陳 奇 龍翔云 陸 崢,2

精神分裂癥是一種重度致殘性疾病，具有病程遷延、致殘率高、預(yù)后不良等特征，往往造成沉重的家庭及社會負(fù)擔(dān)。然而迄今為止，精神分裂癥的治療手段仍未取得突破性進(jìn)展，其中抗精神病藥物作為其治療基礎(chǔ)，仍具有依從性差、不良反應(yīng)多、難以耐受等缺點(diǎn)，同時(shí)對于認(rèn)知功能的效果不明確，影響患者社會功能恢復(fù)。而非藥物治療手段中無抽搐電休克治療(Modified Electroconvulsive Therapy, MECT)則會加重認(rèn)知功能損害，心理治療對于配合欠佳的急性期患者療效甚微，因此尋求新型治療方法成為精神分裂癥治療的攻關(guān)難點(diǎn)。

經(jīng)顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation, TMS)是基于電磁感應(yīng)原理的一種聚焦的、非侵入式的物理治療技術(shù)，因其刺激脈沖的不同，臨床中一般分為四種刺激模式[1]：單脈沖經(jīng)顱磁刺激(single-pulse Transcranial Magnetic Stimulation, sTMS)、成對脈沖經(jīng)顱磁刺激(paired-pulse Transcranial Magnetic Stimulation, pTMS)、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)、爆發(fā)模式脈沖刺激(Theta Burst Stimulation, TBS)，近期還有研究采用四脈沖刺激(Quattro-Pulse Stimulation, QPS)[2]、成對關(guān)聯(lián)刺激(Paired Associative Stimulation, PAS)[3，4]等新型刺激模式。其中rTMS技術(shù)發(fā)展相對成熟且安全性好，已被越來越多地應(yīng)用于精神分裂癥、抑郁癥等精神疾病的輔助治療中，并隨著功能磁共振成像(functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI)、腦電圖(Electroencephalography, EEG)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(Positron Emission Computed Tomography, PET)等技術(shù)發(fā)展，其治療方案逐步完善，目前已能實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)定位、可視化治療。但總體來說，既往關(guān)于rTMS治療精神分裂癥的各項(xiàng)研究仍處于探索階段，普遍存在刺激方案差異大、試驗(yàn)結(jié)果不一致等問題，且其治療機(jī)制仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，本文全面檢索近5年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就治療精神分裂癥的常用方案及其療效、安全性做一綜述，為臨床進(jìn)一步應(yīng)用提供更多的依據(jù)。

1 rTMS治療精神分裂癥的潛在機(jī)制

rTMS治療精神分裂癥的具體機(jī)制尚不完全明確，目前被廣泛認(rèn)可的潛在機(jī)制為外部刺激調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性，并產(chǎn)生持續(xù)的神經(jīng)效應(yīng)，從而改善精神分裂癥各癥狀群。研究表明，rTMS在神經(jīng)遞質(zhì)、電生理、大腦結(jié)構(gòu)及腦網(wǎng)絡(luò)水平可對神經(jīng)可塑性產(chǎn)生影響，從而實(shí)現(xiàn)局部與遠(yuǎn)程效應(yīng)[1]。近年來隨著神經(jīng)成像技術(shù)的發(fā)展，人們對rTMS的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制有了更加深入的認(rèn)識。

