田彩云，胡 晗，張國遠(yuǎn)，林世德

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 感染科，貴州 遵義 563003

肝硬化是造成全球健康負(fù)擔(dān)的一個(gè)重要疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)2010年死于肝臟疾病的患者高達(dá)200萬人，其中100多萬人死于肝硬化，另有100萬人死于肝癌及急性肝炎[1]。在過去的30年里，糖尿病(diabetes mellitus, DM)的患病人數(shù)較前增加了3倍，已成為全球第九大死亡原因，2017年約有137萬人死于糖尿病[2]。越來越多的研究[3]發(fā)現(xiàn)肝硬化與糖尿病之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。一方面，高達(dá)72.9%的肝硬化患者合并有糖代謝異常，繼發(fā)于肝硬化患者肝功能障礙之后的糖尿病稱為肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes, HD)。另一方面，DM患者合并肝臟疾病的概率明顯增加。研究發(fā)現(xiàn)，DM與各種病因引起的慢性肝病患者住院率及病死率增加相關(guān)[4], 合并DM的肝硬化患者發(fā)生腹水及感染、胃腸道出血、肝性腦病及肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，遠(yuǎn)期生存率明顯下降[5-7]。Nishida等[8]一項(xiàng)納入了56例肝硬化患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在糖耐量正常，糖耐量受損(impaired glucose tolerance, IGT)及DM的患者中，5年生存率分別為94.7%、68.8%和56.6%。與糖耐量正常的患者相比，即使是亞臨床IGT的肝硬化患者，病死率也明顯增加，其中90%患者的死因是肝臟疾病相關(guān)并發(fā)癥[9]，一項(xiàng)基于7000例DM患者的研究[10]表明DM患者死于肝硬化及肝癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，另一項(xiàng)對(duì)8237例慢性乙型肝炎患者長達(dá)10年的隨訪分析[11]也發(fā)現(xiàn)DM可增加慢性乙型肝炎患者進(jìn)展為肝硬化及其失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)，從胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和IGT過渡到DM可能預(yù)示著肝病從早期發(fā)展到晚期，在目前使用的肝硬化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)中加入DM可以提高預(yù)測肝硬化患者發(fā)病率和病死率的敏感性及特異性[12]。因此，本文將從DM對(duì)肝硬化相關(guān)并發(fā)癥影響方面進(jìn)行系統(tǒng)的總結(jié)和綜述。

1 DM對(duì)肝纖維化進(jìn)展的影響及機(jī)制

肝纖維化是指各種致病因子導(dǎo)致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生的病理生理過程，是慢性肝病患者發(fā)展成肝硬化的關(guān)鍵因素，近年來越來越多的研究[13]表明DM是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素，IR在肝纖維化進(jìn)程中起著重要作用。一項(xiàng)對(duì)108例非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者進(jìn)行的回顧性研究[14]發(fā)現(xiàn)，DM是肝纖維化進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測因子，伴有DM的NAFLD患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的纖維化或肝硬化。我國臺(tái)灣最近的隊(duì)列研究[11,15]也證實(shí)了DM是慢性病毒性肝炎患者進(jìn)展為肝硬化的獨(dú)立預(yù)測因子。雖然不同病因引起肝纖維化及肝硬化的機(jī)制不同，但在各種病因?qū)е碌母卫w維化患者中均觀察到DM及IR可促進(jìn)其纖維化進(jìn)程。作為代謝綜合征的一部分，DM加速NAFLD患者肝纖維進(jìn)程已得到廣大學(xué)者的認(rèn)可，其主要機(jī)制為IR激活肝內(nèi)脂質(zhì)的生物合成途徑，導(dǎo)致血脂異常、脂肪變性增加，從而引起肝纖維化[16]。除此之外，DM及IR加速肝纖維化的其他主要機(jī)制如下，(1)激活HSCs：在慢性肝損傷過程中，HSCs活化后使細(xì)胞外基質(zhì)沉積增多、降解減少，該機(jī)制為肝纖維化的主要機(jī)制。研究[17]發(fā)現(xiàn)高血糖及高胰島素水平會(huì)導(dǎo)致HSCs最關(guān)鍵的纖維原性基因——結(jié)締組織生長因子過度表達(dá)，在活化的HSCs中同時(shí)還觀察到晚期糖基化終產(chǎn)物受體過度表達(dá)[18]，高血糖可促進(jìn)晚期糖基化終產(chǎn)物的積累，使其與HSCs上的晚期糖基化終產(chǎn)物受體結(jié)合而激活HSCs。(2)觸發(fā)炎癥機(jī)制：炎癥也是肝纖維化發(fā)展的主要因素之一，DM作為一種自身炎癥性疾病，炎癥在其相關(guān)并發(fā)癥中起著主要作用。相關(guān)研究[19]發(fā)現(xiàn)IR及DM與肝纖維化進(jìn)展和壞死性炎癥活動(dòng)相關(guān)，故與IR及DM相關(guān)的全身性炎癥也可加快肝纖維化的進(jìn)展。(3)增加細(xì)胞氧化損害：Wood等[20]研究發(fā)現(xiàn)DM可因高血糖狀態(tài)而對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生額外的氧化損害。(4)DM亦可通過促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡、新生血管的形成及肝竇毛細(xì)血管化等途徑影響肝纖維化進(jìn)程[16]。

