吳惠斌

河南省長(zhǎng)葛市人民醫(yī)院腫瘤血液科，河南 長(zhǎng)葛 461500

再生障礙性貧血(Aplastic anemia，AA)是一種獲得性骨髓造血功能衰竭癥，主要由于物理、化學(xué)、生物等多方面因素引起，以骨髓造血細(xì)胞生成減少及外周全血細(xì)胞減少為主要特征，主要表現(xiàn)為貧血、乏力、心悸、氣短等，并常伴有呼吸道感染及不同程度的皮膚、內(nèi)臟及黏膜出血[1]。臨床依據(jù)患者病情及預(yù)后將該病分為重型(SAA)及非重型(NSAA)，其中SAA其發(fā)病急驟、進(jìn)展迅速、病情極為嚴(yán)峻，預(yù)后較差。免疫抑制治療(IST)是臨床治療SAA的首選方案之一，包括CsA、ATG等，IST的采用能夠顯著改善患者骨髓造血功能，大大降低SAA的病死率，然而IST治療后具有一定的不良反應(yīng)，如肝、腎功能損害等，影響治療效果及預(yù)后[2]。本研究在西醫(yī)免疫抑制治療基礎(chǔ)上加以中藥健脾補(bǔ)腎生血湯治療，分析其治療SAA的效果。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取從2016年1月至2020年1月期間我院接診的82例SAA患者作為研究觀察對(duì)象，擲幣法將其分為兩組。對(duì)照組41例，男女比例15∶26；年齡22～50歲，平均(36.54±3.08)歲；病程8～33個(gè)月，平均(20.39±2.15)個(gè)月。觀察組41例，男女比例19∶22；年齡25～50歲，平均(36.71±2.92)歲；病程5～35個(gè)月，平均(20.53±2.04)個(gè)月。兩組以上基線資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合《再生障礙性貧血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2017年版)》[3]中SAA診斷標(biāo)準(zhǔn)：全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值<20×109/L，血小板計(jì)數(shù)<20×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<0.5×109/L，淋巴細(xì)胞比例增高，骨髓多部位增生減低(<正常50%)或重度減低(<正常25%)，造血細(xì)胞減少，脂肪組織和(或)非造血細(xì)胞增多。中醫(yī)診斷參見《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]髓勞之脾腎陽(yáng)虛證：面色萎黃，暗淡無(wú)華，唇甲蒼白，精神萎靡，形寒肢冷，頭暈心悸，腰膝酸軟，大便溏薄，舌淡胖，苔白，脈沉細(xì)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且近期未經(jīng)相關(guān)藥物治療，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除骨髓纖維化、白血病、骨髓增生異常綜合征等其他原因引起全血細(xì)胞減少，合并嚴(yán)重肝腎功能不全者、免疫功能疾病者及精神系統(tǒng)疾病者，排除對(duì)本研究所采用藥物存在禁忌者等。

1.4 方法 對(duì)照組接受西醫(yī)免疫抑制治療，包括環(huán)孢素軟膠囊(生產(chǎn)廠商：深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20094199，規(guī)格：25 mg/粒)，口服，5 mg/(kg·d)，維持血藥濃度為100～200 μg/L；兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(生產(chǎn)廠商：Genzyme Polyclonals S.A.S.，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)S20090067，規(guī)格：25 mg)2.5 mg/(kg·d)，溶入生理鹽水中，靜脈緩慢滴入，約12～16 h滴完，連續(xù)治療5 d，治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者用藥反應(yīng)，若有嚴(yán)重不良反應(yīng)則立即停藥。

觀察組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加用健脾補(bǔ)腎生血湯治療，組成：山茱萸15 g，鹿角膠佯化10 g，山藥25 g，茯苓10 g，白術(shù)15 g，黃芪20 g，黨參15 g，白芍10 g，茜草10 g，當(dāng)歸15 g，炙甘草10 g。水煎服，每天取藥汁約400 mL，每次200 mL，早晚溫服。兩組均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) 兩組均于治療前后采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)患者血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括血紅蛋白、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、血小板計(jì)數(shù)；兩組均于治療前后采集空腹靜脈血，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者T淋巴細(xì)胞亞群，包括CD3+、CD4+、CD8+；兩組均于治療后進(jìn)行肝、腎功能檢測(cè)，比較兩組用藥安全性。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]評(píng)價(jià)療效。顯效：面色萎黃、暗淡無(wú)華等主癥明顯減輕或消失，形寒肢冷、頭暈心悸、腰膝酸軟等次癥均消失；有效：面色萎黃、暗淡無(wú)華等主癥減輕，形寒肢冷、頭暈心悸、腰膝酸軟等次癥明顯減輕；無(wú)效：主癥、次癥均未見改善?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 血細(xì)胞計(jì)數(shù) 治療前，兩組血細(xì)胞計(jì)數(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后對(duì)照組血紅蛋白、中性粒細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)均明顯低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血細(xì)胞計(jì)數(shù)比較

