王德?lián)P， 江 軍， 趙克開(kāi)

寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 感染科， 浙江 寧波 315040

ALT正常慢性HBV感染者，包括慢性HBV攜帶狀態(tài)和非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)，即患者處于免疫耐受期和免疫控制期。隨著臨床研究的不斷深入，處于免疫耐受期的慢性HBV感染者是否應(yīng)當(dāng)抗病毒治療為近年乙型肝炎治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)話題。筆者認(rèn)為，乙型肝炎免疫耐受期患者也需要進(jìn)行抗病毒治療，理由如下。

1 免疫耐受期臨床上很難準(zhǔn)確界定

目前，國(guó)際上各種指南對(duì)于“免疫耐受期”的定義及推薦的治療意見(jiàn)不完全一致。臨床醫(yī)生判斷免疫耐受期，多以ALT正常為準(zhǔn)，認(rèn)為ALT正常即代表肝臟基本不存在損傷。但近年來(lái)的研究顯示，ALT水平并不能完全代表肝臟的損傷程度。肝組織活檢是慢性肝炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”，能夠準(zhǔn)確評(píng)估肝臟的炎癥和纖維化程度。研究[1-2]發(fā)現(xiàn)，約30%ALT正常的慢性HBV感染者存在明顯的肝臟病理改變，因此這部分人群進(jìn)行肝穿刺活檢是評(píng)估病情的必要手段。然而，肝組織活檢作為一種有創(chuàng)操作，不少患者存在恐懼的心理，無(wú)法接受。此外，以肝瞬時(shí)彈性成像為代表的慢性肝病無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)只能用于肝纖維化的診斷，且準(zhǔn)確性與敏感性仍需進(jìn)一步提高，而對(duì)于判斷肝臟炎癥程度，目前尚無(wú)合適的無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)。因此，這些“免疫耐受期”患者可能有一部分因不能準(zhǔn)確評(píng)估病情而錯(cuò)失抗病毒治療的最佳時(shí)機(jī)，將導(dǎo)致疾病進(jìn)展。

2 降低免疫耐受期患者病毒載量有助于改善患者預(yù)后

乙型肝炎免疫耐受期患者HBV DNA多處于較高水平。研究[3-4]發(fā)現(xiàn)，HBV DNA高水平是發(fā)生肝硬化、HCC的獨(dú)立高危因素。臨床工作中，發(fā)現(xiàn)一部分免疫耐受期患者可不經(jīng)過(guò)肝硬化的階段而直接出現(xiàn)HCC，而一些患者存在僥幸心理，總認(rèn)為不吃藥自己就沒(méi)有問(wèn)題，拒絕進(jìn)行規(guī)范隨訪，待出現(xiàn)臨床癥狀后才來(lái)院檢查，一發(fā)現(xiàn)已進(jìn)展至中晚期HCC。對(duì)處于免疫耐受期的慢性HBV感染者，如及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療以抑制病毒復(fù)制、降低血清HBV載量，將有助于降低肝硬化、HCC的發(fā)生率，改善患者預(yù)后。

3 對(duì)免疫耐受期患者進(jìn)行治療有助于減少HBV傳播

2016年，世界衛(wèi)生組織提出了“2030年消除病毒性肝炎威脅”戰(zhàn)略目標(biāo)。免疫耐受期患者雖是慢性HBV攜帶狀態(tài)，但HBeAg陽(yáng)性和HBV DNA高水平提示該類患者具有高度傳染性。同時(shí)，此類患者年齡較小，大多<40歲，適于婚育，活動(dòng)范圍廣，是一類比較重要的乙型肝炎傳染源。如果及早對(duì)免疫耐受期患者進(jìn)行抗病毒治療，將能夠減少HBV的傳播概率，更好地實(shí)現(xiàn)“2030年消除HBV的目標(biāo)”。

