祁思憶 范逸辰 唐 穎 趙延華 隋曉紅 蘇殿三

術(shù)后譫妄(POD)和術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是老年患者術(shù)后常見(jiàn)的認(rèn)知功能并發(fā)癥。POD主要表現(xiàn)為急性發(fā)生的注意力和認(rèn)知紊亂，其特征為波動(dòng)性意識(shí)障礙，注意力不集中，思維紊亂或意識(shí)變化。POD一般發(fā)生于術(shù)后1～3 d，持續(xù)時(shí)間短，也可持續(xù)數(shù)天或數(shù)月[1-2]。POCD是麻醉和手術(shù)后發(fā)生的記憶力下降、注意力不能集中等認(rèn)知功能改變，嚴(yán)重者可發(fā)生人格改變和社會(huì)行為能力減退，部分患者甚至發(fā)展為不可逆的認(rèn)知功能障礙[3]。POD和POCD均可增高患者圍手術(shù)期死亡率和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，嚴(yán)重影響患者的康復(fù)。目前尚無(wú)防治POD和POCD的方法，兩者的發(fā)病機(jī)制亦尚不明確，由手術(shù)造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥被認(rèn)為與兩者的發(fā)生密切相關(guān)。膽堿能抗炎通路是免疫學(xué)研究方面的重大突破。迷走神經(jīng)激活后釋放的乙酰膽堿作用于免疫細(xì)胞上的α7受體，抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的組織巨噬細(xì)胞活化，從而抑制炎癥因子的產(chǎn)生[4]。然而，直接刺激頸部的迷走神經(jīng)需要植入迷走神經(jīng)刺激器，創(chuàng)傷較大，費(fèi)用昂貴，且易發(fā)生不良反應(yīng)。人類的耳部有迷走神經(jīng)分布，刺激迷走神經(jīng)可激活膽堿能抗炎通路，且不良反應(yīng)少。本研究通過(guò)觀察經(jīng)皮無(wú)創(chuàng)迷走神經(jīng)電刺激能否減少老年骨科患者POD和POCD的發(fā)生，以期為臨床提供簡(jiǎn)單易行且不良反應(yīng)少的防治方法。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2018年7月—2019年6月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院行膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者98例，其中男70例、女28例，年齡均≥65歲；ASA分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)；所有患者均可正常交流溝通。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有阿爾茲海默癥、腦卒中、癲癇、精神疾病等神經(jīng)或心理疾病病史,有嚴(yán)重的聽(tīng)力或視力損害；②術(shù)前簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)得分<24分；③有嚴(yán)重肝和腎功能受損、心血管疾?。虎苡袊?yán)重的皮膚疾病。本研究為單中心、單盲、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究,經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核和批準(zhǔn)(仁濟(jì)倫審[2018]013號(hào))，所有患者或其家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 樣本量計(jì)算 以POCD的發(fā)生率為主要結(jié)局指標(biāo)。根據(jù)以往研究[3,5-8]結(jié)果，手術(shù)后1周POCD發(fā)生率為15.0%～25.8%，本研究將老年患者行非心臟大手術(shù)后1周的POCD發(fā)生率設(shè)定為20%。根據(jù)前期預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，預(yù)計(jì)耳部迷走神經(jīng)電刺激可將術(shù)后第7天或者出院前POCD的發(fā)生率從20%降至2%，設(shè)置α=0.05，1-β=0.80，應(yīng)用PASS 11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件估算試驗(yàn)結(jié)束時(shí)刺激組和對(duì)照組至少應(yīng)各有44例符合要求的病例。

1.3 隨機(jī)分組與設(shè)盲 應(yīng)用SAS軟件生成隨機(jī)表,按照1∶1的比例區(qū)組隨機(jī)，在手術(shù)當(dāng)天將患者分為迷走神經(jīng)刺激組(刺激組)和對(duì)照組，每組49例。盲底由不參與本研究的人員單獨(dú)管理。所有患者均于麻醉誘導(dǎo)前由麻醉科醫(yī)師在其雙側(cè)外耳耳廓貼上電極，但不進(jìn)行刺激。刺激組在麻醉誘導(dǎo)后進(jìn)行電刺激，至患者蘇醒前結(jié)束；對(duì)照組不行電刺激。由不知患者分組情況的臨床醫(yī)師檢測(cè)患者的認(rèn)知功能。