2.2 T淋巴細(xì)胞亞群 治療前，兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后對(duì)照組CD4+及CD4+/CD8+均低于觀察組，CD8+高于觀察組(P<0.05)，兩組CD3+比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.3 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較 (例)

2.4 安全性 治療后，觀察組肝腎功能損害發(fā)生率低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討論

至今為止，關(guān)于SAA的病因尚不十分明確，多數(shù)學(xué)者研究認(rèn)為該病的發(fā)生可能與化學(xué)因素、病毒感染、接觸X射線、放射性核素等原因相關(guān)，眾多因素作用下干擾骨髓細(xì)胞生成，使造血干細(xì)胞減少，造血微環(huán)境改變，免疫異常，從而引發(fā)該病，學(xué)者認(rèn)為免疫異常是該病主要發(fā)病機(jī)制，這也為IST提供理論支持[6]。CsA聯(lián)合ATG是IST標(biāo)準(zhǔn)治療方案，已成為SAA首選方案之一，其中CsA是一種選擇性強(qiáng)效免疫抑制劑，主要被用于免疫發(fā)病機(jī)理介導(dǎo)疾病的治療，它能夠可逆地特異作用于淋巴細(xì)胞，抑制細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)，同時(shí)還能抑制淋巴因子釋放、合成，阻斷淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)周期中G0期及G1早期階段，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)[7]。ATG是一種作用于T淋巴細(xì)胞的選擇性免疫抑制劑，它產(chǎn)生免疫抑制的作用機(jī)理是使機(jī)體內(nèi)淋巴細(xì)胞衰竭，它能夠識(shí)別絕大多數(shù)的T細(xì)胞表面的活性物質(zhì)，如CD3、CD4、CD8、CD25等，使T細(xì)胞被補(bǔ)體依賴性溶解，同時(shí)還可激發(fā)其他引起免疫抑制活性的淋巴細(xì)胞功能[8]。CsA聯(lián)合ATG能夠有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)，但I(xiàn)ST治療后具有相當(dāng)多的不良反應(yīng)，如肝、腎功能異常、多毛癥、牙齦增生等，嚴(yán)重影響患者治療效果，影響患者預(yù)后[9]。

中醫(yī)典籍中并無(wú)再生障礙性貧血病名記載，臨床依據(jù)其貧血、乏力、面色無(wú)華等主要證候，將其歸類于“髓勞”“虛勞”“髓枯”等范疇。髓勞是指因先天或后天不足，精血生化無(wú)源，或因有毒藥物及理化因素傷正，致使邪毒瘀阻，新血不生，以血虧、全血細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)的勞病類疾病。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為髓勞的基本病機(jī)在于脾、腎，腎乃先天之本，主骨、藏精，精化生髓，精血互生；脾為后天之本，脾主運(yùn)化，統(tǒng)攝全身血液，脾腎主宰氣血生成及運(yùn)行。脾虛則統(tǒng)血無(wú)權(quán)，血液不受脾氣統(tǒng)帥而致溢出脈外，而見出血諸癥。脾虛則無(wú)以運(yùn)化水谷精微，氣血生化乏源，而致氣虛血虧，無(wú)以榮養(yǎng)腎精，而致腎虛精虧，精氣不足則難以化髓生血，致使髓虧、髓勞。同時(shí)氣虛血虧則無(wú)固攝，衛(wèi)氣不足，而致難以固表，而致皮膚腠理松懈，易于外邪侵襲，從而引發(fā)感染、發(fā)熱，治宜健脾補(bǔ)腎、益氣固表、生血止血。健脾補(bǔ)腎生血湯中山茱萸善溫補(bǔ)肝腎、收斂固澀，鹿角膠善補(bǔ)益精血、補(bǔ)腎壯陽(yáng)，二者合為君藥，用以溫補(bǔ)腎陽(yáng)，補(bǔ)髓益精；山藥健脾益氣、補(bǔ)腎固精，茯苓健脾利濕，白術(shù)健脾益氣，燥濕利水，三者合為臣藥，用以健脾益氣，兼助君藥以補(bǔ)腎精；佐以黃芪、當(dāng)歸，合為當(dāng)歸補(bǔ)血湯，以補(bǔ)氣養(yǎng)血，佐以黨參、白芍，以補(bǔ)中益氣、養(yǎng)血斂陰，茜草涼血止血、祛瘀通絡(luò)，炙甘草為使，調(diào)和諸藥?？v觀全方用藥，既健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)血，又活血通絡(luò)、止血生新，收散并舉，使活血不溢血、止血不留瘀。

