陳建華 周貴榮 孫云龍 張國昌 段之梅

（云南省孟定海關(guān)綜合技術(shù)中心，云南 孟定 677506）

在對腸道微生物以及其代謝物進行研究時，發(fā)現(xiàn)其是動物機體的共生體，并且在營養(yǎng)物質(zhì)代謝和免疫調(diào)控等多個方面發(fā)揮著非常重要的作用，可以更好地維持腸道的穩(wěn)態(tài)，強化動物自身的免疫力，為它們的健康發(fā)展提供有利的條件。

1.腸道微生物組織與免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系

首先，要想明確腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對動物免疫機能的作用，需要清楚腸道中包含了復(fù)雜的微生物群落，這種群落會對宿主的整體發(fā)育帶來影響，更會影響其免疫行為。可以說明確微生物組對宿主生理機制的影響是當前學者所研究的難點。大量的腸道微生物組和感染研究資料表明，特定的微生物和代謝產(chǎn)物會影響免疫系統(tǒng)。

例如，部分學者將定菌小鼠和抗生素處理小鼠作為對象，對腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對動物免疫機能的作用和影響進行了研究，如果短鏈脂肪酸和菌群來源的色氨酸代謝產(chǎn)物水平比較低，可以通過恢復(fù)代謝產(chǎn)物的水平，分析其對動物免疫機能的影響，保障動物生長的安全性。

此外，還需要清楚腸道微生物群與腸道免疫之間的關(guān)系，要明確腸道本身是有自己獨立免疫系統(tǒng)的，主要由上皮和固有層內(nèi)的免疫細胞和腸系膜相關(guān)淋巴結(jié)等組成的，并且腸道中的微生物群能夠確定宿主腸道本身的免疫系統(tǒng)狀態(tài)，從而促進其與天然適應(yīng)性免疫的有效調(diào)節(jié)。

在此過程中，我們還需要明確腸道的共生菌調(diào)節(jié)，還可能會影響到腸道黏膜免疫的成熟，所以需要防止外源病原體入侵，主要是因為如果病原體一旦在這個時候入侵，腸道就會立即啟動免疫以及適應(yīng)性的免疫機制對抗這種情況。

動物的免疫機能是機體對不同抗原物質(zhì)的生理性排斥，所以免疫的一個典型特征就是可以通過模式識別受體（PRRs），識別其中的潛在病原菌，預(yù)防外界因素對機體的影響。因此，相關(guān)學者需要在明確腸道微生物和動物免疫機能之間關(guān)系的基礎(chǔ)上，促進腸道正常細菌和病原菌的表達，不斷強化動物機體的一系列防御功能。

2.腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對動物免疫機能的作用

腸道微生物在一般情況下會出現(xiàn)群失調(diào)誘導的適應(yīng)性免疫，這種情況一般會發(fā)生在腸道相關(guān)淋巴組織等部位，這個時候腸道的固有層巨噬細胞和B 細胞本身會發(fā)揮自身的免疫作用。此外，腸道微生物群會對免疫系統(tǒng)起到調(diào)節(jié)作用，其對機體免疫的影響會超出腸道本身的影響范圍，一般表現(xiàn)在以下方面：

2.1 促進宿主免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定發(fā)育

主要包括刺激杯狀細胞的分泌黏蛋白，進而保障黏膜層的完整性，并且還能夠通過 DC 識別細菌，來誘導腸道粘膜的相關(guān)淋巴組織進行更好地發(fā)育。

2.2 對機體免疫系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)

DC 能夠通過 TLR 更準確地識別腸道中的細菌，激活信號通路，然后產(chǎn)生不同的細胞因子，能夠在此基礎(chǔ)上調(diào)節(jié) T 細胞向不同的亞群分化，實現(xiàn)細的菌耐受和免疫之間的平衡。

在此過程中，除了細菌的直接調(diào)節(jié)作用，其代謝產(chǎn)物也能夠在動物機體的腸腔轉(zhuǎn)位到腸黏膜固有層內(nèi)，影響免疫的相關(guān)基因表達。由于其中所涉及到的腸道細菌各不同，所以其產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)作用也是不相同的。如果在具體的調(diào)節(jié)中，腸道的微生物群一旦出現(xiàn)失調(diào)，可能就會引發(fā)多種疾病發(fā)生。

當前，有的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，高血壓、結(jié)腸炎、過敏性疾病、皮膚老化、慢性胃炎和肝硬化等疾病都與腸道微生物群的失調(diào)有關(guān)。 同時，腸道微生物群的失調(diào)，還會導致胃腸外癌癥的發(fā)生，所以需要對其進行有效調(diào)節(jié)，積極發(fā)揮腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對動物免疫機能的調(diào)節(jié)作用。

2.3 提高免疫治療的效果

經(jīng)過單變量和多變量的COX 回歸研究發(fā)現(xiàn)，抗生素的治療會影響機體的免疫功能，導致腸道微生物及其代謝產(chǎn)物失去均衡。為了避免抗生素應(yīng)用對動物的影響，需要對腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對動物免疫機能的作用機制和效果進行分析，并且在對動物進行免疫治療前后，需要盡量避免對抗生素的使用，預(yù)防其腸道微生物出現(xiàn)不均衡的情況。

例如，部分學者應(yīng)用 PD-1/PD-L1 抑制劑治療沒有反應(yīng)的小鼠，將其移植到?jīng)]了有消化道細菌的無菌小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其可以提高小鼠本身對 ICIs 的反應(yīng)情況。同時，對ICIs 治療反應(yīng)不好的小鼠，可以通過喂養(yǎng) AKK 菌，讓其更好地轉(zhuǎn)化為應(yīng)答者。

