岳慧娟，楊盼盼，王昆陽

不穩(wěn)定型心絞痛（UA）介于穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死之間的臨床狀態(tài)，繼發(fā)于冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化進(jìn)展導(dǎo)致的血管腔狹窄或斑塊破裂，如不及時治療，易進(jìn)展成為心肌梗死[1,2]。近年來，經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）已成為UA患者血運(yùn)重建的重要手段，但術(shù)后心肌損傷、冠脈支架內(nèi)再狹窄等并發(fā)癥仍未解決，嚴(yán)重影響預(yù)后。尼可地爾是一種線粒體ATP依賴性鉀（K+-ATP）通道開放劑，也是一氧化氮供體，屬于改善冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊呷毖Y狀的藥物，具有多種藥理作用機(jī)制[3]；如開放血管平滑肌細(xì)胞中的K+-ATP通道，增加K+的外排量，抑制Ca2+內(nèi)流，降低PCI術(shù)后心律失常的發(fā)生率；此外尼可地爾還可以舒張小冠脈，增加心肌供血量，緩解心絞痛癥狀。但臨床有關(guān)UA患者PCI術(shù)后使用尼可地爾治療的研究較少。有研究證實(shí)冠脈內(nèi)注射尼可地爾可預(yù)防PCI術(shù)中嚴(yán)重的無復(fù)流現(xiàn)象；還可通過改善急性心肌梗死患者的微血管循環(huán)來減少慢血流發(fā)生[4]。關(guān)于術(shù)前靜脈注射尼可地爾對UA行PCI術(shù)患者術(shù)后的影響研究較少，本研究將探討術(shù)前靜脈注射尼可地爾對UA患者PCI術(shù)后心臟自主神經(jīng)功能和心肌微循環(huán)的影響，為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2019年1月至2019年12月于鄭州市中醫(yī)院內(nèi)二科行擇期PCI的UA患者146例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)典型的心絞痛癥狀，經(jīng)心電圖檢查和入院24 h內(nèi)多次肌鈣蛋白I（cTnI）和心肌激酶同工酶（CK-MB）檢查，確診為不穩(wěn)定型心絞痛；②接受冠脈造影和擇期PCI。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肌梗死史、冠脈血運(yùn)重建史，診斷為急性心肌梗死或出現(xiàn)急性心力衰竭；②完全性左或右束支傳導(dǎo)阻滯、心房撲動或心房顫動；③嚴(yán)重肝腎功能不全或電解質(zhì)紊亂異常；④受試藥物禁忌癥者。本研究屬于前瞻性、隨機(jī)、對照試驗(yàn)，經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有參與者需簽署知情同意書。

1.2 分組與治療將患者按編號分為對照組和觀察組，每組各73例。根據(jù)臨床治療指南[5]，兩組患者在治療初期均口服阿司匹林片、氯吡格雷或替卡格雷、低分子肝素、硝酸異山梨酯、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）和/或β受體阻滯劑、阿托伐他汀或瑞舒伐他汀、硝酸異山梨酯等治療心絞痛的常規(guī)藥物。觀察組患者在上述常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上，在PCI前3 d靜脈注射尼可地爾（北京四環(huán)科寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20120070，規(guī)格：12 mg/支，用0.9%氯化鈉溶液250 ml稀釋）4 mg/h，1/d，12 mg/次，至少使用2次。PCI術(shù)前1 h靜脈注射4 mg尼可地爾5 min，維持泵入尼可地爾（6 mg/h）至少8 h。

1.3 檢測指標(biāo)①收集所有患者臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、糖尿病、高血壓、吸煙和飲酒史，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、空腹血糖（FPG）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、超聲心動圖參數(shù)等。②心臟自主神經(jīng)功能測定：治療前和PCI后7 d采用美國惠普動態(tài)心電圖系統(tǒng)，連續(xù)監(jiān)測24 h心電信號，收集RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、竇性R-R間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、相鄰R-R間期差值的均方根（RMSSD）、兩個相鄰R-R間期互差＞50 ms的心跳所占分析信息內(nèi)心跳數(shù)的百分?jǐn)?shù)（PNN50），用以心率變異性（HRV）分析。③心肌微循環(huán)指標(biāo)：治療前和PCI后7 d分別對兩組患者進(jìn)行冠脈造影，記錄兩組患者心肌梗死溶栓（TIMI）的血流情況。比較兩組左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）、右冠脈（RCA）校正時間流幀計(jì)數(shù)（cTFC）、TIMI心肌組織灌注分級（TMPG）達(dá)到3級標(biāo)準(zhǔn)的比例。④治療前后心功能指標(biāo)：應(yīng)用飛利浦公司心臟彩色多普勒超聲儀測定兩組患者的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESd）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）。

