栗 沖，王 碩， 張志華

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科, 河北 承德 067000)

腸道是人體最大的消化和排泄器官，存在著數(shù)以億計的細(xì)菌，構(gòu)成了一個復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)。腸道微生態(tài)系統(tǒng)是指在胃腸道內(nèi)定植的所有微生物的總和，包括細(xì)菌、真菌和病毒。已知的29個細(xì)菌門中，厚壁菌門、擬桿菌門在健康人的腸道中起著重要作用，其次是變形菌門、放線菌門。腸道微生物之間相互制約、相互依存，與宿主形成一種共生的生態(tài)平衡，在維持腸黏膜完整性、新陳代謝、免疫調(diào)節(jié)及營養(yǎng)等方面發(fā)揮重要作用。腸道菌群與人體健康密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)菌群失調(diào)與炎癥性腸病(IBD)、結(jié)腸癌、肥胖癥和哮喘等疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[1-2]?？股卦谥委煾腥拘约膊≈衅鹬浅Ｖ匾淖饔茫瑫r也會擾亂人體的各種生理功能，引起腸道菌群失衡，從而導(dǎo)致各種急慢性疾病的發(fā)生。

1 抗生素對腸道菌群的影響

1.1抗生素對腸道菌群組成和功能的影響 臨床中抗生素的主要作用是殺菌和(或)抑制細(xì)菌生長，然而，它們的短期影響和長期效應(yīng)要比我們想象的復(fù)雜。一方面抗生素在控制細(xì)菌感染和防止其傳播中起著關(guān)鍵作用，另一方面，抗生素會導(dǎo)致腸道菌群的改變引起腸道菌群失調(diào)，從而導(dǎo)致肥胖、腹瀉及哮喘等疾病的發(fā)生，另外，抗生素的廣泛使用促進(jìn)了細(xì)菌耐藥性的發(fā)展[3]。

1.1.1抗生素對人體腸道菌群的有益影響 研究發(fā)現(xiàn)，某些抗生素能對人體腸道菌群產(chǎn)生有益的影響。例如利福昔明，利福昔明是第一個非氨基糖甙類腸道抗生素，抗菌譜廣，在腸道抗生素不被吸收，在腸道內(nèi)極高濃度，不存在于其他器官中。它通過增加對人類有益細(xì)菌種類的豐度，從而對腸道菌群產(chǎn)生共生效應(yīng)。Soldi等[4]研究表明利福昔明增加了普氏桿菌(F. prausnitzii)的豐度，從而緩解IBS癥狀。同時其他研究也發(fā)現(xiàn)，利福昔明能促進(jìn)雙歧桿菌和乳桿菌的豐度增加[5]，從而增加腸道益生菌的數(shù)量。此外，抗生素在其他某些方面也能產(chǎn)生有利的作用。根據(jù)目前的研究結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用阿司匹林相比，同時服用阿司匹林和氨芐青霉素能增加阿司匹林的藥效，顯著延長出血時間。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種作用是通過調(diào)節(jié)腸道菌群來實(shí)現(xiàn)的，因?yàn)榉冒逼S青霉素會顯著降低微生物對阿司匹林的代謝活性[6]。

1.1.2抗生素對人體腸道菌群的不利影響 人體腸道微生物菌群受眾多因素的影響，人類嬰兒出生后會經(jīng)歷巨大的變化，隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，越來越多的證據(jù)表明腸道菌群的變化與抗生素的關(guān)系最為密切。雖然腸道微生態(tài)有較強(qiáng)的自我修復(fù)能力，但抗生素仍可以改變腸道微生物群落，破壞腸道菌群動態(tài)平衡。Palleja等[7]對12名健康男性進(jìn)行臨床研究，予以口服預(yù)防性抗生素混合物(萬古霉素、慶大霉素和美羅培南)4天，發(fā)現(xiàn)腸道中腸桿菌(Enterobacteria)和具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum)增加，而產(chǎn)生丁酸鹽的普拉梭菌 (Faecalibacterium prausnitzii)和人羅斯拜瑞氏菌(Roseburia hominis)則相對減少。6個月后，腸道菌群基本可以恢復(fù)到處理之前的狀態(tài)。