此外，細菌，或者是微生物的組合，也可以能降低機體免疫的治療毒性，提高治療的療效。在此過程中，需要確定對免疫治療中比較有利的微生物菌群，然后確定腸道微生物的彈性和安全性，對生理和環(huán)境的變化情況進行分析，然后在此基礎(chǔ)上修改動物的微生物群。

其次，要利用益生菌的代謝產(chǎn)物，對機體所分泌的代謝物和炎癥因子進行抑制，激活機體中的 T 細胞，讓一部分對免疫治療不敏感的腸道微生物轉(zhuǎn)化成敏感的微生物，從而進一步強化腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對動物免疫機能的治療作用，更好地輔助動物抵御相關(guān)的疾病。

3.腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對動物免疫機能中的影響

3.1 SCFAs 和腸黏膜免疫

SCFAs主要有丙酸和丁酸等，并且其不僅是微生物在生長中的重要能量來源，還能夠為腸上的皮細胞提供更多的能量。在對SCFAs的功能作用進行分析時，發(fā)現(xiàn)其還可以抑制組蛋白去乙酰酶的活性，促使腸上皮的細胞可以緊密連接，幫助其積極參與到調(diào)節(jié)機體的免疫功能中。此外，SCFAs可以通過抑制HDACs的活性，影響Treg 細胞的穩(wěn)定發(fā)育。

一些研究還表明，SCFAs 和游離脂肪酸受體可以進行特異性結(jié)合，主要是減弱腸道的中性粒細胞趨化作用，不斷降低脂多糖對中性粒細胞的刺激，強化促炎細胞因子的水平。此外，Zhou 等學者還發(fā)現(xiàn)脂多糖刺激完巨噬細胞以后，丁酸可以限制促炎的細胞因子在結(jié)固有層中的分泌，不斷降低腸道炎癥的發(fā)生幾率，并且結(jié)腸隱窩中還存在丁酸代謝，這種物質(zhì)可以有效預(yù)防高濃度丁酸鹽的發(fā)生， 從而更好地維護動物腸黏膜本身的更新能力。

SCFAs 通過對腸上皮細胞屏障功能的優(yōu)化，還可以維持黏膜免疫功能，促進黏液產(chǎn)生，阻止致病菌定植動物腸道，為動物的腸道健康提供保障。此外，SCFAs可以穩(wěn)定腸上皮細胞連接性，保護腸道屏障的完整性，預(yù)防其產(chǎn)生高水平的乙酸，積極采取措施不斷增強腸上皮細胞之間的連接性，強化腸道對病原體的抵抗能力。

3.2 次級膽汁酸和腸黏膜免疫

除了上述腸道微生物及其代謝產(chǎn)物外，膽汁酸也是影響動物免疫機能的主要物質(zhì)，其是由肝臟合成，然后儲存在膽囊，動物在采食后，膽囊會收縮，這個時候其中的膽汁酸就會被釋放到十二指腸中，我們將其稱為初級的膽汁酸。在對腸道腔內(nèi)的乳酸桿菌和雙歧桿菌等進行分析時，發(fā)現(xiàn)其是利用膽鹽水解酶，對初級的膽汁酸進行解離的，然后再與具bai 基因的梭菌的反應(yīng)，形成次級的膽汁酸，一般有脫氧膽酸（DCA）和熊脫氧膽酸（UDCA）等物質(zhì)。

大量的研究資料證明，患有炎癥性腸病的小鼠，在它們的體內(nèi)，厚壁菌門數(shù)量會不斷減少，這會阻礙膽汁酸的早期解離和脫硫過程，降低次級膽汁酸轉(zhuǎn)化率，如果不對其進行及時處理，會加重炎癥的反應(yīng)。

Den Bossche等學者將葡聚糖硫酸鈉灌入了UDCA 胃中，然后誘導IBD 小鼠，讓腸內(nèi)的厚壁菌門可以恢復(fù)到正常水平，有效降低小鼠中的促炎細胞因子水平，促進潰瘍化上皮的愈合。此實驗說明，次級膽汁酸本身具備比較好的免疫調(diào)節(jié)作用，并且LCA和DCA的有效結(jié)合，可以抑制80%的腸道白色念珠菌菌絲和生物膜的形成，更好地阻止其生長和繁殖，為動物的腸道健康提供保障。

Jason 等學者通過具體的試驗證明，LCA和DCA能夠增強腸內(nèi)7-α 脫羥基細菌的抗生素活性，消除外源抗生素治療對其他菌群生長的影響，預(yù)防艱難梭菌異常增殖所引起的腸黏膜免疫極化情況。此外，次級膽汁酸還能夠發(fā)揮維持腸道穩(wěn)定性的功能，提高黏膜屏障的完整性。因此，適當濃度的次級膽汁酸，可以對動物機體的腸黏膜免疫進行保護，具有非常好的應(yīng)用價值。

4.結(jié)束語

總而言之，現(xiàn)如今，我國醫(yī)學領(lǐng)域加強了對腸道微生物及其代謝產(chǎn)物的重視，對此部分內(nèi)容進行了研究，分析了腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對動物免疫機能的作用和影響.但是由于一些菌群種類和訂制的過程比較復(fù)雜，還不能夠全面地解釋腸道微生物與免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜關(guān)系。因此，需要對腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對動物免疫機能的作用進行更加深入探索，從而為動物的健康發(fā)展提供保障。