1.4 研究目標(biāo)和隨訪主要結(jié)局是PCI后圍手術(shù)期心肌損傷（pMI）的發(fā)生率。pMI的定義如下：PCI后12 h或24 h，cTnI升高＞0.07 ng/ml（5×99%參考上限）；或CK-MB＞10 ng/ml，CK-MB/肌酐激酶＞5%。次要結(jié)局是PCI后心臟自主神經(jīng)功能和心肌微循環(huán)的改善。另外隨訪6個月，記錄不良臨床事件的發(fā)生情況，包括心血管或非心血管死亡、急性冠脈綜合征、任何血管重建、心力衰竭入院。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 17.0（美國SPSS Inc.公司）。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組患者治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較比較兩組患者的年齡、性別、既往史、PCI類型及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表1。

表1 兩組患者基線臨床資料比較

2.2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較治療前兩組患者各心功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；PCI后7 d復(fù)查超聲心動圖，兩組LVEF較治療前均高，且觀察組LVEF高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；同時兩組LVESd、LVEDd均較治療前降低，觀察組的VESd、LVEDd低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表2。

表2 兩組患者治療前和PCI術(shù)后7d LVEF、LVESd、LVEDd比較

2.3 兩組治療前后心肌損傷標(biāo)志物和炎癥因子指標(biāo)比較兩組患者治療前cTnI、CK-MB、hs-CRP值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；PCI后7 d兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組的cTnI、CKMB、hs-CRP低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表3。

表3 兩組患者治療前和PCI術(shù)后7d cTnI、CK-MB、hs-CRP比較

2.4 兩組患者治療前后HRV指標(biāo)比較治療前兩組HRV指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；PCI術(shù)后7 d復(fù)查超聲心動圖，兩組各項(xiàng)指標(biāo)比較治療前明顯增加，且觀察組各指標(biāo)高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表4。

表4 兩組患者治療前和PCI術(shù)后7 d心率變異性指標(biāo)比較

2.5 兩組患者治療后心肌微循環(huán)指標(biāo)比較PCI術(shù)后7 d，觀察組LAD、LCX、RCA cTFC幀數(shù)少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組TMPG3級率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表5。

表5 兩組患者PCI術(shù)后7 d心肌微循環(huán)指標(biāo)比較

2.6 心絞痛再發(fā)作和心血管不良事件發(fā)生情況對照組和觀察組患者PCI圍手術(shù)期pMI發(fā)生率分別為10.96%和2.74%，隨訪6個月，心血管不良事件（MACEs）總發(fā)生率分別為8.22%和1.37%，觀察組患者圍手術(shù)期pMI發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組隨訪6個月MACEs發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

PCI是急性冠脈綜合征患者最重要的血運(yùn)重建手段，但易發(fā)生圍手術(shù)期心肌損傷（pMI），從而影響患者長期預(yù)后[6,7]。其潛在作用機(jī)制可能與動脈粥樣物質(zhì)下游栓塞或冠脈側(cè)支閉塞導(dǎo)致心肌微循環(huán)障礙有關(guān)[8,10]。冠心病患者多合并多支血管疾病、高血壓、糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂、慢性腎臟疾病等危險因素，會增加PCI術(shù)后CK-MB等心肌損傷標(biāo)志分子釋放的風(fēng)險。尼可地爾已被眾多研究證實(shí)可提高PCI術(shù)后心臟對缺血損傷的耐受性。Wang等[11]通過一項(xiàng)隨機(jī)、平行研究證實(shí)冠脈內(nèi)注射2 mg尼可地爾可改善慢性期心肌血流和壁運(yùn)動在再灌注后的冠脈成形術(shù)后。Watanabe等[12]報告，在大鼠缺血再灌注模型中靜脈注射尼可地爾可顯著防止無復(fù)流的發(fā)生，并減少心肌毛細(xì)血管形態(tài)學(xué)異常和毛細(xì)血管減少的發(fā)生容量。本研究通過在PCI術(shù)前連續(xù)2 d以上靜脈注射尼可地爾，且在PCI前1 h靜脈注射4 mg尼可地爾5 min，維持輸注6 mg/h尼可地爾至少8 h，結(jié)果顯示UA患者pMI發(fā)生率低于對照組。

