毛美玲，劉紅剛

內(nèi)淋巴囊腫瘤(endolymphatic sac tumor, ELST)是來(lái)源于內(nèi)耳的內(nèi)淋巴囊上皮的低度惡性腫瘤，臨床罕見。ELST病變位置深，術(shù)前診斷困難，易延誤治療、影響預(yù)后。為提高對(duì)該罕見腫瘤的認(rèn)識(shí)水平，本文收集24例ELST的臨床病理資料，分析其臨床病理學(xué)特征及免疫表型，為ELST的診斷、鑒別診斷及預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料收集2012年3月～2020年5月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院存檔的24例ELST的臨床病理資料，包括患者發(fā)病年齡、性別、腫瘤大小、病變部位、臨床癥狀等。由兩位高級(jí)職稱病理醫(yī)師復(fù)閱切片，查閱患者影像學(xué)、輔助檢查等資料?；颊吣挲g15～78歲，平均41歲，中位年齡44歲；男性8例，女性16例；17例位于左耳，7例位于右耳。

1.2 試劑與方法所有標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋切片，行常規(guī)HE染色，免疫組化染色采用EnVision兩步法。所用抗體包括CKpan、CK7、EMA、vimentin、VEGF、p53、Ki-67、S-100、GFAP、CD56、CgA、Syn、NSE、TG、TTF-1，均購(gòu)自北京中杉金橋公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征本組患者男女比為1 ∶2，以女性多發(fā)；17例位于左耳，7例位于右耳?；颊咧饕詥蝹?cè)耳鳴(21/24，87.5%)、聽力下降(22/24，91.7%)為主訴就診，部分伴眩暈(17/24，70.8%)、平衡不穩(wěn)(13/24，54.2%)、耳痛(11/24，45.8%)、耳部悶脹感(12/24，50%)，2例患者以口角歪斜、面癱為首發(fā)癥狀，2例患者出現(xiàn)聲音嘶啞。19例術(shù)前進(jìn)行聽力檢查，其中15例表現(xiàn)為不同程度的感音神經(jīng)性聽力下降，4例患側(cè)全聾。CT表現(xiàn)為顳骨巖部中后緣(內(nèi)淋巴囊區(qū))不規(guī)則軟組織占位，伴“蜂窩狀”溶骨性的骨質(zhì)破壞，部分呈蟲蝕樣，顳骨后緣可見不規(guī)則薄層鈣化。內(nèi)耳MRI表現(xiàn)為T1WI、T2WI混雜信號(hào)，邊緣可見短T1、長(zhǎng)T2高信號(hào)影，部分較大腫塊內(nèi)部常見血管流空征(圖1)。腫瘤侵及內(nèi)聽道、內(nèi)淋巴管，16例侵及巖骨，15例侵及鼓室、乳突、聽小骨、半規(guī)管，6例侵及頸靜脈孔，2例侵及面神經(jīng)。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 腫瘤呈分葉狀、囊實(shí)性，腫瘤最大徑1.3～3.2 cm，部分病例送檢為破碎組織，瘤組織切面多呈灰紅、灰褐色，質(zhì)地中等，部分病例見少量骨組織。

2.2.2鏡檢 腫瘤呈乳頭狀及腺樣結(jié)構(gòu)，乳頭表面被覆單層立方上皮或扁平上皮(圖2)，可見纖維血管軸心；腺樣結(jié)構(gòu)可呈囊性擴(kuò)張(圖3)，其內(nèi)可見粉染均質(zhì)的似甲狀腺膠質(zhì)的蛋白樣物質(zhì)(圖4)；腫瘤細(xì)胞質(zhì)豐富，嗜酸性或透明，細(xì)胞核圓形或卵圓形，核仁小或不明顯，核大小相對(duì)一致，核分裂象罕見；腫瘤間質(zhì)為增生的纖維結(jié)締組織，其內(nèi)可見增生擴(kuò)張的血管，伴出血、含鐵血黃素沉積及膽固醇結(jié)晶析出；部分腫瘤侵犯并破壞周圍骨質(zhì)。

2.3 免疫表型24例CKpan(圖5)、CK7、CK19、EMA、VEGF、CD56(圖6)、vimentin(圖7)均呈陽(yáng)性，4例NSE、3例GFAP、2例S-100呈局灶弱陽(yáng)性，CgA、Syn、TG、TTF-1、p53均呈陰性，Ki-67增殖指數(shù)為1%～5%(圖8)。

①②③④⑤⑥⑦⑧

2.4 隨訪本組24例ELST中有22例患者經(jīng)電話隨訪，隨訪時(shí)間5～98個(gè)月?；颊哂跋駥W(xué)復(fù)查結(jié)果為其中1例于術(shù)后14個(gè)月復(fù)發(fā)，均未見轉(zhuǎn)移及死亡。1例于住院期間發(fā)現(xiàn)左側(cè)腎臟占位性病變，行腎臟腫物切除術(shù)，術(shù)后病理診斷為透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(Ⅰ+Ⅱ級(jí))，右側(cè)腎臟囊腫(Bosniak Ⅰ級(jí))，直徑0.6 cm。