2 DM對(duì)肝硬化患者門靜脈高壓及靜脈曲張出血的影響

門靜脈高壓是由各種病因引起的門靜脈系統(tǒng)壓力增高而導(dǎo)致的一組臨床綜合征，腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病(HE)、肝腎綜合征及靜脈曲張破裂出血等肝硬化常見并發(fā)癥的發(fā)生均與門靜脈壓力升高相關(guān)，其在肝硬化患者從代償期進(jìn)展為失代償期中起著重要作用。最近研究[21-22]表明，DM及IR與門靜脈壓力增高及靜脈曲張破裂出血有顯著相關(guān)性，尤其是餐后高血糖。Cammà等[23]研究發(fā)現(xiàn)無論是否存在DM，IR都能作為門靜脈高壓的預(yù)測因子，且其對(duì)門靜脈高壓的預(yù)測效應(yīng)較肝臟瞬時(shí)彈性成像更為準(zhǔn)確。Jeon等[21]研究也發(fā)現(xiàn)HD的存在與門靜脈高壓及靜脈曲張破裂出血顯著相關(guān)，且門靜脈壓的升高與IR的嚴(yán)重程度呈平行趨勢。門靜脈高壓是引起靜脈曲張出血的直接因素，靜脈曲張出血作為肝硬化患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，病死率極高，研究[24]發(fā)現(xiàn)伴有DM的肝硬化患者與無DM的肝硬化患者相比發(fā)生食管胃底靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(發(fā)病率分別為32%、12%)，該研究還發(fā)現(xiàn)DM與靜脈曲張出血獨(dú)立相關(guān)，尤其是在Child-Pugh A級(jí)患者中相關(guān)性更為顯著，且血糖控制不良導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加。DM引起門靜脈高壓及食管靜脈曲張出血的可能機(jī)制如下：首先，一氧化氮(NO)是具有強(qiáng)大抗炎、抗氧化及抗血栓作用的血管活性因子，NO缺乏將導(dǎo)致細(xì)胞衰老、氧化應(yīng)激、炎癥以及內(nèi)皮功能障礙，而胰島素可通過磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)依賴的胰島素信號(hào)通路刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO而發(fā)揮擴(kuò)血管作用，當(dāng)存在IR時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞的PI3K信號(hào)通路發(fā)生特異性損害從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[25]，在肝硬化中，內(nèi)皮功能障礙會(huì)損害肝微循環(huán)中的內(nèi)皮依賴性舒張，從而增加肝血管阻力，導(dǎo)致門靜脈高壓；其次，相關(guān)研究[26]還發(fā)現(xiàn)高血糖狀態(tài)可使門靜脈發(fā)生充血反應(yīng)，從而使門靜脈壓力升高；此外，DM因自主神經(jīng)功能紊亂常導(dǎo)致腸道菌群過度生長及菌群移位，腸道菌群移位經(jīng)靜脈入血，在門靜脈處被特異性受體識(shí)別，激活免疫反應(yīng)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)從而使門靜脈壓力升高，菌群移位還可通過影響膽汁酸的代謝而升高門靜脈壓力[27]。

