蔣禮祥 綜述 鄧文文，谷寧，石蓓 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，貴州 遵義 563000

長QT 綜合征(LQTS)、短QT 綜合征(SQTS)、兒茶酚胺能性多形性室性心動(dòng)過速(CPVT)和Brugada綜合征(BrS)發(fā)病率均較低，在臨床上較為少見，診斷較為困難，并且這些疾病都有可能出現(xiàn)致命性的心率失常，目前這一類患者并未得到令人滿意的治療。本文綜述該類疾病最新的治療進(jìn)展。

1 長QT綜合征

長QT綜合征(LQTS)是一種常染色體顯性遺傳性疾病，有三個(gè)亞型，1 型LQTS (LQT1)是由基因KCNQ1 的功能喪失性突變引起的，該基因編碼電壓門控鉀通道的KV7.1 亞基，負(fù)責(zé)向外鉀電流IKS，占LQTS的30%～35%；LQT2是由基因KCNH2的功能喪失性突變引起的，其編碼電壓門控鉀通道的孔形成α亞基KV11.1，負(fù)責(zé)內(nèi)向整流鉀電流IKr，占LQT的25%～40%；LQT3是由SCN5A的功能獲得性突變引起的，該基因編碼心臟動(dòng)作電位0期內(nèi)向鈉電流INa的電壓門控鈉通道的α亞基NaV1.5，占LQTS的5%～10%[1]。LQTS患者主要臨床表現(xiàn)為暈厥發(fā)作、心臟驟停和心源性猝死，該病主要根據(jù)心電圖、臨床病史、家族史進(jìn)行綜合評分后診斷。

1.1 長QT 綜合征的治療 治療方面，首先應(yīng)該根據(jù)基因型，特異性的避免誘發(fā)心率失常的因素，患有LQT1的患者應(yīng)該限制暴露在身體壓力和情緒壓力之下，對于是否能夠參加體育鍛練目前還存在爭議。LQT2的患者應(yīng)該避免休息或睡覺時(shí)被突然的噪音打擾；在他們的臥室里應(yīng)該避免鬧鐘和電話。這些人對血漿鉀水平的下降也非常敏感，患者在反復(fù)腹瀉后應(yīng)補(bǔ)鉀治療[1]。對于確診LQT1 型和LQT2 型的患者在沒有禁忌的情況下都應(yīng)該使用β腎上腺素能受體阻滯劑，目前已經(jīng)確定有效的β腎上腺素能受體阻滯劑是普萘洛爾[1]，此外納多洛爾也被證明是有效的[1]，而美托洛爾不應(yīng)該使用，因?yàn)樗徽J(rèn)為是無效的[2]；其他β腎上腺素能受體阻滯劑的證據(jù)不足。普萘洛爾和納多洛爾抗心律失常的部分作用可能是因?yàn)闇睾偷拟c通道阻斷特性。普萘洛爾在阻斷晚期鈉電流方面比峰值鈉電流有更大的作用，晚期鈉電流阻斷后可使動(dòng)作電位平臺(tái)期縮短，從而導(dǎo)致QT間期的縮短；納多洛爾相反，納多洛爾對峰值鈉電流有大約20%的非依賴性阻斷效應(yīng)，但對晚期電流沒有影響，美托洛爾沒有鈉通道阻斷特性[3]。在過去，由于LQT3發(fā)作心律失常主要在心率減慢時(shí)發(fā)作，而β受體阻滯劑可減慢心率，故認(rèn)為該類患者不能使用β受體阻滯劑，但近年在一項(xiàng)針對LQT3患者的大型多中心研究中，β受體阻滯劑使女性心臟事件減少83%，男性患者的總體事件較少，因此沒有確鑿的降低風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)，但β受體阻滯劑不會(huì)導(dǎo)致心律失常，沒有有害的證據(jù)[4]。故這些藥物對LQT3患者也是非常有效的。美西律作為鈉離子拮抗劑，可以明顯縮短LQT3 患者的QT 間期，并顯著減少心律失常事件的發(fā)生率，當(dāng)美西律使QTc＞500 ms的患 者 的QTc 縮 短＞40 ms 時(shí)，應(yīng) 按 照2013 年HRS/EHRA/APHRS 指南，加用美西律治療[5]。除藥物治療外，左心交感神經(jīng)切除術(shù)(LCSD)和植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)是兩種主要的外科手術(shù)干預(yù)方法。對于使用β腎上腺素能受體阻滯劑有禁忌證的患者可以考慮行左心交感神經(jīng)切除術(shù)。對于少數(shù)LCSD失敗的病例中，還可以進(jìn)行右心交感神經(jīng)切斷以獲得完全的雙側(cè)交感神經(jīng)切除。此外，只要有心臟驟停史，就應(yīng)該植入ICD[1]。