近期，多項(xiàng)研究開始關(guān)注抗生素對微生物群的短期及長期影響。多數(shù)研究結(jié)果顯示抗生素可引起腸道菌群的顯著變化，但結(jié)果之間不完全一致，可能與抗生素類型、劑量、給藥時間、給藥途徑以及外界環(huán)境不同相關(guān)[8]。通常來說，抗生素對腸道菌群最常見的影響是降低其物種多樣性，增加變形菌門的豐度，從而導(dǎo)致促炎癥狀態(tài)和細(xì)菌抗生素耐藥基因表達(dá)的增強(qiáng)。抗生素治療后α多樣性減少，是由于抗生素并不具備完全特異性，其在清除病原菌的同時，也會消除一部分腸道內(nèi)正常定植的菌群。當(dāng)腸道菌群多樣性較低時，正常的微生物動態(tài)平衡被破壞，其更容易受到病原體的入侵及定植。因此，抗生素導(dǎo)致腸道菌群多樣性的下降通常是不利的，微生物種類的減少是疾病狀態(tài)的一個共同特征[9]。

目前研究發(fā)現(xiàn)，早期腸道定植的菌群會影響之后其他微生物群落的定植和腸道健康。在早期嬰幼兒發(fā)育的關(guān)鍵時期接觸抗生素，會改變腸道微生物的種類、豐度和多樣性，破壞腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，對兒童的生長發(fā)育產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。而且，出生后越早接觸抗生素所引起的后果越嚴(yán)重，嬰兒期使用抗生素可能導(dǎo)致成年期患多種疾病。研究發(fā)現(xiàn)，早期接觸抗生素與過敏性疾病和自身免疫性疾病的發(fā)生有著密切的關(guān)系。全球范圍內(nèi)哮喘兒童的數(shù)量一直在逐漸增加，特別是在使用抗生素時間較長的發(fā)達(dá)國家, Simonyte Sj?din等[10]綜述了腸道菌群在過敏性疾病和哮喘中的作用，表明嬰幼兒早期接觸抗生素可引起腸道微生態(tài)發(fā)生改變，引發(fā)哮喘的發(fā)生。此外，生命早期腸道微生物的變化還與IBD、肥胖和糖尿病等疾病的發(fā)生相關(guān)[11]。

1.2不同抗生素對腸道菌群的差異性影響 口服或靜脈使用抗生素都會影響腸道微生物群，不同抗生素有不同的藥理性質(zhì)和代謝途徑，導(dǎo)致微生物群組成的變化模式不同。微生物群組成的變化取決于抗生素的種類、劑量和暴露時間。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是目前世界上兒童和成人最常用的抗生素之一。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素通過阻斷50s核糖體中肽酰轉(zhuǎn)移酶的活性來抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，屬于快速抑菌劑，主要用于治療需氧革蘭陽性球菌和陰性球菌、某些厭氧菌以及軍團(tuán)菌、支原體、衣原體等感染。由于慢性傳染性疾病，許多病人長期服用大環(huán)內(nèi)酯類藥物。芬蘭的一份研究報告顯示，兒童時期攝入大環(huán)內(nèi)酯類藥物可明顯改變腸道菌群的組成，使得放線菌門細(xì)菌數(shù)量減少，擬桿菌門和變形菌門增加[11]。另外，克拉霉素已成為目前根除幽門螺桿菌的首選抗生素，根除幽門螺桿菌后，放線菌門和厚壁菌門減少，擬桿菌門和變形菌門增加。

萬古霉素類抗生素屬糖肽類抗生素，此藥對革蘭陽性菌有強(qiáng)大的殺菌作用，口服難以吸收，絕大部分經(jīng)糞便排泄。目前研究發(fā)現(xiàn)，其可以使腸道菌群的多樣性降低，厚壁菌門的細(xì)菌數(shù)量減少，變形菌門細(xì)菌數(shù)量增加[12]。Vrieze等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，比較了短期口服萬古霉素和阿莫西林對腸道菌群影響的大小，結(jié)果表明，萬古霉素明顯降低腸道微生物的多樣性，革蘭氏陽性菌(主要是厚壁菌門)減少，革蘭氏陰性菌(主要是變形菌門)代償性增加。阿莫西林也能減少厚壁菌門，但與萬古霉素相比，這種作用很微弱。

β-內(nèi)酰胺類抗生素是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素，包括青霉素類、頭孢菌素、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑等，該類抗生素抗菌活性強(qiáng)、抗菌范圍廣、毒性低，使用廣泛。在一系列研究中，發(fā)現(xiàn)青霉素類藥物，尤其是青霉素V和阿莫西林，對人體腸道微生物群的影響不大, Isanaka等[14]發(fā)現(xiàn)阿莫西林在調(diào)節(jié)腸道微生物群方面的作用很小，同時也說明了它在幫助恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)方面幾乎沒有作用。然而，氨芐青霉素和頭孢菌素聯(lián)合用藥，可導(dǎo)致微生物多樣性降低，厚壁菌門細(xì)菌數(shù)量減少，擬桿菌門和變形菌門增加。生產(chǎn)中預(yù)防性使用青霉素聯(lián)合氨芐西林或氨芐西林聯(lián)合紅霉素可降低厚壁菌門和放線菌門的菌群水平，增加變形菌門的水平[15]。

