王俐達(dá)，戚真，朱寧，王紀(jì)文

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

（1）報(bào)道了一例少見的冠狀動(dòng)脈無(wú)阻塞病變的嚴(yán)重的、可為致死性的卻曾被診斷為心臟神經(jīng)官能癥的變異型心絞痛，提請(qǐng)同道們注意當(dāng)冠狀動(dòng)脈造影無(wú)狹窄病變時(shí)不可輕易放棄疾病的探索，特別是表現(xiàn)為右冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)時(shí)（粗大右冠狀動(dòng)脈易發(fā)生痙攣）。（2）冠狀動(dòng)脈痙攣病變的病因要注意過敏體質(zhì)及應(yīng)用激素的問題。

本文不足之處：

該患者冠脈造影時(shí)未進(jìn)行麥角新堿試驗(yàn)。

變異型心絞痛已為大家所熟識(shí)且并不少見，但是冠狀動(dòng)脈無(wú)阻塞病變的變異型心絞痛不多見。近年無(wú)阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病越來(lái)越受到重視，繼2018年歐洲心臟病協(xié)會(huì)公布治療指南[1]之后，2019年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)又發(fā)布了無(wú)阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病診治建議[2]。冠狀動(dòng)脈無(wú)阻塞病變的變異型心絞痛患者在加用地爾硫 以及尼可地爾治療后大多數(shù)癥狀可控制，但是仍有部分患者的治療很困難。本文分享1例曾被診斷為心臟神經(jīng)官能癥的嚴(yán)重變異型心絞痛患者，病情反復(fù)、治療較困難，分析其可能的病因并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期對(duì)同行有所啟示。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男性，56歲，主因發(fā)作性胸痛2年，再發(fā)2 d于2019年8月入院?，F(xiàn)病史：2017年2月因晨起胸痛向背部放射伴大汗，中午再發(fā)一次而入本院，冠狀動(dòng)脈造影陰性（見圖1），擬診心臟神經(jīng)官能癥，未予任何冠心病預(yù)防用藥。2018年3月曾于本院診斷為過敏性鼻炎、鼻息肉、鼻竇炎、上呼吸道咳嗽綜合征。近兩年隨心臟發(fā)病會(huì)出現(xiàn)氣喘，間斷應(yīng)用茶堿、孟魯司特及信必可噴霧劑治療有效。2018年8月又因夜間起夜時(shí)再發(fā)胸痛伴大汗而入外院，冠狀動(dòng)脈造影見右冠狀動(dòng)脈粗大，前降支（LAD）7段心肌橋，無(wú)明顯狹窄病變（見圖2）。但23：00及1：40兩次發(fā)生胸痛，心電圖示：Ⅱ、Ⅲ、AVF及V3R～V5R導(dǎo)聯(lián)ST段顯著抬高0.2～0.5 mV，伴前壁導(dǎo)聯(lián)ST段顯著下移0.5～1.0 mV（見圖3、4），考慮存在冠狀動(dòng)脈痙攣，給予硝酸酯靜脈泵入30 min癥狀緩解；口服阿司匹林、替格瑞洛各1次后出現(xiàn)嚴(yán)重過敏性哮喘（伴瀕死感），停藥后再無(wú)發(fā)作。出院規(guī)律服用瑞舒伐他汀10 mg，1次/d；氯吡格雷75 mg，1次/d；西洛他唑100 mg，2次/d；地爾硫90 mg，1次/d；尼可地爾5 mg，3次/d；但出院后幾乎每天有胸痛發(fā)作，與活動(dòng)無(wú)關(guān)，夜間多發(fā)，口含硝酸甘油有效。院外指導(dǎo)調(diào)整藥物：先后應(yīng)用硝酸異山梨酯10～20 mg，3次/d；貝尼地平2 mg，2次/d；硝苯地平控釋片30 mg，1～2次/d；維拉帕米40 mg，3次/d；硝苯地平10 mg，1次/6 h；地爾硫90 mg，1～2次/d；經(jīng)過1個(gè)月的不斷調(diào)整藥物及服藥時(shí)間，癥狀方得到控制?；仡欀委熯^程，最為有效的是硝苯地平10 mg，4～5次/d；其次是地爾硫90 mg，2～3 次 /d。病情穩(wěn)定后藥物逐漸減少至僅服用地爾硫90 mg，1 次 /d；西洛他唑100 mg，1次/d；瑞舒伐他汀10 mg，1次/d。每天早上打網(wǎng)球1 h，8個(gè)月無(wú)胸痛發(fā)作，隨即自行停用所有藥物3個(gè)月。2 d前24：00睡眠中胸痛再發(fā)，上胸部壓榨樣疼痛，向左肩、上臂放射，伴胸悶、周身大汗，含服硝酸甘油1片、2次，持續(xù)5～6 min后緩解，因此來(lái)院。既往體質(zhì)良好，過敏性鼻炎30余年，每年冬季發(fā)病。否認(rèn)創(chuàng)傷、手術(shù)、輸血及食物過敏史。無(wú)肝炎、結(jié)核等傳染病史。吸煙30年，1包/d；偶爾喝啤酒。體格檢查：體溫36.2 ℃，脈搏68次/min，呼吸20次/min，血壓138/88 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），雙肺清，心律齊，心音正常，無(wú)雜音。心電圖：竇性心律，心率60次/min，電軸不偏，無(wú)ST-T改變。心肌標(biāo)志物：無(wú)異常。初步診斷：冠心病，不穩(wěn)定型心絞痛，過敏性鼻炎，鼻息肉，鼻竇炎。診治經(jīng)過：入院后即加用單硝酸異山梨酯50 mg、1次/d，氯吡格雷75 mg、1次/d。次日晨6：15胸痛再發(fā)，20 min后緩解。動(dòng)態(tài)心電圖：Ⅱ、Ⅲ、AVF導(dǎo)聯(lián)ST段顯著抬高0.1～1.0 mV（見圖5），Ⅰ，AVL及前壁導(dǎo)聯(lián)ST段顯著下移并伴有短聯(lián)律間期（0.4 mV）R on T的室性期前收縮（見圖6），且期前收縮的ST段抬高更加顯著，并出現(xiàn)Ⅱ度AVB，大于2 s的RR間期22次，最長(zhǎng)2.37 s（見圖7）。胸痛消失后期前收縮及AVB均消失。發(fā)作次日晨肌鈣蛋白I略有增高0.35～0.37 μg/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）無(wú)增高，血漿D-二聚體略有增高1.15～3.10 mg/L；超聲心動(dòng)圖正常，無(wú)節(jié)段性運(yùn)動(dòng)異常。遂再次加用硝苯地平10 mg、4次/d，地爾硫90 mg、2次/d，繼續(xù)應(yīng)用西洛他唑、瑞舒伐他汀、單硝酸異山梨酯。此后癥狀無(wú)再發(fā)。復(fù)查動(dòng)態(tài)心電圖無(wú)AVB或室性心律失常。入院期間詳查除外了甲狀腺功能亢進(jìn)，嗜鉻細(xì)胞瘤以及風(fēng)濕免疫性疾病。出院隨訪：出院后堅(jiān)持服藥10個(gè)月無(wú)胸痛再發(fā)，間斷應(yīng)用支氣管哮喘藥物。

