姜嵐 張勇

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是臨床常見的神經變性病，目前我國的患病率和發(fā)病率均逐年升高。1995年Becker等［1］首次描述了經顱超聲檢查黑質異常高回聲（substantia nigra，SN+）與PD之間的聯(lián)系，開啟了評估SN+在PD患者和健康人中臨床意義的研究，之后研究［2］證實SN+是PD最重要的危險因素之一。歐洲神經病學學會聯(lián)合會認可將經顱超聲作為PD診斷及其與帕金森疊加綜合征和繼發(fā)性帕金森綜合征鑒別診斷的A級建議［3］。國內診斷標準也將“經顱超聲顯示SN+”作為我國PD診斷支持標準中的輔助檢查指標［4］。本文就經顱超聲在PD診斷中的應用研究進展進行綜述。

一、經顱超聲發(fā)現(xiàn)PD患者SN+的原理及機制

SN+提示黑質紋狀體系統(tǒng)神經元變性，動物模型和病理學研究表明PD中SN+可能與鐵沉積相關。Zhu等［5］通過注射6-羥基多巴胺建立PD大鼠模型，經顱超聲可觀察到大面積SN+，組織病理學檢查可見異常回聲區(qū)鐵離子聚集和小膠質細胞增生，鐵螯合劑去鐵酮灌胃給藥后SN+面積縮小，多巴胺能神經元壞死、鐵離子蓄積和小膠質細胞增殖均受抑制，認為PD病程中鐵聚集和膠質增生均參與SN+的形成。Yu等［6］通過檢測血清和腦脊液中鐵及相關蛋白水平，發(fā)現(xiàn)SN+組PD患者的血清轉鐵蛋白、光鐵蛋白水平及腦脊液鐵水平均較對照組升高，而腦脊液鐵蛋白水平降低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），認為SN+與外周系統(tǒng)向中樞神經系統(tǒng)鐵轉運增加、細胞內鐵釋放減少，以及腦內鐵沉積過多有關。一項使用經顱超聲和MRI的多模態(tài)成像研究［7］使用定量磁化率圖在活體內檢測出SN+區(qū)域腦組織中鐵含量增加，大腦中過多的鐵沉積可能導致氧化應激和神經炎癥，以致神經元退化和死亡。但并非所有形式的鐵含量增加均會導致超聲波反射增加，向大鼠黑質內注射載鐵蛋白不會導致該區(qū)域的高回聲，但向大鼠黑質內注射游離鐵則會出現(xiàn)高回聲改變。此外，蒼白球較黑質含有更多的鐵，理論上經顱超聲應表現(xiàn)為高回聲區(qū)，但實際多呈低回聲［8］。因此，與特定結構結合的鐵可能是導致回聲異常的原因之一，SN+的潛在病理生理學及遺傳、環(huán)境因素的作用還需今后進一步研究。

二、SN+與PD癥狀嚴重程度及臨床分型、分期的關系

研究［9］報道約70%～98%的PD患者SN+改變明顯，經顱超聲鑒別診斷PD的敏感性和特異性分別為84%和85%。目前，SN+與癥狀嚴重程度的相關性仍有爭議，有學者［10］分析了32例PD患者的檢查資料，發(fā)現(xiàn)臨床癥狀及體征與對側SN+面積無明顯相關，認為SN+是PD的特征標志，但并非是疾病分期和病情嚴重程度進展的標志。另有研究［11］發(fā)現(xiàn)PD患者首發(fā)運動癥狀對側SN+面積較大，認為SN+面積是病情嚴重程度的一項重要評估指標。研究［12］發(fā)現(xiàn)黑質回聲正常的疑似PD患者對多巴胺治療大多缺乏反應，且最終多確診為非PD，認為黑質回聲正?？商崾九R床醫(yī)師在隨訪中進行帕金森疊加綜合征的篩查。Sheng等［13］將PD分為震顫型（TD）、姿勢步態(tài)異常型（PIGD）和不確定型3種，發(fā)現(xiàn)PIGD組SN+面積較TD組和不確定型組更大（均P<0.05），但與病程及病情嚴重程度均無關。一項5年隨訪研究［14］發(fā)現(xiàn)SN+超聲圖像并未隨時間推移出現(xiàn)變化。目前SN+與PD病情嚴重程度、臨床分型及分期的關系尚未明確，但更高的超聲儀器分辨率、更大樣本量、更細致的臨床分型和更長的隨訪時間均可能有助于進一步研究。

三、經顱超聲在PD鑒別診斷中的應用

1.特發(fā)性震顫（essential tremor，ET）、抑郁：ET和PD的臨床表現(xiàn)時有重疊，容易誤診。黑質回聲在ET患者中多表現(xiàn)正常，可以此鑒別診斷PD與ET。Richter等［15］認為行黑質冠狀面檢查可提高兩者的鑒別診斷能力，與震顫頻率測定相結合，鑒別診斷的敏感性和特異性分別達90.3%和96.9%。Sprenger等［16］對ET患者行經顱超聲檢查，發(fā)現(xiàn)與黑質回聲正常者相比，SN+者新發(fā)PD的相對風險為7.00，認為ET患者SN+與PD風險增加有關，進一步證實了SN+作為PD風險標志物的作用。抑郁是PD常見的非運動癥狀，PD伴抑郁患者和單純抑郁患者的中縫核回聲均減低，且異常比例均高于正常對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。中縫核回聲改變可能與其結構損傷程度有關［17］，與抑郁嚴重程度相關。但有學者［18］認為中縫核低回聲與抑郁癥嚴重程度無相關性，今后需行更大樣本量的研究進一步分析。