喹諾酮類藥物是目前臨床上廣泛應(yīng)用的一類抗生素，抗菌譜廣，對革蘭陰性菌的抑制作用強(qiáng)于革蘭陽性菌，是治療各種感染性疾病高效且安全的一類藥物。研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)丙沙星對健康人腸道菌群有顯著的影響，其降低了腸道菌群的多樣性，但增加了革蘭氏陽性菌的菌群數(shù)量[16]。 Stewardson等[17]進(jìn)行試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，環(huán)丙沙星能減少厚壁菌門和放線菌門(特別是雙歧桿菌)菌群數(shù)量，增加擬桿菌門菌群數(shù)量。Rashid等[18]也進(jìn)行了相應(yīng)的研究，評估了環(huán)丙沙星和克林霉素對健康人腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星和克林霉素均能嚴(yán)重影響腸道微生物組分的多樣性，且克林霉素比環(huán)丙沙星對腸道菌群的影響更大。Iizumi等[19]利用小鼠模型，研究了短期服用低劑量青霉素和環(huán)丙沙星引起的微生物群變化的差異，在喂食正常食物的小鼠中，青霉素對腸道菌群的影響大于環(huán)丙沙星。此外，青霉素對微生物群的干擾在給藥5周后得到了改善，相比之下，環(huán)丙沙星組恢復(fù)到正常微生物群的速度更快。

1.3抗生素相關(guān)性腹瀉與腸道菌群的關(guān)系 抗生素相關(guān)性腹瀉(Antibiotic-associated diarrhea, AAD)是由于長期大量使用廣譜抗菌藥物造成的最常見的藥物副作用之一，是通過抗生素改變腸道細(xì)菌的多樣性和豐度，破壞腸道微生物群落的生態(tài)系統(tǒng)來介導(dǎo)的，臨床中經(jīng)常遇到[20]。抗生素誘導(dǎo)的腸道菌群變化可能導(dǎo)致特定病原菌感染，如艱難梭菌感染(clostridium difficile infection，CDI)等，從而產(chǎn)生AAD等癥狀[21]。除艱難梭菌外，其他病原體還包括產(chǎn)酸克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和念珠菌等[22]。廣譜抗生素暴露是CDI的主要危險因素，所有的抗生素都與CDI的發(fā)生有關(guān)，尤其是克林霉素、頭孢菌素、青霉素和氟喹諾酮類抗生素。梭狀芽孢桿菌作為一種常見的腸道共生菌，能夠?qū)⒊跫壞懼岽x成次級膽汁酸，從而抑制艱難梭菌的生長，而使用抗生素可能會損害梭狀芽孢桿菌的豐度，從而有利于艱難梭菌的過度生長[23-24]，進(jìn)而導(dǎo)致CDI的發(fā)生。AAD通常比較輕微，但也可能是嚴(yán)重或危及生命的重癥感染，特別是在艱難梭菌感染(CDI)的情況下，所以臨床中我們需警惕CDI的發(fā)生。

2 腸道微生態(tài)與疾病的關(guān)系

2.1超重和肥胖 20多年來，肥胖一直是世界范圍內(nèi)最大的健康問題之一，特別是在美國，這一形勢尤為嚴(yán)峻的。自1980年以來，70多個國家的肥胖率增加了一倍，雖然兒童肥胖的患病率低于成人，但許多國家兒童肥胖的增長率卻高于成人[25]。而中國在1986-2010年間，7歲以下兒童肥胖的發(fā)生率增加了近7倍[26]。50多年來，就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在等家畜的飼料中添加抗生素會促進(jìn)動物的生長，且越在動物生命早期添加抗生素的效果越好。低劑量青霉素(LDP)在生命早期會干擾腸道微生物群，導(dǎo)致成熟期微生物群的破壞，引起代謝改變，并影響免疫相關(guān)基因的表達(dá)，此外，低劑量青霉素增強(qiáng)了高脂飲食進(jìn)而誘導(dǎo)肥胖。研究發(fā)現(xiàn)，生命早期接觸抗生素的時間是影響兒童的體重的關(guān)鍵，在出生后6個月內(nèi)使用抗生素與肥胖有很強(qiáng)的相關(guān)性，但在出生6個月后使用抗生素，這種相關(guān)性就會消失[27]。Azad等[28]在排除了飲食、運(yùn)動等混雜因素后，研究發(fā)現(xiàn)，在出生后1歲內(nèi)應(yīng)用抗生素會增加肥胖的發(fā)生風(fēng)險，特別是中心性肥胖，同時發(fā)現(xiàn)，男童肥胖發(fā)生率較高。肥胖與心血管疾病、2型糖尿病之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，早期肥胖會增加2型糖尿病、高血壓和慢性腎病的發(fā)病率[25]。因此，在生命早期預(yù)防肥胖的發(fā)生至關(guān)重要。