1.2 長QT 綜合征的最新治療進(jìn)展 近年來，患者誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞(iPSC-CMs)技術(shù)獲得了重大進(jìn)展，該方法對遺傳性心律失常疾病的治療有巨大潛力。研究者可以從患者的毛囊分離的角質(zhì)形成細(xì)胞、從外周血中分離的B 和T 淋巴細(xì)胞或從尿液中分離的腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生iPSCs，該類細(xì)胞可以在體外和體內(nèi)分化為3層胚層的終末分化細(xì)胞類型，其中包括生成心肌細(xì)胞(CMs)，iPSC-CMs 表達(dá)心肌特異性標(biāo)志物、離子通道、細(xì)胞內(nèi)Ca2+動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)因子和結(jié)構(gòu)蛋白，形成組織良好的肌節(jié)，其水平與天然CMS 相當(dāng)。它們的動(dòng)作電位時(shí)程表現(xiàn)出對心率變化和腎上腺素能刺激反應(yīng)的生理適應(yīng)性。此外，iPSC-CMS 對藥物的反應(yīng)與天然CMS 相當(dāng)[6]。GOEDEL 等[7]已經(jīng)證明，LQT1、LQT2 和LQT3 的患者特異性iPSC-CMs與這些疾病的典型特征相似，故LQTS患者來源iPSC-CMs 可能是在單細(xì)胞水平上研究LQTS疾病生理病理的有用工具。最近MAGUY等[8]在人誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞來源的心肌細(xì)胞建立的LQTS 2型模型中發(fā)現(xiàn)KCNQ1抗體可以增加Iks通道的開放時(shí)間和頻率，從而逆轉(zhuǎn)延長的心臟復(fù)極并抑制心律失常的發(fā)生，提示KCNQ1 抗體治療可能為LQTS2 治療提供一種新的治療方法。

2 短QT綜合征

短QT綜合征(SQTS)是一種極其罕見的離子通道病，一般為常染色體顯性遺傳，編碼鉀通道的三個(gè)基因，即KCNH2、KCNQ1 和KCNJ2 的功能獲得性突變分別導(dǎo)致SQT1、SQT2和SQT3。目前僅有不到200例患者被報(bào)道患有SQTS，并且這些數(shù)據(jù)主要來自于相對較大的兩個(gè)研究[1]。其特征是在心肌細(xì)胞動(dòng)作電位2 期病理性地加速復(fù)極，導(dǎo)致QT 間期明顯縮短，并在ECG 上出現(xiàn)高尖的T 波。該病大部分患者會(huì)出現(xiàn)癥狀，主要表現(xiàn)為心臟驟停，還可出現(xiàn)暈厥、心悸表現(xiàn)。SQTS 的特點(diǎn)是QT 間期的縮短，但是QT 間期界定SQTS的分界值仍然存在爭議。在歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)2015 年指南中，建議QTc≤的臨界值為340 ms 作為SQTS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。QTc≤360 ms 的患者在存在以下一個(gè)或多個(gè)因素時(shí)也應(yīng)考慮SQTS：①已證實(shí)的致病性突變；②SQTS家族史；③40歲前猝死的家族史；④無結(jié)構(gòu)性心臟病的非致命性室速或心室顫動(dòng)發(fā)作[9]。

