戴為正，吳美娜，傅懋林，葉迎安，何文欽，阮志芳

0 引 言

帕金森病(Parkinson′s disease)是中老年人群中常見的一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，除肌張力增高、行動(dòng)遲緩、姿勢步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)癥狀外，常伴有嗅覺減退、睡眠障礙、便秘以及抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀[1]。我國65歲以上人群患病率為1700/10萬，且隨年齡增長患病率逐漸升高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給社會(huì)及家庭帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[2]。抑郁是帕金森病患者常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，對(duì)于很多帕金森病患者來說，抑郁癥狀的對(duì)生活質(zhì)量影響甚至重于運(yùn)動(dòng)癥狀的影響[3]。目前帕金森病患者伴發(fā)抑郁的治療主要以藥物治療為主，常用藥物有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、三環(huán)類抗抑郁藥等，但上述藥物循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有限，且帕金森病患者多為老年患者，常因其他慢性病長期服用其他藥物，藥物間相互作用影響療效，甚至出現(xiàn)不良反應(yīng)[4-5]。因此，安全有效的藥物外治療方式協(xié)助治療顯得尤為重要，目前國內(nèi)外研究表明重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)治療對(duì)于抑郁以及帕金森病均可能有效，但有關(guān)于rTMS用于早期帕金森病合并抑郁患者治療的報(bào)道較少，本文觀察比較普拉克索聯(lián)合高頻rTMS治療與單獨(dú)使用普拉克索治療早期帕金森病合并抑郁患者的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2016年1月-2019年7月我院門診及住院部的帕金森病且合并抑郁患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～75周歲；②均符合中國帕金森病的臨床確診的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)[6]；③運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度Hoehn-Yahr分級(jí)1～2級(jí)；④入組前漢密爾頓抑郁量表-24(HAMD-24)評(píng)估評(píng)分得分8～35分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①罹患惡性腫瘤、嚴(yán)重心、肝、腎、肺、血液系統(tǒng)疾病者；②不能完成評(píng)估量表者；③癲癇患者；④安裝有心臟起搏器等金屬置入物者；⑤入組前已服用任何可能顯著影響患者抑郁癥狀的藥物；⑥入組前已使用多巴胺受體激動(dòng)劑；⑦入組評(píng)估HAMD-24評(píng)分<8分或>35分。所有患者完全隨機(jī)分為藥物組和聯(lián)合治療組，每組40例。藥物組：男18例，22例，年齡(61.10±6.44)歲，病程(2.25±0.66)年。聯(lián)合治療組：男21例，女19例，年齡(60.78±7.02)歲，病程(2.34±0.87)年。2組在性別、年齡、病程上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：院倫審(2015)第23號(hào))，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法藥物組患者服用鹽酸普拉克索片(勃林格殷格翰國際有限公司，進(jìn)口藥品注冊證號(hào):H20140918)，起始量0.125 mg口服，每日3次，后根據(jù)患者耐受情況，逐漸加量，最快3周滴定到劑量0.5 mg，3/日，共治療8周。聯(lián)合治療組在服用普拉克索治療的同時(shí)，每日予5Hz高頻rTMS刺激患者雙側(cè)前額背外側(cè)(DLPFC)區(qū)，刺激強(qiáng)度110%閾值，每序列40次脈沖，序列間隔時(shí)間10 s，每天40個(gè)序列，每日1次，連續(xù)治療14日。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定于入組時(shí)及治療后14 d、28 d使用統(tǒng)一帕金森氏癥評(píng)定量表III(UPDRS Ⅲ)評(píng)分及HAMD-24評(píng)分評(píng)估。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后HAMD-24評(píng)分比較藥物組和聯(lián)合治療組治療前HAMD-24評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療14 d、28 d后HAMD-24評(píng)分均較治療前下降(P<0.05)，且治療14 d、28 d后聯(lián)合治療組評(píng)分均低于藥物組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 入組帕金森病合并抑郁患者治療前后HAMD-24評(píng)分比較分)

2.2 治療前后UPDRSⅢ評(píng)分比較藥物組與聯(lián)合治療組治療前UPDRS Ⅲ評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療14 d、28 d后UPDRS Ⅲ評(píng)分均較治療前下降(P<0.05)，且治療14 d、28 d后聯(lián)合治療組評(píng)分均低于藥物組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 入組帕金森病合并抑郁患者治療前后UPDRS Ⅲ評(píng)分比較分)

2.3 安全性及不良反應(yīng)藥物組出現(xiàn)胃部不適、頭暈癥狀4例，聯(lián)合治療組出現(xiàn)便秘、胃部不適3例，但對(duì)癥處理后癥狀均改善，有4例患者在使用高頻經(jīng)顱磁刺激時(shí)出現(xiàn)一過性頭痛、頭昏不適，休息后緩解，無患者因不能耐受藥物及磁刺激治療的不良反應(yīng)而終止治療。