在本研究中，納入的患者均是行擇期PCI的UA患者，且在PCI術(shù)前已連續(xù)2～3 d靜脈輸注尼可地爾。據(jù)報道，在冠脈再灌注時，無血流損傷的心肌組織區(qū)域非常小，但在再灌注后15 min內(nèi)pMI的發(fā)生率大大增加，表明再灌注后無血流損傷中立即會出現(xiàn)心肌血流[13]。因此，在PCI術(shù)前和術(shù)中持續(xù)性靜脈輸注尼可地爾同樣可通過血液循環(huán)作用于冠脈微血管。本研究中，觀察組患者PCI術(shù)后心臟自主神經(jīng)功能和心肌微循環(huán)均得到顯著改善。心肌微循環(huán)障礙是PCI術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象或pMI發(fā)生的重要原因，本研究結(jié)果顯示觀察組患者靜脈輸注尼可地爾，術(shù)后TMPG3級比例與對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但LAD、LCX、RCA cTFC幀數(shù)均少于對照組，提示PCI術(shù)前靜脈注射尼可地爾更能夠有效改善PCI術(shù)后的心肌微循環(huán)灌注，原則上可增加TMPG3級患者比例，減少圍手術(shù)期pMI的發(fā)生。但由于納入病例量較少，未得出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的數(shù)據(jù)。從作用機(jī)制上分析，尼可地爾通過打開K+-ATP通道擴(kuò)張小血管，進(jìn)而通過擴(kuò)張阻力血管改善微循環(huán)；其次，尼可地爾可減少白細(xì)胞的遷移并抑制過量自由基產(chǎn)生，減少白細(xì)胞對冠脈微血管的損傷，從而改善心肌血流。

據(jù)報道，再灌注引起的心律失常的發(fā)生率非常高，在無回流現(xiàn)象的情況下，心肌損傷的區(qū)域變寬。同時UA患者心肌缺血時常伴隨交感神經(jīng)過度興奮，從而引發(fā)心臟自主神經(jīng)功能障礙，極易引發(fā)惡性心律失常[14]。HRV則是受交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)影響，是評估心臟自主神經(jīng)功能的重要指標(biāo)。本研究中，兩組患者治療后HRV指標(biāo)均升高，說明迷走神經(jīng)活性增加，且觀察組患者升高的更多，表示尼可地爾在預(yù)防再灌注誘發(fā)心律失常方面也有一定的臨床療效，從側(cè)面反映觀察組的心肌缺血情況改善更好。此外，大多數(shù)UA患者PCI后心肌損傷標(biāo)志物cTnI、CK-MB和炎性因子hs-CRP出現(xiàn)異常升高的患者臨床預(yù)后較差。cTnI主要在心肌細(xì)胞中存在，對心肌損傷有高度敏感性和較長的窗口期，CK-MB在心肌細(xì)胞受損后被大量釋放，兩項(xiàng)指標(biāo)可共同反應(yīng)心肌損傷的程度。兩組接受治療后，cTnI、CK-MB均有一定程度降低，尤其是觀察組患者降低得更明顯；hs-CRP是一種參與炎性反應(yīng)過程急性相蛋白，治療后兩組hs-CRP均降低，且觀察組降低程度更大[15]。因此認(rèn)為靜脈輸注尼可地爾可通過舒張血管、改善微循環(huán)、增加冠脈血流等，有效緩解心肌損傷并防止炎性反應(yīng)的持續(xù)存在甚至加重。

綜上所述，靜脈注射尼可地爾能更有效的提高UA患者PCI術(shù)后的心臟自主神經(jīng)功能和心肌微循環(huán)灌注，增加血流灌注，緩解心肌損傷，降低炎性因子水平，對改善行擇期PCI的UA患者預(yù)后具有較好的臨床療效。