2.帕金森疊加綜合征：該病臨床表現(xiàn)與PD類似，但又有其他神經系統(tǒng)變性，包括進行性核上性麻痹（PSP）、多系統(tǒng)萎縮（MSA）、路易體癡呆及皮質基底節(jié)變性等，其早期診斷具有一定困難。MRI作為結構成像技術僅能在晚期神經變性和萎縮時才能檢出病變，F(xiàn)DG-PET檢查作為功能成像，其對多巴胺能系統(tǒng)的突觸前和突觸后成像及腦代謝譜非常敏感，但價格較高且有具有輻射性，臨床應用有一定局限，而經顱超聲檢查有助于診斷帕金森疊加綜合征。研究［19］顯示約1/3的PSP患者經顱超聲檢查可見SN+，而MSA患者則較少見；豆狀核回聲增強在MSA和PSP中多見，而在PD中較少見。當單獨應用SN+不足以區(qū)分PD和帕金森疊加綜合征時，組合指標可提高診斷準確率，如SN+與基底節(jié)區(qū)的正?；芈曄嘟Y合，對特發(fā)性PD的陽性預測值為0.91，而黑質回聲正常與豆狀核回聲增強相結合提示MSA或PSP的預測價值為0.96。此外，經顱超聲測量第三腦室寬度和中腦腦干面積也可證實PSP后期萎縮改變［20］。

3.繼發(fā)性帕金森綜合征：多見于腦血管病、缺血缺氧性腦病、腦萎縮、腦炎、腦外傷等原發(fā)疾病繼發(fā)帕金森癥狀，經顱超聲與MRI在檢測繼發(fā)性帕金森綜合征結構改變方面的敏感性相當，CDFI可提示腦血管病變，有助于血管性PD的診斷。經顱超聲可評估腦萎縮情況，Dong等［21］認為第三腦室寬度截斷值為6.8 mm時，預測癡呆的敏感性和特異性分別為69.6%、67.5%。此外，部分繼發(fā)性帕金森綜合征患者經顱超聲表現(xiàn)為額外結構的高回聲，包括丘腦、中腦腹側被蓋區(qū)及導水管周圍灰質，原因尚不清楚，有待今后進一步研究。

4.遺傳性帕金森綜合征：應用經顱超聲掃查肝豆狀核變性患者（WD）可見豆狀核高回聲，其與臨床嚴重程度顯著相關（r=0.77，P=0.04），可能反映了銅積聚程度［22］。一項鑒別診斷WD和PD患者的研究［23］發(fā)現(xiàn)，SN+診斷PD的敏感性為93.8%，特異性為90.9%，豆狀核高回聲診斷WD的敏感性為95.5%，特異性為93.8%。豆狀核高回聲在殼核MRI T2高信號的WD患者中更為明顯，但其在MRI正常的WD患者中也可能存在［23］。經顱超聲與MRI均可作為診斷WD的有效方法。另外，特發(fā)性基底節(jié)鈣化經顱超聲表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)對稱的高回聲信號，與CT檢測到的鈣化相對應［24］。

四、經顱超聲診斷PD的局限性

經顱超聲的主要局限在于有10%～20%的PD患者顳骨聲窗質量不佳，尤以老年女性和亞洲人群為著。經顱超聲檢查探頭頻率多為1.5～3.5 MHz，顳骨聲窗不佳時可將頻率降低至1.7～2.0 MHz，以改善穿透性，但頻率過低會限制分辨率，特別是對腦深部小結構的分辨率，導致圖像質量差無法做出準確診斷。隨著圖像融合技術的發(fā)展，經顱超聲可與MRI或PET圖像融合，提高其對腦深部小結構的定位，實現(xiàn)實時導航定位，但該方法較為繁雜，費用高，不適合臨床推廣應用。另外，經顱超聲具有操作者依賴性，經驗豐富的臨床醫(yī)師檢測黑質回聲的差異較小，依托人工智能的崛起，已有研究［25］引入自動描繪和計算技術作為黑質回聲參數(shù)測量的輔助工具，以降低檢查者誤差。

五、小結

綜上所述，SN+是PD最重要的危險因素，但其出現(xiàn)的原因尚不明確，其與PD病程和病情嚴重程度的相關性仍未有定論，能否為PD臨床分型及個體化治療提供依據(jù)尚不明確。經顱超聲可對中腦中縫和基底節(jié)區(qū)進行探查，為臨床提供參考信息，但部分顳骨骨窗質量不佳患者腦深部小結構的分辨率不高，中腦和基底節(jié)區(qū)結構顯示不清晰；且目前缺乏經顱超聲對基底節(jié)區(qū)的系統(tǒng)研究，出現(xiàn)超聲圖像異常的原因及其代表的臨床意義尚不明確，今后需行大樣本規(guī)范研究進一步分析。