2.1 短QT 綜合征的治療 SQTS 患者的主要治療方法是使用植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)。然而，SQTS中T波形態(tài)的改變可能對ICD的使用構(gòu)成挑戰(zhàn)，因?yàn)樵赟QTS患者中存在由于T波過度感應(yīng)而導(dǎo)致不適當(dāng)電擊的風(fēng)險(xiǎn)。此外，在兒童SQTS 患者中觀察到不適當(dāng)ICD電擊的發(fā)生率明顯高于成人，這表明在年輕患者中使用ICD 設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)高于成人。雖然這些問題可以通過ICD 重新編程來解決，但I(xiàn)CD 本身并不能使心臟的復(fù)極恢復(fù)正常，因此有必要使用藥物治療[10]。

2.2 短QT 綜合征的最新治療進(jìn)展 由于SQTS主要是由于二期復(fù)級加速所致，故理論上阻斷Ikr、Iks、Ito、Ik1以及激活L型鈣通道(ICa，L)可延長QTc，而Iks和Ik1的完全選擇性抑制劑尚未應(yīng)用于臨床，并且目前沒有Ito 高選擇性的抑制劑，ICa，L增大超過所需水平可能會(huì)誘發(fā)心律失常并且可能產(chǎn)生心外副作用，故ICa，L 增強(qiáng)劑也未應(yīng)用于臨床。具有阻斷Ikr的藥物主要是1a類和Ⅲ類抗心律失常藥物[10]，包括奎尼丁、多非利特和索他洛爾。BRUGADA 等[11]在KCNH2 編碼的HERG通道突變N588K 導(dǎo)致Ikr失活障礙引起SQT1 相關(guān)的研究中使用了索他洛爾，但沒有將QTc 間期恢復(fù)正常，在隨后的研究中，一些抗心律失常藥物(索他洛爾、伊布利特、氟卡胺、氫奎尼丁)被測試，但只有氫奎尼丁能有效地延長QTc 間期[12]。最近的隊(duì)列數(shù)據(jù)表明，在SQTS 患者的長期隨訪中，氫奎尼丁在預(yù)防危及生命的心律失常事件方面具有很高的有效性，到目前為止，在治療SQTS 方面顯示出最有效的藥物是氫奎尼丁[13]。最終，可能與其他遺傳性疾病一樣，SQTS 的最佳治療方法可能涉及糾正潛在突變的分子遺傳學(xué)方法。然而，這樣的方法不太可能在短期內(nèi)可用，這使得ICD 與藥物治療一起成為治療該疾病的首選方法。

3 兒茶酚胺能性多形性室性心動(dòng)過速

兒茶酚胺能性多形性室性心動(dòng)過速(CPVT)主要表現(xiàn)為具有腎上腺素能觸發(fā)的暈厥、癲癇、心臟驟停和心源性猝死，CPVT 通常以常染色體顯性方式遺傳。主要有兩種類型，CPVT1 型約占60%，是由蘭尼定受體2(RYR2)的突變引起的[14]。CPVT 2 型是一種更為罕見但更嚴(yán)重的常染色體隱性遺傳性疾病，是由編碼鈣調(diào)蛋白2 的基因CASQ2 的突變導(dǎo)致[1]。CPVT的診斷目前主要依靠臨床癥狀和基因檢測診斷，患者在靜息時(shí)心電圖正常，心臟結(jié)構(gòu)也正常，但在運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)中誘發(fā)雙向室性心動(dòng)過速對診斷該病具有特異性。運(yùn)動(dòng)負(fù)荷測試時(shí)當(dāng)心率達(dá)到110～130次/min時(shí)可出現(xiàn)室性早搏，隨著心率的進(jìn)一步增加，可出現(xiàn)室性二聯(lián)律，再進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)偶發(fā)的非持續(xù)性室速、多源性室速、雙向室速，心律失常可持續(xù)至心率最快時(shí)，然后在整個(gè)恢復(fù)期出現(xiàn)竇性心率。故對于有運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)暈厥的病史，并且心電圖和心臟結(jié)構(gòu)正常，運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)出現(xiàn)雙向室速或者就算不出現(xiàn)雙向室速都應(yīng)該考慮該病[1]。根據(jù)2013 年HRS/EHRA/APHRS 指南，識(shí)別出CPVT 1 型致病突變也等同于臨床診斷[5]。