4 免疫耐受期接受長(zhǎng)期抗病毒治療藥物具有可行性和可及性

對(duì)于免疫耐受期慢性HBV感染者，既往不主張進(jìn)行抗病毒治療的一個(gè)重要原因是免疫耐受期患者往往治療應(yīng)答不佳，很難達(dá)到停藥指征，故需長(zhǎng)期抗病毒治療，且費(fèi)用較高。但目前已有高效、低耐藥基因屏障的NAs可有效抑制HBV復(fù)制，如恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)和富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)，均適合于長(zhǎng)期抗病毒治療。對(duì)初治患者，ETV 5年累積耐藥率只有1.2%，TDF治療8年中尚未發(fā)現(xiàn)與TDF相關(guān)的基因耐藥。另外，隨著中國(guó)醫(yī)改的推進(jìn)和國(guó)家藥品集中采購(gòu)制度的推行，國(guó)產(chǎn)ETV和TDF的價(jià)格極為低廉，患者和國(guó)家經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)顯著減輕，即使長(zhǎng)期治療絕大部分患者也可承受。

5 部分免疫耐受期患者有迫切治療的強(qiáng)烈愿望

隨著人們對(duì)自身健康的關(guān)切和肝病知識(shí)的普及，筆者發(fā)現(xiàn)部分無(wú)癥狀HBV感染者迫切治療的強(qiáng)烈愿望。以2個(gè)臨床案例為例：1例是35歲未婚中青年女性，其母親是正在治療的乙型肝炎患者?；颊邚挠啄觊_(kāi)始便發(fā)現(xiàn)HBsAg與HBeAg雙陽(yáng)性，每年都數(shù)次行ALT檢測(cè)，從未發(fā)現(xiàn)超過(guò)正常值范圍，偶爾行肝臟超聲檢查也未見(jiàn)異常。半年前就診時(shí)，患者自覺(jué)無(wú)異常，肝脾觸診無(wú)腫大，ALT<40 IU/ml，HBsAg、HBeAg分別為>1000 IU/ml、>200 IU/ml，HBV DNA 3.21×108IU/ml，肝臟超聲檢查無(wú)異常，肝硬度檢測(cè)正常。臨床上是典型的“免疫耐受期”HBV感染者?；颊呒凹覍僖捕颊J(rèn)為是“無(wú)法”治療的“HBV攜帶者”，心中十分煩惱?；颊咭咽且幻髽I(yè)的中層干部，從不敢讓單位領(lǐng)導(dǎo)及同事知道這件“私事”，為此做乙型肝炎相關(guān)檢查都是用假名自費(fèi)，也一直不敢戀愛(ài)結(jié)婚，怕被對(duì)方鄙視?；颊吣赣H更是感到自責(zé)、心痛。另1例是45歲農(nóng)村婦女，前幾年體檢中偶然發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性，多次查ALT正常，故未作進(jìn)一步檢查。進(jìn)城后經(jīng)濟(jì)及生活條件改善，主動(dòng)到當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心行乙型肝炎相關(guān)檢查，發(fā)現(xiàn)是臨床上所謂乙型肝炎“小三陽(yáng)”，HBV DNA 7.82×103IU/ml，而ALT正常，肝臟超聲檢查及肝硬度檢測(cè)無(wú)異常。但其有親戚患慢性肝病去世，心中十分擔(dān)心自己的預(yù)后，迫切希望得到醫(yī)治。像這類患者，按我國(guó)最新指南尚缺乏抗病毒治療指征。但筆者基于上述新理念和患者意愿，經(jīng)充分溝通，給予抗病毒治療。在接受抗病毒治療半年后，HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染者的HBV DNA已從108IU/ml降至103IU/ml，HBeAg陰性HBV感染者的HBV DNA已測(cè)不到，她們的心情都明顯好轉(zhuǎn)，充滿對(duì)美好生活的追求。總之，作為長(zhǎng)期在臨床一線工作的醫(yī)生，筆者認(rèn)為在實(shí)踐工作中，既要遵循以循證醫(yī)學(xué)為證據(jù)的指南精神和原則，同時(shí)又必須重視患者的個(gè)體化治療，充分體現(xiàn)人文關(guān)懷。因此，凡是HBV DNA陽(yáng)性的HBV感染者，不論是慢性HBV攜帶狀態(tài)，或是非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)，都是需要或適合抗病毒治療的對(duì)象，尤其是年齡>30歲且依從性良好的患者，在目前情況下，更應(yīng)積極爭(zhēng)取“應(yīng)治盡治”，讓患者個(gè)體和整個(gè)社會(huì)都能獲益。