圖1 患者2017年2月冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果無(wú)狹窄病變Figure 1 No stenosis was found by coronary angiography in February 2017

圖2 患者2018年8月冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果無(wú)狹窄病變或慢血流Figure 2 No stenosis or coronary slow-flow phenomenon was found by coronary angiography in August 2018

圖3 患者2018年8月冠狀動(dòng)脈造影當(dāng)天夜里發(fā)作胸痛時(shí)心電圖（下壁導(dǎo)聯(lián)ST段顯著抬高，前壁及側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)ST段對(duì)應(yīng)下移）Figure 3 ECG of this case performed due to chest pain attack at the night of coronary angiography in August 2018 shows significant ST-segment elevation in the inferior leads，and obvious ST-segment depression in the anterior and lateral leads

2 討論

本例患者兩次冠狀動(dòng)脈造影均為陰性，然而胸痛發(fā)作時(shí)心電圖示下壁及右室導(dǎo)聯(lián)ST段顯著抬高并前壁導(dǎo)聯(lián)對(duì)應(yīng)性ST段下移，提示右冠狀動(dòng)脈病變，應(yīng)該為右冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重痙攣所致，屬于冠狀動(dòng)脈無(wú)阻塞病變的變異型心絞痛。ONG等[3]一項(xiàng)采用乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)評(píng)估心絞痛患者的研究中發(fā)現(xiàn)，盡管其冠狀動(dòng)脈造影正常，但62%的患者存在冠狀動(dòng)脈痙攣，其中45%的患者存在心外膜冠狀動(dòng)脈痙攣、55%的患者存在微血管痙攣。因此冠狀動(dòng)脈痙攣發(fā)生率比人們想象的要高，然而其病因及治療仍無(wú)可靠、確定的方法，更無(wú)共識(shí)或指南參考。歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）鼓勵(lì)醫(yī)生探究冠狀動(dòng)脈痙攣潛在的病因[1]。