3 DM對(duì)肝硬化患者HE 的影響

HE是與肝衰竭相關(guān)的一系列神經(jīng)系統(tǒng)損害，是肝硬化患者嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是預(yù)后不良的標(biāo)志，出現(xiàn)HE的患者遠(yuǎn)期生存率將明顯下降，而DM與HE之間的聯(lián)系也在最近的多項(xiàng)研究中得到證實(shí)，大量研究[28]表明DM是肝硬化患者發(fā)生HE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Sigal等[29]對(duì)65例等待肝移植的丙型肝炎肝硬化患者的臨床資料進(jìn)行分析研究，按其是否合并DM分為DM組(20例)及非DM組(45例)，發(fā)現(xiàn)DM組及非DM組HE的發(fā)病率分別為95%(輕度：35%，重度：60%)及78%(輕度：58%，重度：20%)，由此得出合并DM的肝硬化患者較非DM的肝硬化患者更易合并HE，且嚴(yán)重程度較后者更重。另一項(xiàng)對(duì)862例肝硬化患者進(jìn)行為期1年隨訪的前瞻性研究[30]發(fā)現(xiàn)合并DM的肝硬化患者發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)為糖代謝正?；颊叩?.8倍。其他類似研究[28,31]也證實(shí)了IR及DM將增加HE的發(fā)病率。DM促進(jìn)HE發(fā)生的可能機(jī)制首先是DM可以誘導(dǎo)谷氨酰胺酶脫胺而釋放氨；其次IR使外周組織蛋白分解代謝增加而產(chǎn)氨[32]；此外DM患者常常因植物神經(jīng)功能紊亂而出現(xiàn)便秘，使腸道菌群過度生長及菌群移位，從而導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)的發(fā)生，這在HE的發(fā)生中起著重要作用[33]。

4 DM對(duì)肝硬化患者腹水的影響

腹水為失代償期肝硬化患者的常見并發(fā)癥之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)約50%的肝硬化患者在10年內(nèi)發(fā)生腹水，肝硬化腹水患者1年、2年生存率分別為60%、45%[34]，嚴(yán)重影響了肝硬化患者的生活質(zhì)量。最近大量研究[7,16]證明了DM與肝硬化腹水的相關(guān)性，Elkrief等[35]在其關(guān)于DM對(duì)肝硬化患者預(yù)后影響的研究中發(fā)現(xiàn)DM是腹水發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)對(duì)肝硬化及頑固性腹水的研究[36]發(fā)現(xiàn)合并DM的Child-Pugh B級(jí)肝硬化患者腹水的發(fā)生率明顯高于無DM的Child-Pugh C級(jí)肝硬化患者，表明DM在肝硬化患者腹水中起的作用獨(dú)立于肝損傷之外。在肝硬化患者中，門靜脈高壓及內(nèi)臟血管擴(kuò)張是腹水發(fā)生的重要機(jī)制，門靜脈高壓使內(nèi)臟動(dòng)脈血管擴(kuò)張，降低機(jī)體的有效循環(huán)血量，刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致水鈉潴留而產(chǎn)生腹水，DM可以引起一系列的肝臟微循環(huán)改變而參與該途徑[37]；此外，腎臟血流量的改變也可影響腹水的形成，伴有嚴(yán)重腹水的肝硬化患者因循環(huán)血量減少導(dǎo)致腎血管收縮，使腎血流量減少、腎小球?yàn)V過率下降從而進(jìn)一步加重腹水，DM可通過對(duì)腎臟微血管的影響而加速腹水發(fā)生[16]?？傊?，DM是肝硬化腹水的危險(xiǎn)因素已在大量研究中得到證實(shí)，但其機(jī)制復(fù)雜有待進(jìn)一步研究。