2.2自閉癥與抑郁癥 對于人類和嚙齒動物，現(xiàn)階段，多項(xiàng)研究結(jié)果證明腸道菌群對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、大腦功能、情緒及行為有著重要影響[29]。腸道菌群和神經(jīng)系統(tǒng)之間存在雙向調(diào)控的腸-腦軸。這種雙向調(diào)控機(jī)制，使得腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)相互影響，腸道菌群早期的定植和建立失調(diào)不僅會導(dǎo)致胃腸道功能、代謝和免疫功能的異常，還會引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂，同時中樞神經(jīng)系統(tǒng)也能夠調(diào)控胃腸道功能并影響菌群定植[30]。然而，目前臨床抗生素使用對神經(jīng)認(rèn)知的影響研究較少, Slykerman等[31]最近的一項(xiàng)研究表明在出生后第1年使用抗生素與兒童期的認(rèn)知、行為和情緒結(jié)果之間存在關(guān)聯(lián)，研究人員調(diào)查了526例兒童，發(fā)現(xiàn)接受抗生素治療的兒童在3.5歲、7歲和11歲時智力水平顯著降低，在3.5歲和7歲時有更大的行為困難，在11歲時有更多的多動癥(ADHD)和抑郁癥狀。Leclercq等[32]進(jìn)行了小鼠模型試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)早期接觸抗生素與神經(jīng)發(fā)育變化之間存在因果關(guān)系，抗生素治療的小鼠表現(xiàn)出焦慮樣行為和社交能力異常，并表現(xiàn)出攻擊性。因此，臨床在抗生素應(yīng)用之前，尤其在生命的早期，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和不良反應(yīng)，合理應(yīng)用抗生素。

2.3過敏和哮喘 抗生素可通過作用于腸道菌群來實(shí)現(xiàn)對免疫功能的調(diào)節(jié)，并促進(jìn)與免疫系統(tǒng)功能異常相關(guān)疾病的發(fā)生。尤其是幼兒期使用抗生素，兒童時期使用抗生素與過敏，哮喘，各種感染和IBD的風(fēng)險增加相關(guān)[32-33]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，哮喘與圍產(chǎn)期或嬰兒期抗生素暴露有很強(qiáng)的相關(guān)性[34-35]。Stensballe等[36]研究發(fā)現(xiàn)母親在懷孕后期使用抗生素會增加胎兒患哮喘的風(fēng)險。另外，Hirsch等[35]研究發(fā)現(xiàn)7歲以下接觸三個或更多療程的抗生素會增加食物過敏的概率，其中包括對牛奶的過敏。Patrick等[37]研究表明，1歲前減少抗生素使用能降低哮喘的發(fā)病率，1歲時腸道菌群α-多樣性增加，可使5歲時患哮喘的風(fēng)險降低，所以減少抗生素使用可能通過作用于腸道菌群以發(fā)揮對哮喘的保護(hù)性作用。

3 總結(jié)和展望

抗生素是醫(yī)學(xué)上最偉大的發(fā)現(xiàn)之一，其在降低傳染病死亡率方面起著非常重要的作用。然而，由于抗生素的多重益處，抗生素在生活及臨床中被廣泛使用，甚至濫用，特別是在兒科人群以及食品工業(yè)中。但必須引起我們注意的是抗生素長期使用也會帶來負(fù)面影響，特別是兒童早期使用抗生素，會對腸道菌群的組成產(chǎn)生重大影響。雖然不同類型和劑量的抗生素有差異，但也有一些共同的效應(yīng)，腸道菌群的改變在抗生素暴露后可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，最常見的影響是物種多樣性的急劇下降，變形桿菌數(shù)量的顯著增加。研究還強(qiáng)調(diào)了不同抗生素對腸道菌群組成及其所致菌群失調(diào)嚴(yán)重程度不同，因此臨床中使用抗生素需要謹(jǐn)慎，合理使用抗生素。綜合腸道菌群、抗生素和疾病之間的相互聯(lián)系，抗菌治療的同時可能通過腸道菌群來引起各種疾病的發(fā)生，包括代謝疾病、自身免疫疾病及神經(jīng)精神疾病等。然而，鑒于對抗生素治療的分類學(xué)、新陳代謝及免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)的遠(yuǎn)期影響還遠(yuǎn)未被人類認(rèn)知，對腸道菌群的干預(yù)具有巨大的預(yù)防和治療潛力，因此需要我們進(jìn)一步研究抗生素對腸道菌群的利弊作用。