圖4 患者2018年8月發(fā)作胸痛時(shí)心電圖（右室導(dǎo)聯(lián)ST段顯著抬高）Figure 4 ECG of this case performed at the time of chest pain onset in August 2018 shows significant elevation of ST-segment in the right ventricular lead

圖5 患者2019年8月胸痛發(fā)作時(shí)下壁及側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)ST段顯著抬高Figure 5 ECG of this case performed during chest pain attack in August 2019 showes significant elevation of ST-segment in the inferior and lateral leads

圖6 患者2019年8月胸痛發(fā)作時(shí)出現(xiàn)頻發(fā)室早，R on TFigure 6 ECG of this case performed during chest pain attack in August 2019 showes frequent premature ventricular contractions and R-on-T phenomenon

2.1 冠狀動(dòng)脈痙攣?zhàn)儺愋托慕g痛的病因及與過敏性疾病的關(guān)系 普遍認(rèn)為冠狀動(dòng)脈痙攣的發(fā)病機(jī)制是由冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙引起的，引起內(nèi)皮功能障礙的因素包括精神壓力、飲酒、使用擬交感神經(jīng)藥物、低溫以及吸煙等。但是也有個(gè)例報(bào)道提到另外的可能機(jī)制，如2019年ERGLE等[4]報(bào)道了一例由妊娠引起的嚴(yán)重藥物難治性冠狀動(dòng)脈血管痙攣性心絞痛：22歲孕婦育雙胞胎17周，反復(fù)發(fā)作胸痛伴心電圖ST段抬高繼之室性心動(dòng)過速，植入心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）電擊，但仍難以控制癥狀，需要在重癥監(jiān)護(hù)室長(zhǎng)期住院，給予硝酸甘油大劑量靜脈注射、鈣通道阻滯劑、苯二氮類藥物，交感神經(jīng)切除術(shù)、鎮(zhèn)靜治療，患者仍有血管痙攣和室性心動(dòng)過速，因此進(jìn)行了剖宮產(chǎn)和輸卵管結(jié)扎，分娩后患者癥狀迅速緩解，因此分析該患者冠狀動(dòng)脈痙攣可能與妊娠期間激素水平和神經(jīng)系統(tǒng)的變化有關(guān)。68歲荷蘭女患者，反復(fù)出現(xiàn)休息及活動(dòng)時(shí)胸痛，心電圖提示多支冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重痙攣，盡管排除了危險(xiǎn)因素并應(yīng)用硝酸鹽和長(zhǎng)效鈣離子拮抗劑治療，但癥狀仍不能控制，最終發(fā)現(xiàn)可能與患者頻繁使用血管收縮性鼻腔噴霧劑有關(guān)[5]。鎂缺乏可能會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣，其可阻斷鈣離子通道，并阻止血管平滑肌的收縮。SATAKE等[6]報(bào)道了變異型心絞痛患者中存在鎂缺乏，給予鎂劑后可以減少變異型心絞痛患者的冠狀動(dòng)脈痙攣發(fā)作次數(shù)。氧自由基會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，降解一氧化氮，導(dǎo)致血管收縮。MIYAMOTO等[7]曾報(bào)道冠狀動(dòng)脈痙攣患者中氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物增加。MIWA等[8]報(bào)道冠狀動(dòng)脈痙攣患者體內(nèi)抗氧化劑維生素E是降低的。本例患者長(zhǎng)期吸煙及工作壓力大可能是冠狀動(dòng)脈痙攣?zhàn)儺愋托慕g痛發(fā)作的重要原因或誘因，另外其患有過敏性鼻炎，近兩年出現(xiàn)過敏性哮喘，雖然未發(fā)現(xiàn)所用藥物（茶堿、孟魯司特、信必可）引起冠狀動(dòng)脈痙攣的報(bào)道，但不能排除與其嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈痙攣有一定關(guān)系。一項(xiàng)回顧性的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈無(wú)阻塞病變的冠狀動(dòng)脈痙攣患者中哮喘的發(fā)病率明顯高于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和接受過介入治療的冠狀動(dòng)脈痙攣患者，提示過敏性鼻炎及哮喘與冠狀動(dòng)脈痙攣在發(fā)病機(jī)制上可能有相關(guān)性，研究還顯示冠狀動(dòng)脈痙攣的發(fā)生和以前使用過類固醇類藥物有關(guān)[9]。該患者曾應(yīng)用信必可（布地奈德福莫特羅粉吸入劑，皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑），可能均與該患者嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈痙攣?zhàn)儺愋托慕g痛有關(guān)。