1.4 麻醉方法 入手術(shù)室后，監(jiān)測(cè)所有患者的有創(chuàng)血壓、心電圖、經(jīng)皮動(dòng)脈血氧飽和度(SpO2)，開(kāi)放外周靜脈。術(shù)中將室溫維持于20～24 ℃。靜脈注射咪達(dá)唑侖2 mg、丙泊酚2 mg/kg、羅庫(kù)溴銨0.6 mg/kg、舒芬太尼0.03 μg/kg麻醉誘導(dǎo)后行氣管插管,術(shù)中以順阿曲庫(kù)銨、七氟烷、瑞芬太尼、丙泊酚維持麻醉。刺激組在麻醉誘導(dǎo)后應(yīng)用韓氏電刺激儀(型號(hào)為JC512-HANS200A，北京興宇鴻業(yè)商貿(mào)有限公司)進(jìn)行電刺激，采用雙向電流脈沖，設(shè)置頻率50 Hz、脈寬0.3 ms、幅度6 mA，電刺激持續(xù)整個(gè)手術(shù)過(guò)程，至患者蘇醒前結(jié)束。對(duì)照組不行電刺激。術(shù)中均使用血管活性藥物維持患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)穩(wěn)定于基線水平±20%。術(shù)后將患者送至麻醉恢復(fù)室(PACU)，待復(fù)蘇后拔管，取下耳部電極貼片；行靜脈自控鎮(zhèn)痛(舒芬太尼0.15 mg、地佐辛15 mg、氟比洛芬酯150 mg，加入100 mL 0.9%氯化鈉溶液中，緩慢自控滴注)，設(shè)置背景劑量1 mL/h，患者自控輸注劑量2 mL/h，間隔時(shí)間15 min。

1.5 觀察指標(biāo) 記錄患者的一般資料、合并癥情況、手術(shù)類型、術(shù)中出血量、術(shù)中輸液量(晶體液量、膠體液量)、麻醉時(shí)長(zhǎng)，手術(shù)時(shí)長(zhǎng)。記錄術(shù)前和術(shù)后第1天紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、血小板計(jì)數(shù)、總蛋白、白蛋白、ALT、AST、血鈉、血氯、血鉀水平。主要研究指標(biāo)為患者術(shù)后第7天或者出院前POCD的發(fā)生率。次要研究指標(biāo)為患者術(shù)后第1、2、3天POD的發(fā)生率和術(shù)后2個(gè)月POCD的發(fā)生率。記錄術(shù)中和術(shù)后不良事件[灼傷、呼吸抑制(SpO2<90%)、惡心嘔吐]發(fā)生情況。

1.6 認(rèn)知功能檢測(cè)

1.6.1 POCD檢測(cè) 術(shù)前1 d進(jìn)行MMSE評(píng)分，測(cè)試內(nèi)容包括數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)、數(shù)字連線測(cè)試A、數(shù)字連線測(cè)試B、數(shù)字符號(hào)測(cè)試和詞匯記憶測(cè)驗(yàn)5個(gè)量表。將MMSE評(píng)分<24分的患者剔除。術(shù)后第7天或出院前，再次進(jìn)行上述5項(xiàng)認(rèn)知功能測(cè)試。計(jì)算術(shù)前所有患者各項(xiàng)測(cè)試得分的標(biāo)準(zhǔn)差，將每例患者術(shù)前得分與術(shù)后得分的降分值與該項(xiàng)測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)差相比，若降分值≥1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，則認(rèn)為該患者該測(cè)試項(xiàng)目出現(xiàn)術(shù)后認(rèn)知功能受損；若患者術(shù)后有兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上測(cè)試出現(xiàn)認(rèn)知功能受損，則認(rèn)為該患者發(fā)生POCD。

