丁輝

哈藥集團(tuán)技術(shù)中心 黑龍江 哈爾濱 150025

凍干制劑是通過真空冷凍干燥技術(shù)賦予藥品注射劑的一種劑型，凍干制劑凍干過程是將液態(tài)藥品溶液先降溫冷凍至固態(tài)，再通過真空干燥將凍結(jié)的水分升華，最后形成疏松多孔、體積不變的凍干粉針制品。凍干制劑具有計量準(zhǔn)確、微粒污染風(fēng)險低、穩(wěn)定性較高，便于運輸保存等特點，凍干制劑在藥品的生產(chǎn)過程中應(yīng)用越來越廣泛。然而，按照《中國藥典》對凍干粉針制劑的質(zhì)量要求，在保持藥品質(zhì)量活性不變的前提下，凍干制劑產(chǎn)品應(yīng)具有外觀色澤均勻、形態(tài)飽滿、結(jié)構(gòu)牢固、污染率低、溶解迅速和水分含量適宜等特點，因此，為確保獲得高質(zhì)量的凍干制劑產(chǎn)品，必須對凍干制劑凍干過程各關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行全面的分析與有效的控制。

1 凍干制劑凍干過程

凍干過程可分為預(yù)凍、升華干燥、解吸干燥三個階段，嚴(yán)格把控凍干過程各個階段是保證凍干制劑產(chǎn)品質(zhì)量的有效措施。

（1）預(yù)凍階段。預(yù)凍階段通常是在常壓下將液態(tài)制品溶液低溫凍結(jié)成固態(tài)冰核的過程，預(yù)凍的溫度和速率是預(yù)凍階段的關(guān)鍵參數(shù)。隨著液態(tài)制品溶液溫度的降低，水開始結(jié)冰，藥液的濃度也隨著升高，溫度降到冰點之后液態(tài)制品溶液開始形成結(jié)晶，當(dāng)溫度降到某一時點時，自由水與藥液全部以冰晶體形式凍結(jié)成冰核，此時溫度就是共晶點，可見，只有預(yù)凍溫度低于共晶點，才能保證藥品的全部凍結(jié)。過冷的速度越快，溫度越低，冰晶體的增長越慢，形成晶體的數(shù)量越多，晶核的質(zhì)量越好，故凍溫度通常比共晶點要低10～20℃，預(yù)凍速率的提高需要提前降低至箱內(nèi)溫度預(yù)冷，再將產(chǎn)品置于凍干箱板層急速冷凍。

（2）升華干燥階段。升華干燥是通過加熱將冰核中以自由水形式存在的冰進(jìn)行升華，在升華的過程中，熱量通過凍干箱的板層和西林瓶傳送至冰核，冰核中冰晶體升華成水蒸氣，再通過冰核空間孔隙上升到制品上層表面，水蒸氣通過冷凝系統(tǒng)被周圍氣流帶走，從而使得制品本身留在凍結(jié)的冰架中，達(dá)到制品骨架形成的目的。溫度是一次干燥成敗的重要影響因素，隨著溫度的升高，藥品冰架中的結(jié)晶逐漸消失，冰架中的空穴位置開始增多，骨架形成了多孔蜂窩海綿結(jié)構(gòu)，如果溫度繼續(xù)升高并超過塌陷溫度，過高的溫度會降低冰核中結(jié)晶的剛度而發(fā)生塌陷，塌陷又會封閉蒸汽擴(kuò)散的通道而降低升華的速率，故在凍干曲線設(shè)定中，升華溫度不能超過塌陷溫度和共晶點溫度，以防出現(xiàn)干縮或崩解。

（3）解吸干燥階段。解吸干燥是藥品中結(jié)合水或未被凍結(jié)的自由水進(jìn)一步被去除的過程，因為藥品中的水分不能在升華干燥期間被分離出來，為微生物的增長或化學(xué)反應(yīng)提供條件，故未經(jīng)解吸干燥的藥品在室溫中的穩(wěn)定性較差。為了降低自由水的含量，解析干燥過程需要迅速提高產(chǎn)品溫度，這是因為經(jīng)過升華干燥的藥品內(nèi)已不存在凍結(jié)冰晶，溫度的迅速升高不僅利于去除藥品中的殘余水分。值得注意的是，對于一些熱穩(wěn)定性較差的制品，長時間暴露于高溫易于分解變性，故可以采用短時間高溫干燥或長時間低溫干燥的方式完成二次干燥。

