周佳鑫， 張 文

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科， 國(guó)家皮膚和免疫性疾病臨床研究中心，

教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 疑難重癥和罕見(jiàn)病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100730

IgG4相關(guān)性疾病(immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD)是一種新認(rèn)識(shí)的由免疫介導(dǎo)的慢性炎癥伴纖維化的疾病，該病可累及全身多個(gè)器官和系統(tǒng)，病變可持續(xù)進(jìn)展并導(dǎo)致不可逆的損傷，甚至器官功能衰竭。在IgG4-RD的診治方面，國(guó)際上僅在2015年公布了唯一一個(gè)由多個(gè)國(guó)家多個(gè)專業(yè)的專家參與的診治共識(shí)[1]。近10年來(lái)我國(guó)學(xué)者在該領(lǐng)域積累了較多經(jīng)驗(yàn)，發(fā)表了諸多基于中國(guó)患者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并于2020年在中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟和中華風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)的平臺(tái)上，組織多個(gè)學(xué)科專家組制定了首個(gè)《IgG4相關(guān)性疾病診治中國(guó)專家共識(shí)》[2]。本共識(shí)一共12條，涉及診斷、鑒別診斷、輔助檢查和治療等多方面，現(xiàn)就該版診治共識(shí)進(jìn)行解讀。

1 強(qiáng)調(diào)以風(fēng)濕免疫科為主導(dǎo)，多學(xué)科聯(lián)合完成疾病的診斷、評(píng)估、治療和隨訪

IgG4-RD為多器官多系統(tǒng)受累的疾病，最常見(jiàn)的受累器官和部位包括大唾液腺、胰腺、淚腺、腹膜后、淋巴結(jié)，其次為眶周組織、膽道、腎臟、胸部，少見(jiàn)受累器官包括甲狀腺、神經(jīng)系統(tǒng)、腸系膜、血管、乳腺和前列腺等[3-4]。上述受累器官的瘤樣腫大和硬化是最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，本病的起病癥狀根據(jù)受累器官的不同而異[5-6]，相當(dāng)比例的患者無(wú)全身癥狀，因此導(dǎo)致患者就診于不同的?？啤?jù)多國(guó)報(bào)告，患者診斷IgG4-RD時(shí)平均受累器官為3～4個(gè)，作為一種多器官受累的疾病，其發(fā)病機(jī)制的核心為免疫系統(tǒng)紊亂，淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞活化并在受累組織中浸潤(rùn)，其他單一學(xué)科的診治常具有片面性，不利于對(duì)患者進(jìn)行全面有效地管理，因此共識(shí)推薦以風(fēng)濕免疫科為主導(dǎo)的多學(xué)科協(xié)作，該模式有利于更好地進(jìn)行疾病的診斷、評(píng)估和治療。

2 關(guān)注IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用和更新

自認(rèn)識(shí)該病以來(lái)，已有多種IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)被制定和公布，包括綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)和器官特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)。本次共識(shí)推薦應(yīng)用2011年日本制定的IgG4-RD綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]和2019年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)制定的IgG4-RD國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)[8]，特定器官受累時(shí)也可參考不同?？浦贫ǖ奶禺愋云鞴偈芾鄣脑\斷標(biāo)準(zhǔn)。上述兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)均有優(yōu)缺點(diǎn)。日本制定的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)單、易掌握，是臨床醫(yī)師應(yīng)用較多的標(biāo)準(zhǔn)，但其敏感性和特異性不十分理想。ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)包括準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和條目計(jì)分，>20分可以將患者分類為IgG4-RD。該標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容多，較繁瑣，但其優(yōu)勢(shì)之一是即使在缺乏病理診斷或血清IgG4不升高時(shí)仍可以將患者分類為IgG4-RD。該標(biāo)準(zhǔn)更適用于IgG4-RD的臨床研究。

3 多種輔助檢查對(duì)IgG4-RD的診斷、鑒別診斷和評(píng)估至關(guān)重要

IgG4-RD的診斷尚無(wú)金標(biāo)準(zhǔn)，且該病與其他多種類型的疾病之間模擬和被模擬的現(xiàn)象非常突出。目前我國(guó)醫(yī)學(xué)界存在對(duì)IgG4-RD漏診、誤診和過(guò)度診斷并存的現(xiàn)象，因此該病的診斷需基于臨床癥狀、血清IgG4水平、影像學(xué)和病理學(xué)多方面的證據(jù)綜合判斷而定。

血清IgG4升高是IgG4-RD診斷和病情評(píng)估的重要指標(biāo)[9]。血清IgG4水平與受累器官的數(shù)量和IgG4-RD治療反應(yīng)指數(shù)(IgG4-RD Responder Index，IgG4-RD RI)呈正相關(guān)，是該病診斷，評(píng)判疾病活動(dòng)度和療效判斷，以及預(yù)后評(píng)估的最重要的生物學(xué)標(biāo)志物之一。但作為診斷標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目，血清IgG4的特異性不高，其升高可見(jiàn)于許多其他疾病，如腫瘤、感染、結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)疾病或過(guò)敏性疾病等。血清IgG4水平越高，其診斷IgG4-RD的特異性也越高。此外，并非所有IgG4-RD患者的血清IgG4水平都會(huì)升高，因此該指標(biāo)既不是IgG4-RD診斷的充分條件，也不是必要條件[10]。在應(yīng)用該指標(biāo)時(shí)應(yīng)充分結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及病理檢查結(jié)果等。