3 討論

ELST又稱內(nèi)淋巴囊低度惡性腺癌，來(lái)源于內(nèi)耳的內(nèi)淋巴囊系統(tǒng)的低度惡性腫瘤，腫瘤生長(zhǎng)緩慢，局部呈侵襲性生長(zhǎng)，腫瘤早期位于內(nèi)淋巴囊內(nèi)，隨著腫瘤的生長(zhǎng)可廣泛侵及巖骨，浸潤(rùn)中耳，并延伸至顱后窩[1-2]。

3.1 臨床特征ELST發(fā)病年齡較廣，好發(fā)于成人，平均年齡44歲，女性多于男性[3]。本組患者年齡15～78歲，平均41歲，中位年齡44歲；男性8例，女性16例，男女比為1 ∶2，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。臨床癥狀以單側(cè)耳鳴、聽力下降、眩暈、平衡不穩(wěn)較常見，可出現(xiàn)患側(cè)全聾，部分病例出現(xiàn)面癱、聲音嘶啞等癥狀[3-4]；類似于梅尼埃病，易誤診。CT表現(xiàn)為不規(guī)則軟組織占位，伴“蜂窩狀”溶骨性的骨質(zhì)破壞，部分呈蟲蝕樣。MRI表現(xiàn)為T1WI、T2WI混雜信號(hào)，邊緣可見短T1、長(zhǎng)T2高信號(hào)影，部分較大腫塊內(nèi)部常見血管流空征。結(jié)合影像學(xué)資料分析，其臨床癥狀與腫瘤生長(zhǎng)大小、侵犯部位有相關(guān)性。本組19例患者術(shù)前進(jìn)行聽力檢查，其中15例患側(cè)表現(xiàn)為不同程度的感音神經(jīng)性聽力下降，4例患側(cè)全聾，結(jié)合其影像學(xué)特征，腫瘤均侵及內(nèi)聽道，其機(jī)制可能是由于內(nèi)淋巴管阻塞和積水[5]；15例MRI示侵及鼓室、乳突、半規(guī)管，臨床表現(xiàn)不同程度的眩暈、平衡不穩(wěn)等前庭功能障礙；6例MRI侵及頸靜脈孔，其中2例出現(xiàn)聲音嘶啞，其機(jī)制可能是累及后組顱神經(jīng)(迷走神經(jīng)、副神經(jīng)、舌咽神經(jīng))有關(guān)[6]；2例MRI侵及面神經(jīng)，臨床表現(xiàn)為不同程度的口角歪斜、面癱。

3.2 病理特征腫瘤呈分葉狀或呈囊實(shí)性，灰紅色，易出血。組織形態(tài)學(xué)包括乳頭狀及腺樣兩種主要形態(tài)：可見寬大的乳頭，也可見分支、細(xì)小乳頭，乳頭間質(zhì)富于血管；腺樣結(jié)構(gòu)部分呈甲狀腺濾泡樣，內(nèi)含粉染均質(zhì)的膠質(zhì)樣物質(zhì)，亦可擴(kuò)張呈囊樣。腫瘤細(xì)胞有明顯的細(xì)胞邊界，排列整齊，胞質(zhì)豐富，嗜酸性或透明，細(xì)胞核呈輕度不典型增生，核仁小或不明顯，核大小相對(duì)一致，核分裂象罕見；腫瘤間質(zhì)為增生的纖維結(jié)締組織，其內(nèi)可見增生擴(kuò)張的血管，伴出血、含鐵血黃素沉積及膽固醇結(jié)晶；部分腫瘤侵犯并破壞周圍骨質(zhì)[7]。

3.3 免疫表型文獻(xiàn)報(bào)道免疫組化標(biāo)記CKpan、CK7、CK19、CD56、EMA、vimentin均陽(yáng)性，VEGF、GFAP、S-100、CgA、Syn、NSE呈不同程度陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)較低，TG、TTF-1均陰性[3,7-9]。本組病例免疫表型與文獻(xiàn)報(bào)道大致相似，但4例EMA僅表現(xiàn)為局灶細(xì)胞膜腔緣陽(yáng)性，3例CD56僅表現(xiàn)為局灶細(xì)胞陽(yáng)性，4例NSE、3例GFAP、2例S-100局灶弱陽(yáng)性，Syn、NSE均陰性，Ki-67增殖指數(shù)為1%～5%。