3.1 兒茶酚胺能性多形性室性心動(dòng)過速的治療 β-腎上腺素能受體阻滯劑治療是所有有癥狀的CPVT 患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，并且優(yōu)先選擇納多洛爾。氟卡尼一般和β-腎上腺素能受體阻滯劑聯(lián)合使用，氟卡尼除了它的鈉通道阻滯劑活性外，還可以通過穩(wěn)定RYR2缺陷引起的鈣的“泄漏”來減少舒張期鈣超載。KANNANKERIL 等[15]通過對14 例CPVT 患者進(jìn)行的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，與安慰劑加β-受體阻滯劑和單用β-受體阻滯劑相比，氟卡尼聯(lián)合β-受體阻滯劑可顯著減少運(yùn)動(dòng)時(shí)的心室異位搏動(dòng)。除藥物治療外，LCSD 可以作為CPVT 患者在給予足夠β-腎上腺素能受體阻滯劑后仍然復(fù)發(fā)的強(qiáng)化治療。此外，對于存在心臟驟停、需要體外除顫復(fù)蘇的CPVT 患者可考慮植入ICD[1]。但最近VAN DER WERF等[16]對CPVT患者ICD 植入效果的分析表明，ICD 的植入并沒有改善患者的生存率，而且ICD植入后并發(fā)癥較多，故ICD的使用應(yīng)盡可能受到限制。