研究[10-11]表明，以CD4+T細(xì)胞降低，CD8+T細(xì)胞提升為主T淋巴細(xì)胞亞群比例失衡是SAA造血功能衰敗的重要原因，CD8+T細(xì)胞過(guò)度提升能使細(xì)胞異?；罨瑥亩柚?xì)胞毒性作用使骨髓造血干細(xì)胞增殖減少，并能借助釋放負(fù)向調(diào)控因子誘導(dǎo)造血干細(xì)胞的凋亡。本研究顯示，治療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，提示中藥健脾補(bǔ)腎生血湯能通過(guò)上調(diào)CD4+水平，下調(diào)CD8+水平，從而調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群水平，改善SAA患者免疫機(jī)制異常，進(jìn)而促進(jìn)患者骨髓造血功能恢復(fù)，提高患者預(yù)后。分析其機(jī)制，可能與該方的增強(qiáng)免疫功能等作用有關(guān)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[12-13]表明，黃芪多糖成分能夠提高CD4+/CD8+比值，降低CD8+、NK細(xì)胞，下調(diào)外周血淋巴細(xì)胞上Fas抗原表達(dá)，同時(shí)它還能通過(guò)提高細(xì)胞表面粘附分子的表達(dá)， 促進(jìn)淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，促進(jìn)淋巴細(xì)胞再循環(huán)，具有免疫增強(qiáng)及調(diào)節(jié)作用。

本研究顯示，治療后觀察組血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞等血細(xì)胞計(jì)數(shù)均高于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，表明中藥健脾補(bǔ)腎生血湯能夠顯示提高SAA患者血細(xì)胞計(jì)數(shù)，恢復(fù)患者造血功能，同時(shí)還能減低免疫抑制劑帶來(lái)的諸多不良反應(yīng)，安全性較好。分析其機(jī)制可能與該方益氣、養(yǎng)血、生血等功效有關(guān)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[14]表明，鹿角膠能夠顯著提高貧血模型小鼠血紅蛋白、血球壓積等，促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)發(fā)育，增強(qiáng)骨髓造血功能，具有顯著補(bǔ)血作用。當(dāng)歸多糖是當(dāng)歸中主要的造血成分，它能夠刺激造血多能干細(xì)胞、造血祖細(xì)胞增殖、分化，還能增加小鼠的白細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞、血紅蛋白水平，另外當(dāng)歸多糖還可通過(guò)影響造血微環(huán)境，促進(jìn)造血細(xì)胞分化，改善造血功能[15]。

在CsA與ATG的不良反應(yīng)中，以肝、腎毒性最為嚴(yán)重，其中肝臟毒性表現(xiàn)為氨基轉(zhuǎn)移酶升高、膽汁淤積等，腎臟毒性表現(xiàn)為血肌酐、尿素氮增高，GFR降低。資料顯示，接受環(huán)孢素治療后3個(gè)月內(nèi)，約有30%的患者出現(xiàn)肝功能損害[16]。本研究亦顯示，治療后觀察組肝功能損害、腎功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，表明健脾補(bǔ)腎生血湯治療能夠顯著減少SAA患者不良反應(yīng)發(fā)生，分析其機(jī)制可能與方中山茱萸補(bǔ)益肝腎之功效有關(guān)，現(xiàn)代藥理學(xué)研究[17]表明，山茱萸主要成分為環(huán)烯醚萜，黃酮、多糖、有機(jī)酸等，而山茱萸環(huán)烯醚萜總苷成分能夠減輕醋氨酚制備急性肝損傷小鼠模型的肝臟損傷，減輕小鼠模型肝細(xì)胞變性、壞死，提高受損肝細(xì)胞的活性，減少肝細(xì)胞凋亡，具有顯著的肝臟保護(hù)作用。

綜上所述，健脾補(bǔ)腎生血湯聯(lián)合IST治療能夠通過(guò)下調(diào)CD8+細(xì)胞水平，上調(diào)CD4+細(xì)胞水平，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群，利于SAA患者骨髓造血功能恢復(fù)，同時(shí)還能減少IST治療不良反應(yīng)發(fā)生，安全性較高，值得推薦。