5 DM對(duì)肝硬化患者感染的影響

肝硬化患者因免疫功能受損易合并細(xì)菌感染，感染作為肝硬化患者消化道出血、低鈉血癥、HE、腎衰竭以及肝衰竭等常見并發(fā)癥的誘發(fā)因素，與肝硬化患者的病死率密切相關(guān)[38]。DM可增加細(xì)菌感染機(jī)會(huì)在既往研究中已得到證實(shí)，可能與T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)減弱及中性粒細(xì)胞受損相關(guān)[39]，最近有研究[35]發(fā)現(xiàn)DM是肝硬化患者感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，一組納入了178例肝硬化患者的研究[40]發(fā)現(xiàn)合并DM的肝硬化患者感染率(85%)明顯高于無DM患者(48%)，在對(duì)肝移植患者的研究[41]中也發(fā)現(xiàn)，DM將增加患者術(shù)后感染的概率。

6 DM對(duì)肝硬化患者進(jìn)展為肝癌的影響

近年來，越來越多的研究報(bào)道了DM與慢性肝病、肝硬化、肝癌的相關(guān)性，大量流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明合并DM的肝硬化患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)要高于無DM的肝硬化患者。一些病例對(duì)照研究[42-43]及隊(duì)列研究[44-45]報(bào)道了DM與肝癌的正相關(guān)關(guān)系，最近的Meta分析[46]也證實(shí)了DM是肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。美國一項(xiàng)納入了480例脂肪肝患者的回顧性研究[31]顯示，DM患者發(fā)生肝硬化或肝惡性腫瘤的概率是非DM患者的3倍，Li等[47]研究也表明，DM可顯著增加HBV感染者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)對(duì)23 820例我國臺(tái)灣地區(qū)居民進(jìn)行的為期14年隨訪的隊(duì)列研究[48]發(fā)現(xiàn)，在HBsAg陽性患者中，DM是發(fā)展為肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，在最近一項(xiàng)涉及512 891例中國居民(包括HBsAg陽性和陰性的患者)、平均隨訪期為10.1年的研究[49]發(fā)現(xiàn)，DM顯著增加了肝癌和肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)(調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.49和1.87)，即使在非DM患者中，血糖水平每升高1 mmol/L，發(fā)生肝癌和肝硬化的概率也隨之增加(調(diào)整后的危險(xiǎn)比分別為1.04和1.07)。Hsiang等[50]也發(fā)現(xiàn)，在HBV相關(guān)肝硬化患者中，肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加(P=0.006)，DM影響HBV相關(guān)肝硬化患者的臨床預(yù)后，并作為肝癌等嚴(yán)重肝臟疾病的預(yù)測因子。有研究[44]顯示DM只與非病毒感染引起的肝癌相關(guān)，但其他研究[43]表明，無論是否合并HBV、HCV等病毒感染，也無論性別、年齡如何，DM均與肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)，DM與HBV感染在肝癌的發(fā)生中有顯著的協(xié)同作用。DM增加肝癌發(fā)病的機(jī)制尚不完全清楚，有報(bào)道[51]提示IR通過促進(jìn)肝纖維化而在肝癌的發(fā)病中起重要作用，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

7 總結(jié)

DM在肝硬化患者中非常常見，近十年國內(nèi)外大量研究表明DM可加速肝纖維化的進(jìn)程，增加肝硬化患者門靜脈高壓、消化道出血、腹水及感染、HE及肝癌等并發(fā)癥，降低肝硬化患者的生存率，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。控制血糖水平可以減少肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。因此，為改善肝硬化患者的預(yù)后，應(yīng)重視其血糖指標(biāo)，建議肝硬化患者常規(guī)篩查糖代謝指標(biāo)，對(duì)于合并有糖代謝異常的患者積極控制血糖水平。綜上所述，近十年來國內(nèi)外學(xué)者在DM對(duì)肝硬化相關(guān)并發(fā)癥影響研究方面取得了一定進(jìn)展，但部分機(jī)制尚不完全清楚，有待進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：田彩云負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；胡晗、張國遠(yuǎn)參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；林世德負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。