3.2 兒茶酚胺能性多形性室性心動(dòng)過速的最新治療進(jìn)展 在過去的十年里，基因治療及其在遺傳性心律失常方面的應(yīng)用取得了令人興奮的進(jìn)展?；蛑委煹牟呗灾饕ɑ蛑脫Q、等位基因特異性沉默、信號通路的調(diào)控、剪接的調(diào)控以及基因組編輯。病毒載體是基因治療的主要方法，對于心血管基因治療，最常用的病毒載體是AAV，這是一種小的單鏈DNA病毒，目前還未發(fā)現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致人類疾病[17]。為了證明AAV 介導(dǎo)的CASQ2 基因替換可以治療CASQ2 缺乏引起的CPVT，DENEGRI等[18]對CASQ2蛋白完全缺失的小鼠用AAV9-CASQ2 顆粒治療，并在20 周齡時(shí)進(jìn)行研究，外源表達(dá)的CASQ2蛋白在心肌細(xì)胞中進(jìn)行了適當(dāng)?shù)亩ㄎ?，并抑制了心肌?xì)胞的觸發(fā)活性，還阻止了兒茶酚胺誘導(dǎo)的雙向室速。在一項(xiàng)后續(xù)研究中，作者還發(fā)現(xiàn)AAV9-CASQ2在Casq2R33Q/R33Q小鼠中也有類似的效果，該小鼠含有人類錯(cuò)義突變，降低了蛋白質(zhì)水平，改變了CASQ2 與Ca2+的相互作用，保護(hù)作用維持在一歲。此外，AAV9-CASQ2對成年Casq2突變小鼠的治療也是有效的[19]。KURTZWALD-JOSEFSON 等[20]進(jìn)一步證明了AAV9-CASQ2 在轉(zhuǎn)基因表達(dá)無功能突變蛋白CASQ2-D307H 的小鼠中的有效性，并發(fā)現(xiàn)CASQ2 蛋白表達(dá)水平與室性心律失常保護(hù)之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。針對RYR2 的突變BONGIANINO 等[21]對突變的Ryr2 等位基因進(jìn)行RNA 干擾。在研究良好的Ryr2R4496C/+CPVT 小鼠中，顯性錯(cuò)義突變導(dǎo)致CPVT[22]，BONGIANINO 等[21]篩選了十幾個(gè)siRNA 雙鏈，觀察它們選擇性沉默突變等位基因的能力：一個(gè)特異的siRNA(siRYR2-U10)誘導(dǎo)R4496C 突變等位基因減少80%，而WT等位基因減少不到20%；他們使用microRNA 模板設(shè)計(jì)了一個(gè)表達(dá)盒，該表達(dá)盒將在CMV啟動(dòng)子下表達(dá)兩條siRNA，將該表達(dá)盒包裝成rAAV9 (AAV9-miRNA-U10)，轉(zhuǎn)染小鼠，AAV9-miRNA-U10 將突變體與WT 轉(zhuǎn)錄本的比例從1∶1降低到1∶2，而不降低整體轉(zhuǎn)錄本水平。這項(xiàng)研究提供了AAV介導(dǎo)的抑制顯性RYR2突變等位基因可能是潛在有效治療的證據(jù)。為了確定體細(xì)胞、等位基因特異性基因組編輯是否是治療RYR2相關(guān)CPVT的可行方法，PAN等[14]測試了AAV9傳遞的CRISPR/Cas9和gRNA 是否可以保護(hù)Ryr2R176Q/+CPVT 小鼠免于室性心律失常，結(jié)果在5～6周齡時(shí)，程序性心室刺激顯示用治療性rAAV治療的Ryr2R176Q/+小鼠誘發(fā)的心律失常顯著減少。該研究提示Cas9 介導(dǎo)的等位基因特異性剪接可能是治療顯性RYR2 突變引起的CPVT 的有效方法。近年來使用病毒載體進(jìn)行心臟基因治療雖然已經(jīng)獲得了重大進(jìn)展，但目前基因治療仍局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)，除此之外還有其他的一些挑戰(zhàn)，包括不同劑量下的安全性、不可預(yù)見的靶外效應(yīng)和治療的持久性，但該類方法仍然有望成為治療CPVT的新的有效方法。

4 Brugada綜合征

到目前為止，與BrS 明確相關(guān)的唯一基因是SCN5A。SCN5A基因編碼心臟鈉離子通道Nav1.5的α亞基，主要形成心臟動(dòng)作電位的0 期快速去極化，由于SCN5A 功能喪失性突變，導(dǎo)致0 期鈉內(nèi)流減少，而Ito電流明顯增加，從而導(dǎo)致J波的增大，出現(xiàn)J點(diǎn)的抬高和ST 段抬高。BrS 患者主要表現(xiàn)為心電圖的異常和惡性室性心律失常，主要為快速多形性室性心動(dòng)過速或室顫，通常由RVOT(右心室流出道)區(qū)域的期前收縮引起，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的暈厥和心源性猝死。心電圖模式有三種形態(tài)，1 型的特點(diǎn)是右胸前心電圖導(dǎo)聯(lián)J點(diǎn)抬高，ST段凹陷，常伴有倒置的T波；2型心電圖為鞍背型ST 段，抬高≥2 mm；3 型心電圖為鞍背型或弓形ST 段，抬高＜2 mm。其中一型為最常見的類型。當(dāng)患者的心電圖表現(xiàn)為V1 和(或)V2 出現(xiàn)典型的BrS一型心電圖表現(xiàn)時(shí)可以診斷該病[23]，有趣的是，最近CHATTERJEE 等[24]從BrS 患者的血清中鑒定出針對四種心臟蛋白的自身抗體，包括α-心臟肌動(dòng)蛋白、α-骨架肌動(dòng)蛋白、角蛋白和連接蛋白-43，并且具有高度敏感性和特異性，而與BrS遺傳原因無關(guān)，該方法或許在未來能夠成為診斷該病的新方法。

