)抗生素糊劑(TAP)作為感染根管內(nèi)的消毒藥物[4]。TAP主要由甲硝唑、米諾環(huán)素和環(huán)丙沙星按1∶1∶1的比例混合而成[4]，其中甲硝唑和環(huán)丙沙星起殺菌作用，而米諾環(huán)素起抑菌作用[21]。

三聯(lián)抗生素的消毒效果得到了較多驗證。Windley等[22]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，TAP較1.25%次氯酸鈉有更好的消毒效果，并且具有統(tǒng)計學(xué)差異。Adl等[23]的體外實驗發(fā)現(xiàn)TAP較氫氧化鈣有更好殺滅糞腸球菌的能力；Akgun等[21]則發(fā)表了將TAP用于控制年輕恒牙根尖炎癥的病例報告。

關(guān)于TAP的使用濃度，目前尚無確定標(biāo)準(zhǔn)。有體外實驗得出25或50 μg/mL可有效消毒[24-25]，但是在體內(nèi)時，通過根尖孔進(jìn)入髓腔的組織液可能降低藥物濃度，從而減弱殺菌效果。Faria等[26]的實驗顯示0.125～0.390 mg/mL時可以取得顯著的殺菌效果。AAE指南中提出TAP的推薦濃度為1～5 mg/mL[4]。

三聯(lián)抗生素在具有良好殺菌效果的同時，也具有一定的細(xì)胞毒性。Faira等[26]通過實驗得出了藥物濃度在0.125～0.390 mg/mL時細(xì)胞毒性最小的結(jié)論。

TAP同樣存在一定的缺點。TAP可造成牙冠變色，這主要由米諾環(huán)素導(dǎo)致，但這一缺點可被彌補(bǔ)。Porter等[27]將TAP中的米諾環(huán)素?fù)Q成多西環(huán)素，得到了可以減少染色的結(jié)論；Yassen等[28]提出二聯(lián)抗生素糊劑可減輕染色。目前普遍認(rèn)為染色對牙髓再生術(shù)的預(yù)后無影響。

臨床操作中，我們更傾向于選擇低濃度藥物，在保證殺菌效果的基礎(chǔ)上盡可能保留干細(xì)胞活性。

2 就診次數(shù)

AAE的指南指出：針對牙髓再生術(shù)，第1次就診中應(yīng)在根管中放入藥物進(jìn)行消毒，并在后續(xù)復(fù)診中，酌情決定是否進(jìn)行牙髓再生術(shù)治療[4]。多數(shù)病例報道采用的方法都是至少2次的就診次數(shù)[2,29-30]。髓腔內(nèi)藥物被證明可以提高化學(xué)預(yù)備后的消毒效果[6]。Botero等[31]做了即刻牙髓再生術(shù)治療以及進(jìn)行一次或以上封藥后再進(jìn)行牙髓再生術(shù)研究，其結(jié)論顯示一次性完成的成功率為33%而至少進(jìn)行一次診間封藥的成功率為71%。

在臨床操作中，我們在條件允許的基礎(chǔ)上，應(yīng)盡可能選擇至少一次診間封藥以保證消毒效果，盡可能減少因感染控制不佳對預(yù)后的影響。

3 生物支架的選擇

生物支架作用為引導(dǎo)特定細(xì)胞進(jìn)行固定、繁殖、潛移、組織等活動，從而在功能和結(jié)構(gòu)上完成對靶組織的替換[32]。理想的生物支架應(yīng)該有以下幾個特點：①具有足夠的細(xì)胞定植空間；②可以有效運輸組織再生所需要的營養(yǎng)、氧氣以及產(chǎn)生的廢棄物；③足夠的物理和機(jī)械強(qiáng)度；④最小程度的炎癥反應(yīng)；⑤與組織再生過程相似的可降解能力[11]。

目前，常見的生物支架有以下幾種：自體血凝塊(BC)、富血小板血漿(PRP)、富血小板纖維蛋白(PRF)、濃縮生長因子(CGF)、血小板沉淀物(PP)等。

Zhou等[33]在動物實驗中，分別設(shè)置了對照組(MTA)，BC組以及BC+PRF組，得出的結(jié)論顯示：2個實驗組的牙根長度和厚度的增加以及抗折能力顯著高于對照組，但是組間無統(tǒng)計學(xué)差異；Ulusoy等[29]對BC、PRP、PRF、PP的實驗顯示：四者的臨床效果沒有顯著差異，但是PP組根尖閉合率略高，而BC的根管鈣化情況最為嚴(yán)重。有Meta分析得出結(jié)論：在根尖閉合方面，PRP、PRF組較BC組更易出現(xiàn)，但是其他方面如牙根長度增加，根管壁厚度增加以及根尖組織的愈合方面未表現(xiàn)出顯著差異；但是，提取PRP、PRF、CGF、PP等存在抽血的過程，也需患者具有一定配合度，若患者難以配合，亦無法取得生物支架[34]。