1.6.2 POD檢測(cè) 術(shù)后第1、2、3天，每天14∶00采用譫妄評(píng)定方法(confusion assessment method，CAM)量表對(duì)POD進(jìn)行定性評(píng)估，<20分提示無(wú)譫妄，20～22分提示可疑有譫妄，>22分提示有譫妄。應(yīng)用Montgomery-Asberg抑郁量表(Montgomery-Asberg depression scale，MADS)對(duì)POD的程度進(jìn)行評(píng)估，MADS包括以下10項(xiàng)內(nèi)容：觀察到的抑郁、抑郁主訴、內(nèi)心緊張、睡眠減少、食欲減退、注意集中困難、懶散、感受不能、悲觀思想、自殺觀念，每項(xiàng)得分0～6分，總分60分，得分越高提示患者的抑郁癥狀越嚴(yán)重。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料和手術(shù)情況比較 98例患者中，4例術(shù)前MMSE評(píng)分<24分，4例因未配合完成認(rèn)知功能測(cè)試被剔除，最終90例患者納入研究。兩組間患者的性別構(gòu)成、年齡、身高、體重、合并癥、手術(shù)類型、術(shù)中出血量、術(shù)中輸注晶體液量、術(shù)中輸注膠體液量、麻醉時(shí)長(zhǎng)、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料和手術(shù)情況的比較

2.2 手術(shù)前后認(rèn)知功能比較 術(shù)后第7天或者出院前，刺激組POCD發(fā)生率為0，顯著低于對(duì)照組的13.6%(6/44，P=0.011)。術(shù)后第1、2、3天，兩組均無(wú)患者發(fā)生POD；刺激組MADS量表評(píng)分分別為(14.4±0.9)、(14.5±0.7)、(14.4±0.8)分，與對(duì)照組的(14.3±0.8)、(14.3±0.8)、(14.4±0.8)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。術(shù)后2個(gè)月，刺激組POCD發(fā)生率為0，對(duì)照組為2.3%(1/44)，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.489)。

2.3 手術(shù)前后實(shí)驗(yàn)檢查各項(xiàng)指標(biāo)比較 術(shù)前兩組間各項(xiàng)指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。術(shù)后第1天，刺激組白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低于對(duì)照組(P=0.013)，血氯水平顯著高于對(duì)照組(P=0.021)；兩組間其他指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者手術(shù)前后血常規(guī)和肝功能指標(biāo)的比較

2.4 不良事件發(fā)生情況 兩組患者均未發(fā)生灼傷、呼吸抑制、惡心嘔吐。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，刺激組術(shù)后第7天或者出院前POCD的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，兩組間術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但術(shù)后第1天，刺激組白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低于對(duì)照組；結(jié)果表明，刺激迷走神經(jīng)降低POCD發(fā)生率的作用機(jī)制可能與抑制患者術(shù)后炎癥反應(yīng)有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)后第1、2、3天均無(wú)患者發(fā)生POD，術(shù)后2個(gè)月POCD發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；結(jié)果表明，刺激迷走神經(jīng)對(duì)患者術(shù)后第1、2、3天POD的發(fā)生率和術(shù)后2個(gè)月POCD的發(fā)生率均無(wú)影響。

POCD的發(fā)生受年齡、麻醉方式、手術(shù)類型、評(píng)估量表和診斷標(biāo)準(zhǔn)等多種因素影響，不同研究報(bào)道的POCD發(fā)生率為10%～80%；與非心臟手術(shù)相比，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)后POCD的發(fā)生率更高[9]。Newman等[10]對(duì)261例平均年齡為61歲行CABG手術(shù)的患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，出院時(shí)患者POCD發(fā)生率為53%，術(shù)后6周為36%，術(shù)后6個(gè)月為24%，術(shù)后5年為42%。Abildstrom等[8]對(duì)1 218例平均年齡為68歲行非心臟手術(shù)的患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1周患者POCD發(fā)生率為25%，術(shù)后3個(gè)月為10%，術(shù)后1年為1%。Moller等[3]報(bào)道60歲以上行非心臟手術(shù)的患者術(shù)后1周POCD發(fā)生率為25.8%，蔡一榕等[5]報(bào)道60歲以上行非心臟手術(shù)的患者術(shù)后1周POCD發(fā)生率為15%，Silbert等[6]和陳靈科等[7]報(bào)道骨科手術(shù)后1周患者POCD發(fā)生率為17%。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組患者術(shù)后第7天或出院前POCD的發(fā)生率為13.6%，低于上述研究結(jié)果，可能因樣本量較小所致。