影像學(xué)檢查，包括超聲、電子計(jì)算機(jī)斷層顯像(CT)、磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)等影像技術(shù)對(duì)IgG4-RD受累器官的診斷和評(píng)估有重要的輔助作用，應(yīng)根據(jù)患者受累部位選擇適當(dāng)?shù)臋z查。其中CT和MRI檢查在本病的診療中應(yīng)用廣泛，其檢查結(jié)果是診斷的重要依據(jù)[11]。18F-FDG-PET/CT在疾病的鑒別診斷、明確受累器官分布情況、活檢部位選擇和療效判斷及復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)中均是一種有效的工具[12-13]，缺點(diǎn)為使用放射性同位素和費(fèi)用較高。超聲對(duì)發(fā)現(xiàn)和評(píng)估器官病變，以及行超聲引導(dǎo)下穿刺也有一定價(jià)值。

組織病理學(xué)是IgG4-RD診斷和鑒別診斷的重要依據(jù)，因此有條件者應(yīng)該做組織活檢。IgG4-RD特征性的病理表現(xiàn)包括以下3方面：(1)受累組織中大量淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，伴纖維化；(2)IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)：IgG4+漿細(xì)胞/IgG+漿細(xì)胞的比值>40%，同時(shí)每高倍視野IgG4+漿細(xì)胞>10個(gè)；(3)特征性的纖維化：席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎[14]。對(duì)于不同類型的受累情況，上述病理特征也有差異，如增殖型的器官受累時(shí)淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)重，纖維化相對(duì)較輕；而纖維化型的病理則相反。活檢取材方式對(duì)診斷也有影響[15-16]。在診斷特異性方面，IgG4+漿細(xì)胞/IgG+漿細(xì)胞比值>40%較每高倍視野IgG4+漿細(xì)胞>10個(gè)更加特異。病理學(xué)上也存在多種疾病模擬IgG4-RD的現(xiàn)象，如慢性感染、系統(tǒng)性血管炎、結(jié)節(jié)病、多中心Castleman病、羅道病(Rosai-Dorfman disease)、脂質(zhì)肉芽腫病(Erdheim-Chester病，ECD)、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤等[17-19]，需要高度重視并進(jìn)行鑒別。病理中出現(xiàn)大量組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞或巨細(xì)胞浸潤(rùn)等，以及異型性細(xì)胞，或明顯組織壞死，上皮樣肉芽腫, 壞死性血管炎等均是排除IgG4-RD的指征。

4 對(duì)病情的評(píng)估提出建議

本共識(shí)提出，確診IgG4-RD患者應(yīng)進(jìn)行疾病活動(dòng)度和嚴(yán)重性的評(píng)估。作為一種慢性的、多器官受累的疾病，診斷后應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行包括病情活動(dòng)性、嚴(yán)重程度和器官損傷情況等的全面評(píng)估。綜合評(píng)估的工具建議應(yīng)用IgG4-RD RI[20]。IgG4-RD RI是評(píng)價(jià)過(guò)去28 d的疾病情況，將每個(gè)受累器官單獨(dú)評(píng)估，包括無(wú)受累或緩解、改善但持續(xù)、停藥后再發(fā)、治療下加重或新發(fā)等，并分別給予記0～3分，如器官受累為緊急情況，需要盡快治療時(shí)評(píng)分需加倍?？偡譃楦髌鞴僭u(píng)分相加的總和。應(yīng)用IgG4-RD RI對(duì)評(píng)判疾病的活動(dòng)性、嚴(yán)重性和治療反應(yīng)有較好的幫助。

5 治療原則、治療策略和方法

本共識(shí)在IgG4-RD的治療方面共有6條建議。包括1條治療策略和5條具體意見(jiàn)，涉及糖皮質(zhì)激素、傳統(tǒng)免疫抑制劑、生物制劑和復(fù)發(fā)患者的治療以及其他治療方式。

該病治療目標(biāo)為控制炎癥，獲得并維持緩解，保護(hù)臟器功能?？偟闹委熢瓌t為：有癥狀且病情活動(dòng)的IgG4-RD患者均應(yīng)接受治療。重要臟器如胰腺、膽道、腹膜后、腎臟、肺部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等受累[21-23]，無(wú)論是否有癥狀，如判斷病變處于活動(dòng)期時(shí)，應(yīng)及時(shí)治療，以避免炎性和纖維化導(dǎo)致的不可逆臟器損傷[24-26]。無(wú)癥狀且發(fā)展緩慢的淺表器官受累，如淚腺、頜下腺或淋巴結(jié)腫大，可依據(jù)具體情況選擇“觀察等待”或治療。