4.1 Brugada綜合征的治療 由于該病的發(fā)病機(jī)制是由于Ito電流的增強(qiáng)導(dǎo)致的心臟動(dòng)作電位0期和2期之間切跡的的加大，故特異性抑制Ito電流為最有效治療該病的方法，但是目前還沒有心臟選擇性和Ito特異性阻滯劑。奎尼丁是目前唯一具有顯著Ito阻斷特性的藥物。實(shí)驗(yàn)研究表明，奎尼丁能有效地恢復(fù)心外膜動(dòng)作電位穹頂，使ST 段正?；瑥亩乐? 相折返和多形性室速的出現(xiàn)[1]，此外，增加L型鈣通道電流的藥物，如β腎上腺素能激動(dòng)劑，如異丙腎上腺素等也是有效的。在最新的HRS/EHRA/APHRS 專家共識(shí)中，異丙腎上腺素是出現(xiàn)電風(fēng)暴的BrS 患者的Ⅱa 類適應(yīng)證[25]。由于患者易于發(fā)生室速和室顫，故ICD 被認(rèn)為是預(yù)防高危BrS患者心源性猝死的一線治療方法。根據(jù)2016 年HRS/APHRS/EHRA/SOLAECA 共識(shí)報(bào)告，ICD 被認(rèn)為是對1 型有癥狀的BrS 患者合理的治療方法[26]。對于無癥狀但是可以誘發(fā)室速或室顫的1型患者也可考慮植入ICD[27]。對于其他方法都無法控制的情況下，BrS 患者可考慮進(jìn)行射頻消融治療，據(jù)報(bào)道，BrS患者對心外膜產(chǎn)生單形性早搏的部位進(jìn)行射頻消融后，在數(shù)周或數(shù)月的時(shí)間內(nèi)，這些部位的消融使室速和室顫不能誘導(dǎo)，并使絕大多數(shù)患者的Brugada ECG模式恢復(fù)正常。長期隨訪(20±6)個(gè)月未見室速和室顫復(fù)發(fā)[27]。

4.2 Brugada 綜合征的最新治療進(jìn)展 BrS 目前關(guān)于其發(fā)病機(jī)制(包括遺傳學(xué)的作用)尚存在爭議，關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)分層和最佳治療選擇也尚缺乏大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)，因此，未來的研究應(yīng)該針對這些領(lǐng)域。在未來，胚胎移植前基因診斷(PGD)或許可以用于該疾病，它可以阻止這種疾病的進(jìn)一步遺傳傳播，該方法主要是通過體外受精，當(dāng)胚胎足夠大時(shí)(大約16個(gè)細(xì)胞)，就進(jìn)行活組織檢查和基因測試，只有不受突變影響的胚胎才會(huì)植入母親體內(nèi)。這樣一來，就可以確定后代不會(huì)受到這種突變的影響。但只有當(dāng)疾病的遺傳原因明確時(shí)，才有可能使用這項(xiàng)技術(shù)。并且也有人反對這項(xiàng)技術(shù)，認(rèn)為BrS可能是一種多基因疾病，而不是單基因疾病，因此消除單個(gè)突變可能不足以消除這種疾病[27]。盡管治療該類疾病目前尚存在眾多的挑戰(zhàn)，但必須承認(rèn)，對BrS 的認(rèn)識(shí)正在穩(wěn)步推進(jìn)，相信在不久的將來，研究者們就能通過某種新的方法治愈這種疾病。

5 展望

未來遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和動(dòng)物模型學(xué)方法可以通過在硅、體外和體內(nèi)水平建立和使用更可靠的模型來幫助理解該類疾病的發(fā)病機(jī)制；患者來源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞定向分化為心肌細(xì)胞(iPS-CM)技術(shù)的發(fā)展將為研究有效對抗突變特異性心律失常藥物提供一種有力的工具，此外，基因治療該類疾病也顯示出良好的發(fā)展前景，在未來，應(yīng)該加大對上述領(lǐng)域的探究，因?yàn)樵黾訉@些領(lǐng)域的研究可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的治療方法。