圖7 患者2019年8月發(fā)作胸痛時(shí)出現(xiàn)Ⅱ度AVB 2.3 s長(zhǎng)間歇Figure 7 ECG of this case performed during chest pain attack in August 2019 shows a long interval of second-degree AVB （lasting for 2.3 seconds）

2.2 冠狀動(dòng)脈痙攣?zhàn)儺愋托慕g痛的治療 大部分冠狀動(dòng)脈痙攣?zhàn)儺愋托慕g痛患者除應(yīng)用抗血小板、他汀類、硝酸酯類藥物外，加用地爾硫鈣離子拮抗劑后癥狀可以得到控制，效果不理想時(shí)加用尼可地爾，一般均可緩解心絞痛癥狀。但是由于冠狀動(dòng)脈痙攣的病因不是完全清楚，且有很大的個(gè)體異質(zhì)性[10]，因此治療的針對(duì)性及治療效果變異很大，多是盲目的、經(jīng)驗(yàn)性的、試驗(yàn)性的用藥，而且停藥后常反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常甚至猝死。李玫等[11]曾報(bào)道一例頑固性冠狀動(dòng)脈痙攣患者應(yīng)用以上藥物效果均不顯著，后加用貝尼地平后癥狀得以控制。本文患者變異型心絞痛發(fā)作時(shí)的心電圖結(jié)果提示是粗大右冠狀動(dòng)脈痙攣導(dǎo)致的（下壁、右心導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，且房室傳導(dǎo)阻滯），但是該患者先后聯(lián)合應(yīng)用了貝尼地平、維拉帕米、地爾硫、尼可地爾等均無(wú)效。推測(cè)可能原因有：（1）該患者長(zhǎng)期吸煙；（2）該患者過敏體質(zhì)、應(yīng)用激素類藥物；（3）因過敏性哮喘無(wú)法應(yīng)用阿司匹林。因此除了要求患者堅(jiān)決戒煙以及很好治療過敏性鼻炎及過敏性哮喘外，對(duì)于該患者應(yīng)用冠狀動(dòng)脈痙攣藥物治療是否有效并不確定，仍然要警惕夏、秋季節(jié)會(huì)不會(huì)再有發(fā)作（連續(xù)兩年均是8月份發(fā)作）。為避免再次發(fā)生嚴(yán)重心律失常，需要考慮ICD以及起搏器治療的合理性及必要性。本研究團(tuán)隊(duì)曾報(bào)道1例[12]慢血流致變異型心絞痛、Ⅲ度AVB、停搏十幾秒的患者，最終安置了永久起搏器，原因是無(wú)法確認(rèn)患者不再發(fā)生慢血流或痙攣。也有文獻(xiàn)報(bào)道α1腎上腺素能受體拮抗劑可作為難治性冠狀動(dòng)脈痙攣的額外治療，有些患者可考慮使用ICD[9]，甚至提到對(duì)于粗大右冠狀動(dòng)脈近端痙攣的患者可以放置支架，但是未達(dá)成共識(shí)。

總之，冠狀動(dòng)脈無(wú)阻塞病變的變異型心絞痛較勞累型心絞痛更嚴(yán)重、發(fā)作時(shí)間更持久，伴有冷汗、惡心，有時(shí)暈厥，癥狀有很大的變異性。當(dāng)血管痙攣持續(xù)足夠長(zhǎng)的時(shí)間后，會(huì)導(dǎo)致心肌梗死，危及生命的心律失常，房室傳導(dǎo)阻滯，有時(shí)還會(huì)導(dǎo)致猝死。但是由于冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果陰性，患者又保持良好的運(yùn)動(dòng)耐受性，因此常被醫(yī)生忽略。本文患者2年前冠狀動(dòng)脈造影陰性后曾被診斷為心臟神經(jīng)官能癥，這對(duì)于患者非常危險(xiǎn)。因此心血管醫(yī)生要充分認(rèn)識(shí)非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病，尤其在亞洲這一易感人群中[13]，更要重視非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的診斷與治療，要對(duì)患者認(rèn)真隨訪，及時(shí)給予指導(dǎo)，當(dāng)藥物效果不理想時(shí)及時(shí)給予進(jìn)一步處置。對(duì)于有過敏性疾病或應(yīng)用激素類藥物的患者要特別警惕發(fā)生冠狀動(dòng)脈痙攣的可能性。

作者貢獻(xiàn)：王俐達(dá)、戚真進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫論文；王俐達(dá)、朱寧進(jìn)行論文的修訂，英文的修訂；王紀(jì)文負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。