迄今為止，糖皮質(zhì)激素仍是治療IgG4-RD公認(rèn)的一線藥物，可用于疾病的誘導(dǎo)緩解和維持階段。通常應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后治療起效迅速，數(shù)天到數(shù)周內(nèi)即可出現(xiàn)改善，激素的有效率在90%以上[27-28]，激素?zé)o效也是判斷診斷是否正確的重要依據(jù)。最常推薦的激素起始劑量是中等量，相當(dāng)于潑尼松30～40 mg/d[29]，但具體劑量應(yīng)個(gè)體化，可根據(jù)年齡、病情等進(jìn)行調(diào)整。病情控制后逐漸遞減至最小維持量。激素停藥的時(shí)間目前尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)定，由于IgG4-RD停藥后復(fù)發(fā)率較高，因此需由醫(yī)生根據(jù)每例患者的情況制定長(zhǎng)期維持或停藥的計(jì)劃[30-31]。

傳統(tǒng)免疫抑制劑近年來(lái)越來(lái)越多地應(yīng)用于IgG4-RD的治療，作為激素助減藥物與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合。許多研究[32]表明激素聯(lián)合免疫抑制劑治療較單用糖皮質(zhì)激素能更有效控制疾病，減少IgG4-RD患者的復(fù)發(fā)。當(dāng)患者存在單用激素治療不能充分控制疾病，或疾病持續(xù)糖皮質(zhì)激素不能遞減，或激素減量過(guò)程中病情反復(fù)，以及糖皮質(zhì)激素副作用明顯時(shí)，推薦激素和免疫抑制劑聯(lián)合使用。目前由于高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)缺乏，傳統(tǒng)免疫抑制劑的選擇主要參考其他自身免疫性疾病的經(jīng)驗(yàn)，包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、來(lái)氟米特、甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素、他克莫司、沙利度胺、艾拉莫德等[33-36]。其中以嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤在臨床中應(yīng)用最為廣泛。由于傳統(tǒng)免疫抑制劑起效較慢，因此不推薦在急性活動(dòng)期患者中單用免疫抑制劑治療。在應(yīng)用免疫抑制劑治療患者時(shí)醫(yī)生應(yīng)充分熟悉和掌握可能的不良反應(yīng)，并給予密切監(jiān)測(cè)，特別是對(duì)免疫抑制劑應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不足的非風(fēng)濕免疫?？漆t(yī)生。

生物靶向治療，特別是抗CD20的單克隆抗體利妥昔單抗，在應(yīng)用于IgG4-RD的治療中取得了較好的效果[37]。對(duì)于傳統(tǒng)治療失敗，激素減量過(guò)程中復(fù)發(fā)，存在激素抵抗或不耐受的患者可考慮使用利妥昔單抗，但在使用該藥后應(yīng)注意預(yù)防感染。

IgG4-RD是容易復(fù)發(fā)的疾病，不同研究報(bào)道復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括男性、年輕、過(guò)敏史、基線時(shí)高血清IgG4水平、維持激素劑量低和既往復(fù)發(fā)史等[22,38-39]。我國(guó)一項(xiàng)長(zhǎng)期隊(duì)列研究提示，停用激素、基線血清IgG4高水平(IgG4>27 000 mg/L)、多器官受累(>4個(gè))、高IgG4-RD RI(>12分)和嗜酸性粒細(xì)胞增多癥是疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。此外，隨訪過(guò)程中血清IgG4水平再次升高也是疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[40]。對(duì)于復(fù)發(fā)患者的治療方案需根據(jù)患者復(fù)發(fā)器官、既往用藥等情況重新制定，可給予原有效方案治療或給予更強(qiáng)的聯(lián)合方案。

IgG4-RD患者特殊部位受累造成壓迫而導(dǎo)致器官功能障礙的緊急情況時(shí)，如藥物不能迅速控制，可考慮外科手術(shù)或介入治療[41-42]。如腹膜后纖維化導(dǎo)致輸尿管梗阻和急性腎功能不全時(shí)，可置入輸尿管支架或行腎造瘺術(shù)解除梗阻；硬化性膽道炎引起嚴(yán)重膽道梗阻時(shí)，支架植入引流可快速減輕黃疸。此外，重度纖維化治療無(wú)效但有明顯壓迫癥狀也可手術(shù)治療，如IgG4相關(guān)性硬化性甲狀腺炎引起氣管、食管壓迫；硬化性腸系膜至腸梗阻等。

6 總結(jié)

2020年《IgG4相關(guān)性疾病診治中國(guó)專家共識(shí)》是我國(guó)首個(gè)關(guān)于IgG4-RD診治的綜合性專家共識(shí)。該共識(shí)的制定是建立在國(guó)際和我國(guó)的診治經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，由該領(lǐng)域多學(xué)科的專家共同制定，較全面地就診斷、評(píng)估和治療等多方面提出指導(dǎo)意見(jiàn)。為臨床醫(yī)生的實(shí)踐提供了較好的依據(jù)，希望該共識(shí)能夠進(jìn)一步推動(dòng)我國(guó)IgG4-RD的規(guī)范診治水平，改善患者預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：周佳鑫參與起草及修改文章關(guān)鍵內(nèi)容；張文負(fù)責(zé)確定文章的思路及論文框架設(shè)計(jì)。