3.4 鑒別診斷(1)脈絡(luò)叢乳頭狀瘤：好發(fā)于第四腦室或橋小腦角，形態(tài)學(xué)與ELST相似，均具有乳頭狀結(jié)構(gòu)、異型性不明顯，且ELST也可破壞巖骨侵犯至橋小腦角。但脈絡(luò)叢乳頭狀瘤囊性腺管樣結(jié)構(gòu)少見，且一般不會(huì)破壞周圍骨質(zhì)。免疫組化標(biāo)記GFAP、TTR、S-100均陽(yáng)性，EMA陰性，可資鑒別。(2)中耳腺瘤：多局限于中耳，界限相對(duì)清楚，不侵犯或較少侵犯骨質(zhì)。腫瘤細(xì)胞多呈腺樣、小梁狀、管狀或?qū)嵭云瑺钆帕?，一般不形成乳頭狀結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞核染色質(zhì)呈“胡椒粉”樣，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物如CgA、Syn多呈陽(yáng)性，ELST亦可侵犯頸靜脈球，兩者均可累及后組顱神經(jīng)，且間質(zhì)均具有豐富的血管。但頸靜脈球瘤腫瘤細(xì)胞呈巢狀排列或特征性的“zellballen型細(xì)胞巢”，巢周可見豐富的血管網(wǎng)，缺乏乳頭狀及囊腺樣結(jié)構(gòu)。免疫表型：神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物CD56、Syn、NSE均陽(yáng)性，S-100支持細(xì)胞陽(yáng)性，CK、EMA均陰性。(3)乳頭狀腦膜瘤：屬于顱內(nèi)腫瘤，發(fā)生于硬腦膜，常壓迫周圍神經(jīng)引起相應(yīng)癥狀。該腫瘤為WHO Ⅲ級(jí)，雖有乳頭狀結(jié)構(gòu)，但異型性較明顯，核分裂象多見，伴地圖狀壞死。(4)轉(zhuǎn)移性癌：部分轉(zhuǎn)移癌可見乳頭狀結(jié)構(gòu)，如甲狀腺乳頭狀癌、肺腺癌、腎透明細(xì)胞癌等，且ELST部分具有“甲狀腺濾泡樣”結(jié)構(gòu)及粉染膠質(zhì)，故易誤診。轉(zhuǎn)移性癌多位于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐等顱壓增高癥狀，而ELST主要位于硬膜外，部分可見硬膜內(nèi)或骨質(zhì)破壞，臨床表現(xiàn)為耳鳴、聽力下降、眩暈等癥狀。此外，ELST中TG、TTF-1均陰性，可與甲狀腺乳頭狀癌、肺腺癌鑒別，RCC、CD10陰性可輔助排除轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌[3]。

3.5 分子遺傳學(xué)ELST可孤立發(fā)生，也可與Von Hippel Lindau綜合征(VHL綜合征)相關(guān)，是VHL綜合征的耳部表現(xiàn)[10]。VHL綜合征是VHL抑癌基因突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳病(OMIM 193300)，該基因定位于染色體3P25-26[11-12]。VHL基因編碼VHL蛋白，參與降解下游的缺氧誘導(dǎo)因子-α(hypoxia inducible factor-α, HIF-α)，從而抑制HIF的下游產(chǎn)物，如VEGF、TGF-α等分子的表達(dá)，當(dāng)VHL蛋白失活時(shí)導(dǎo)致其下游底物HIF-α等上調(diào)，導(dǎo)致腫瘤形成[13-14]。本組VEGF均陽(yáng)性，與文獻(xiàn)報(bào)道相符；隨訪發(fā)現(xiàn)有1例患者左側(cè)腎臟占位，行腎臟腫物切除術(shù)，術(shù)后病理診斷為透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(Ⅰ+Ⅱ級(jí))，右側(cè)腎臟囊腫(Bosniak Ⅰ級(jí))，患者家族中無(wú)VHL綜合征相關(guān)的腫瘤，亦未行基因檢測(cè)。根據(jù)中國(guó)von Hippel-Lindau病診治專家共識(shí)[15]，VHL綜合征診斷包括臨床診斷及基因診斷標(biāo)準(zhǔn)，基因診斷是確診的金標(biāo)準(zhǔn)，在未行基因檢測(cè)時(shí)，該例尚不符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于VHL綜合征相關(guān)腫瘤的發(fā)生具有年齡差異，故臨床診斷VHL綜合征相對(duì)滯后，部分患者在疾病早期易漏診。因此，對(duì)ELST患者進(jìn)行VHL基因篩查具有重要意義，檢測(cè)陽(yáng)性者應(yīng)盡早預(yù)防和治療。

3.6 治療及預(yù)后ELST的最佳治療方法是手術(shù)切除，該腫瘤預(yù)后良好，其預(yù)后與病變范圍及是否完整切除有關(guān)[16-17]。文獻(xiàn)報(bào)道極少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[18-19]，本組1例復(fù)發(fā)與病變范圍較大、手術(shù)無(wú)法完整切除有關(guān)，未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。