目前，關(guān)于支架的研究以BC、PRP、PRF居多，但是它們組間結(jié)果通常差異性不顯著。關(guān)于CGF等生物支架的病例報告也逐漸出現(xiàn)，但其仍需要觀察以確定長期效果。此外，倫理審查也會在一定程度限制自體血離心的生物支架的使用。

4 根尖孔的大小

牙髓再生術(shù)的成功在于快速、高效的根尖血運形成，年輕恒牙的根尖孔未閉合，有利于快速形成血運[35]。一般認(rèn)為根尖孔直徑較大的年輕恒牙預(yù)后較好，因為它具有更多干細(xì)胞且更容易形成血運。Estefan等[36]也在臨床研究中發(fā)現(xiàn)治療前根尖孔大于1 mm時，牙髓再生術(shù)治療中的根管長度、厚度以及根尖閉合程度取得了更好的效果。

但是關(guān)于牙髓再生術(shù)最佳根尖孔直徑的大小，目前學(xué)術(shù)界尚未有統(tǒng)一定論。有學(xué)者通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，即使根尖孔為0.32 mm，也可以在牙髓再生術(shù)后發(fā)生牙根繼續(xù)發(fā)育[37]。Fang等[35]發(fā)現(xiàn)根尖孔直徑在小于0.5 mm，0.5～1.0 mm以及大于1.0 mm 3組中，根尖孔小于1.0 mm的預(yù)后好于大于1.0 mm的分組；其中0.5～1.0 mm的分組是成功率最高的。此外，也有恒牙進(jìn)行牙髓再生術(shù)并且取得成功的病例報道，但這些實驗都存在一定局限性。目前，牙髓再生術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)化的評估標(biāo)準(zhǔn)和隨診標(biāo)準(zhǔn)不完善，術(shù)前根尖直徑的測定也存在難度，這都為研究帶來了不便。

5 冠方封閉材料的選擇

嚴(yán)密的冠方封閉是牙髓再生術(shù)成功的重要保障。理想的冠方封閉材料應(yīng)該具有良好的生物相容性、穩(wěn)定的化學(xué)及機(jī)械性能，良好的抗菌效果和邊緣適應(yīng)性[38]。目前常用的材料主要為MTA、iRoot BP Plus以及Biodentin。

iRoot BP Plus和Biodentin相較于MTA，便于臨床操作和美觀都是其顯著優(yōu)點。在刺激鈣化橋形成的能力上，Biodentin優(yōu)于MTA[38]；而在臨床應(yīng)用中，Biodentin和MTA應(yīng)用于直接蓋髓術(shù)中，預(yù)后無顯著差異[39]；而針對根尖手術(shù)來說，iRoot BP Plus與MTA相比，雖預(yù)后無顯著差異但便于操作[40]。目前，雖然使用三者作為牙髓再生術(shù)冠方封閉材料的病例都有報道，但是三者直接應(yīng)用于牙髓再生術(shù)領(lǐng)域的對比實驗?zāi)壳斑€較少，具體影響尚不明確，這也是后續(xù)研究的重點。

6 病 因

年輕恒牙牙髓壞死或根尖周炎的病因主要為牙外傷、畸形中央尖以及齲病[5]。牙髓再生術(shù)的病因?qū)W研究顯示，超過50%牙髓再生術(shù)病例的病因為外傷[41]。Lin等[42]通過研究發(fā)現(xiàn)，畸形中央尖組的預(yù)后好于牙外傷組。國際牙外傷協(xié)會(IADT)最新的牙外傷指南中，未明確指出牙髓再生術(shù)可用于外傷[43]。失敗率較高的原因與外傷導(dǎo)致牙周膜損傷，繼而導(dǎo)致上皮根鞘和牙乳頭損傷有關(guān)[42]。而循證醫(yī)學(xué)得出各病因?qū)е碌难浪鑹乃?，對牙髓再生術(shù)預(yù)后無統(tǒng)計學(xué)差異的結(jié)論[44]。有學(xué)者針對外傷后發(fā)生外吸收的牙齒進(jìn)行牙髓再生術(shù)治療，發(fā)現(xiàn)牙根外吸收得到了明顯抑制[30]。

針對各病因?qū)е轮委熓〉脑?，以及牙外傷對牙髓再生術(shù)預(yù)后影響的研究，在未來一段時間內(nèi)就顯得尤為關(guān)鍵，也非常具有臨床應(yīng)用價值。

7 結(jié) 論

針對年輕恒牙的牙髓壞死或者根尖周炎，牙髓再生術(shù)治療的效果較常規(guī)治療方法有很顯著的優(yōu)點。但是隨著失敗病例逐漸被報道，我們也需要顧及各因素對牙髓再生術(shù)預(yù)后的影響，選擇適應(yīng)證及治療過程，以保證牙髓再生術(shù)的效果。