3 討 論

抑郁是帕金森病常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，約20%的帕金森病患者在病程中出現(xiàn)抑郁癥狀。抑郁可發(fā)生在帕金森病病程中各個(gè)階段，其中約30%在帕金森病出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀之前，大約有20%～60%的帕金森合并抑郁患者的抑郁癥狀未能得到及時(shí)的診斷及合理的干預(yù)治療，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[7]。帕金森病患者的抑郁可能是由大腦5-羥色胺、去甲腎上腺素能和多巴胺能途徑的功能障礙引起,特別是由調(diào)節(jié)情緒、動(dòng)機(jī)和獎(jiǎng)勵(lì)的皮質(zhì)-皮質(zhì)下回路中的多巴胺消耗所致。另外帕金森病患者的殘疾增加、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知能力下降均可能引起患者抑郁癥狀發(fā)生。Maillet等[8]認(rèn)為帕金森病患者出現(xiàn)抑郁癥狀與額葉至紋狀體通路的多巴胺能神經(jīng)元變性缺失，從而導(dǎo)致藍(lán)斑核內(nèi)去甲腎上腺能神經(jīng)元減少、額葉眶面皮質(zhì)及腦干中縫核內(nèi)5-羥色胺能神經(jīng)元缺失有關(guān)。我國學(xué)者通過功能磁共振研究表明，帕金森合并抑郁患者在左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層及右側(cè)顳上回處的功能連接減弱，而在右側(cè)后扣帶回處的功能連接增強(qiáng)，考慮背外側(cè)前額葉皮層、顳上回、后扣帶回作為腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中的節(jié)點(diǎn)，其功能連接改變可能與帕金森患者中抑郁的發(fā)生機(jī)制密切相關(guān)[9]。

普拉克索是一種多巴胺受體激動(dòng)劑，可與多巴胺受體D2亞家族結(jié)合有高度選擇性和特異性，對(duì)其中的D3受體有優(yōu)先親和力，并具有完全的內(nèi)在活性。普拉克索可以通過興奮紋狀體的多巴胺受體來減輕帕金森患者的運(yùn)動(dòng)障礙，通過興奮中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺通路以及中腦前額葉多巴胺通路中的D3受體改善帕金森病患者的抑郁癥狀。另外普拉克索對(duì)帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀的改善也可能間接改善患者的不良情緒[10]。有學(xué)者研究表明普拉克索用于帕金森病合并抑郁患者改善抑郁癥狀及改善患者帕金森的運(yùn)動(dòng)癥狀[7]。本研究中，藥物組使用普拉克索治療后，患者HAMD及UPDRS Ⅲ評(píng)分均較治療前改善，表明普拉克索對(duì)于帕金森病合并抑郁患者的抑郁癥狀及運(yùn)動(dòng)障礙均有明顯改善作用，與國內(nèi)外此前研究結(jié)果一致[7, 11-13]。

rTMS是一項(xiàng)無創(chuàng)傷、操作較為簡單、安全的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，目前廣泛用于癲癇、帕金森病、神經(jīng)性疼痛、抑郁癥等方面的治療[14]。目前，rTMS治療抑郁癥的具體機(jī)制不是十分確切，通常認(rèn)為大腦皮質(zhì)前額葉背外側(cè)區(qū)參與情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，通過改善患者的前額葉背外側(cè)功能區(qū)可以改善患者的情緒障礙。本研究治療靶點(diǎn)選擇雙側(cè)前額背外側(cè)(DLPFC)區(qū)，通過rTMS改變刺激部位神經(jīng)電位，從而干預(yù)和調(diào)節(jié)紋狀體蒼白球環(huán)路興奮性，調(diào)節(jié)患者皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路，起到改善帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀及抑郁癥狀的作用[15]。既往有許多關(guān)于rTMS用于抑郁癥治療以及帕金森病治療的研究報(bào)道[15-16]，但有關(guān)于rTMS用于帕金森病合并抑郁癥治療的研究相當(dāng)有限。2016年Makkos等[17]在一項(xiàng)高頻rTMS用于治療帕金森病合并抑郁癥的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究中表明，高頻 rTMS對(duì)帕金森病抑郁和健康相關(guān)生活質(zhì)量的有益作用。本研究聯(lián)合治療組患者在使用普拉克索治療的同時(shí)，聯(lián)合高頻rTMS治療，與同期單純使用普拉克索比較，UPDRS評(píng)分、HAMD-24評(píng)分改善更明顯，表明高頻rTMS聯(lián)合普拉克索用于帕金森病合并抑郁癥患者治療效果優(yōu)于普拉克索單藥治療，從側(cè)面反映出高頻rTMS對(duì)于帕金森病合并抑郁癥患者存在治療價(jià)值。

在本研究中，高頻經(jīng)顱重復(fù)電刺激治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)較少，僅有4例患者治療過程中出現(xiàn)一過性頭痛、頭昏癥狀，予休息后癥狀緩解，余無其他不良反應(yīng)，提示本研究采用的刺激參數(shù)治療帕金森病合并抑郁患者是安全的。

本研究的局限性：①研究對(duì)象例數(shù)較少，因臨床多種因素局限，治療觀察時(shí)間偏短，難以全面反映相關(guān)治療的療效、持續(xù)時(shí)間及相關(guān)不良反應(yīng)；②焦慮和抑郁在帕金森病中都很常見，兩者都是影響患者生活質(zhì)量的重要因素，本研究中僅選取了患者的抑郁癥狀作為研究切入點(diǎn)，具有一定局限性，在以后擴(kuò)大樣本研究時(shí)予以改進(jìn)。

綜上所述，使用高頻rTMS聯(lián)合普拉克索治療帕金森病合并抑郁的患者效果優(yōu)于單用普拉克索治療，不良反應(yīng)少，這為帕金森病合并抑郁患者的治療提供了新的有效方案，可考慮臨床推廣。