POD和POCD的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，可能與手術(shù)應(yīng)激相關(guān)的炎癥反應(yīng)、激素穩(wěn)態(tài)的改變、神經(jīng)遞質(zhì)活性破壞和直接麻醉毒性有關(guān)[11-15]。由Maze研究小組提出的中樞炎癥假說(shuō)[16]認(rèn)為，手術(shù)應(yīng)激和全身麻醉可能激活巨噬細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，通過(guò)血腦屏障直接損傷神經(jīng)元，長(zhǎng)時(shí)間的神經(jīng)損傷可能導(dǎo)致持續(xù)的譫妄和認(rèn)知功能減退；且認(rèn)為應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑、NSAID、米諾環(huán)素等抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)可有效減少POCD的發(fā)生。然而，藥物的不良反應(yīng)削弱了其臨床應(yīng)用價(jià)值。

膽堿能抗炎通路、迷走神經(jīng)傳出纖維在各種刺激因素的作用下，促使其外周神經(jīng)末梢主要釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(Ach)，Ach與免疫細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合，抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的組織巨噬細(xì)胞活化，抑制炎癥因子如TNF-α、IL-1、IL-6等的生成和釋放，從而調(diào)控局部或者全身的免疫反應(yīng)[4]。迷走神經(jīng)電刺激通常需要在頸迷走神經(jīng)周圍植入電極，通過(guò)刺激迷走神經(jīng)既可減輕脂多糖(LPS)引起嚙齒動(dòng)物模型的全身炎癥反應(yīng)，又可減少其神經(jīng)炎癥發(fā)生，顯著改善其認(rèn)知功能[17]。此方法可直接刺激神經(jīng)，但為有創(chuàng)操作，使其在臨床上應(yīng)用受限。人類耳部的神經(jīng)支配具有獨(dú)特性，其來(lái)源包括迷走神經(jīng)、舌咽神經(jīng)、面神經(jīng)、耳顳神經(jīng)、耳大神經(jīng)、枕小神經(jīng)和交感神經(jīng)。迷走神經(jīng)的耳支起自迷走神經(jīng)的頸靜脈神經(jīng)節(jié)，自該神經(jīng)節(jié)發(fā)出一個(gè)分支后，再與附近舌咽神經(jīng)的一個(gè)分支合成耳支，在莖乳孔處與面神經(jīng)干匯合，傳出鼓乳裂后與面神經(jīng)干分離，沿耳廓后溝上行，在溝的中下部發(fā)出兩個(gè)穿支(迷走神經(jīng)前穿支和迷走神經(jīng)耳支)。迷走神經(jīng)前穿支穿過(guò)耳廓軟骨，分布于耳甲腔、耳后肌及耳背中上部(外耳道)；也有分支延伸向上到達(dá)耳輪腳跟部及三角窩，對(duì)耳輪及耳舟中部。迷走神經(jīng)耳支主要分布于耳甲艇及耳甲腔、耳輪腳起始部區(qū)域。因此，經(jīng)皮刺激耳部迷走神經(jīng)，作為一種無(wú)創(chuàng)、安全、簡(jiǎn)單且有效的防治POD和POCD發(fā)生的方法，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

綜上所述，經(jīng)皮迷走神經(jīng)電刺激可降低老年骨科手術(shù)患者術(shù)后第7天或者出院前POCD的發(fā)生率，但對(duì)POD和術(shù)后2個(gè)月POCD的發(fā)生無(wú)影響。