2 凍干過程的常見問題分析

真空冷凍干燥過程是一個涉及多種學(xué)科知識和多門實踐技術(shù)的復(fù)雜干燥過程，影響凍干過程的因素很多，故在凍干過程中經(jīng)常出現(xiàn)一些問題。

（1）西林瓶底破裂或噴瓶。西林瓶破裂、噴瓶是預(yù)凍階段最常見的異常現(xiàn)象，預(yù)凍階段的預(yù)凍溫度最為關(guān)鍵，如果共晶點溫度把握不準(zhǔn)確，瓶內(nèi)物質(zhì)不能冷凍完全，進(jìn)入真空狀態(tài)的瓶內(nèi)氣壓降低，升華干燥過程中溫度的迅速升高，瓶內(nèi)的物質(zhì)受熱不充分，物質(zhì)上層氣體升華，而物質(zhì)下層液態(tài)蒸發(fā)，水蒸氣的大量聚集形成噴發(fā)，同時由于物質(zhì)下層接觸的隔板層沒有蒸發(fā)特性，瓶底在預(yù)凍和升華干燥階段的切換過程中承受不住巨大的溫差，故瓶底破裂或脫底[1]。

（2）制劑產(chǎn)品外觀不符合。產(chǎn)品外觀不符合標(biāo)準(zhǔn)是生產(chǎn)研發(fā)中最為常見的問題，外觀不符合的表現(xiàn)通常為外觀不光滑、萎縮、鼓泡、瓶壁粘連等，常見的原因有以下幾點：首先，預(yù)凍階段降溫速率不當(dāng)或溫度不足，冰核剛度不夠易于塌陷，或向內(nèi)部擠壓形成突起；升華干燥階段溫度過高，產(chǎn)品內(nèi)部水分被吸收不充分，易于干縮、空洞；解吸干燥不充分，制劑產(chǎn)品易于潮解，外觀不飽滿。其次，除了凍干曲線制定的問題外，如果配方中形成骨架的物質(zhì)含量不足，出箱時，制劑產(chǎn)品會因外部環(huán)境為正常氣壓外觀易于形成空洞狀或坍塌。最后，輔料包材也會對凍干制劑產(chǎn)生一定的影響，如瓶塞透氣性不好，對水分敏感的藥品易吸潮，導(dǎo)致干燥失敗，易于塌陷。

（3）產(chǎn)品質(zhì)檢不合格。經(jīng)過凍干后的制劑產(chǎn)品質(zhì)檢不合格通常表現(xiàn)為溶解度差或水分超標(biāo)，制劑產(chǎn)品復(fù)溶效果不好除了與處方內(nèi)含物有關(guān)外，還有可能與凍干工藝過程有關(guān)[2]。藥品含量過高，隨著升華干燥溫度的快速升高，凍干制劑很可能發(fā)生局部融化而導(dǎo)致藥品濃度更高，在解吸干燥過程中析出不易溶解，水分含量直接決定凍干過程的成敗，水分含量的去除貫穿凍干工藝整個過程，水溶液產(chǎn)品分裝液層過厚，會導(dǎo)致下層干燥不徹底，預(yù)凍階段，預(yù)凍速度過快不利于冰晶生長速率，冰晶過小不利于水分升華，升華干燥階段，生物速度過快，制劑產(chǎn)品表面快速融化阻礙內(nèi)部水蒸氣的升華，二次干燥溫度不足，或者解吸干燥時間不充分，藥品結(jié)合水含量偏高，不利于制劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

總之，有效的控制凍干工藝過程是獲得合格制劑產(chǎn)品的保證，只有嚴(yán)格把控凍干各個環(huán)節(jié)，才能避免異?，F(xiàn)象的發(fā)生，并生產(chǎn)出合格的凍干制品。