1.1 神經(jīng)遞質(zhì)等基礎(chǔ)研究 rTMS可能通過調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性，從而改善精神分裂癥癥狀。近年來國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF)可能是精神分裂癥發(fā)病及預(yù)后的重要影響因素，大多數(shù)證據(jù)認(rèn)為精神分裂癥患者血清BDNF濃度減低，且和認(rèn)知功能損害的嚴(yán)重程度有一定關(guān)聯(lián)性。部分研究發(fā)現(xiàn)，rTMS治療可以提高血清BDNF濃度，但目前尚未形成統(tǒng)一的結(jié)論[5，6]。前額葉皮質(zhì)(Prefrontal Cortex，PFC) γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric Acid，GABA)和谷胱甘肽功能障礙被認(rèn)為是精神分裂癥的潛在核心病理生理機(jī)制，其中N-乙酰天冬氨酸鹽(N-Acetyl Aspartate，NAA)濃度降低及谷氨酸能神經(jīng)元受損與陰性癥狀有關(guān)，高頻rTMS可升高左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC)谷氨酸濃度，從而改善陰性癥狀，但桎梏于樣本量與研究規(guī)模較小的問題，該研究未發(fā)現(xiàn)NAA、多巴胺存在同樣的改善[7]。

1.2 神經(jīng)電生理研究 TMS與EEG結(jié)合(TMS-EEG)已成為一種強(qiáng)大的研究工具，可直接評估GABA介導(dǎo)的皮質(zhì)抑制作用[8]，幫助闡述精神分裂癥病理生理及rTMS的治療機(jī)理。既往在首發(fā)及慢性精神分裂癥患者的研究中均發(fā)現(xiàn)了rTMS具有激活β/γ波段振幅及相位一致性的作用，與陰性癥狀、陽性癥狀改善程度有關(guān)[9]，高頻rTMS作用于左側(cè)DLPFC可呈現(xiàn)出左側(cè)PFC α頻段功率優(yōu)勢，提高大腦偏側(cè)化程度，從而改善認(rèn)知功能[10]；此外，精神分裂癥患者DLPFC代謝率與P300及N400波幅呈正相關(guān)[11]，該變化也被發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知功能有關(guān)。其次，有研究也發(fā)現(xiàn)rTMS刺激小腦可以降低左側(cè)額葉及顳葉靜息態(tài)γ頻段功率，且與陰性癥狀、抑郁癥狀改善程度有關(guān)[12]，這一發(fā)現(xiàn)提示了小腦作為新型刺激靶點(diǎn)在精神分裂癥治療中的意義。

1.3 腦影像研究 腦區(qū)損傷、腦網(wǎng)絡(luò)水平功能障礙是精神分裂癥潛在發(fā)病機(jī)制之一，其中陽性癥狀主要與顳頂葉皮層(Temporoparietal Cortex, TPC)缺陷有關(guān)，包括顳頂聯(lián)合區(qū)(Temporo-Parietal Junction, TPJ)和顳上回(Superior Temporal Gyrus, STG)，而陰性癥狀及認(rèn)知功能受損與DLPFC功能低下有關(guān)。神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，低頻rTMS改善聽覺語言幻覺(Auditory Verbal Hallucinations，AVHs)與聽覺語言處理過程中左側(cè)緣上回參與減少有關(guān)[13]。高頻rTMS可引起DLPFC與后扣帶皮層(Posterior Cingulate Cortex, PCC)功能連接減弱，左側(cè)PCC與內(nèi)側(cè)PFC任務(wù)相關(guān)抑制減少[14]，提示rTMS可能激活PFC相關(guān)任務(wù)功能網(wǎng)絡(luò)。也有研究發(fā)現(xiàn)，小腦與右側(cè)PFC網(wǎng)絡(luò)連接減弱與陰性癥狀嚴(yán)重程度有關(guān)[15]，rTMS可改善這一缺陷，從而改善陰性癥狀。

2 rTMS治療精神分裂癥的常用方案

由于rTMS療效溫和，目前臨床多結(jié)合抗精神病藥物輔助治療精神分裂癥，對于難治性精神分裂癥(Treatment-Resistant Schizophrenia, TRS)，rTMS作為氯氮平、奧氮平等藥物的增效選擇也能取得較好的治療效果[16，17]。近期國內(nèi)有一項(xiàng)納入200例精神分裂癥患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial，RCT)研究中觀察到rTMS與家庭干預(yù)治療之間存在協(xié)同作用，可有效治療精神分裂癥陰性癥狀及認(rèn)知功能[18]，提示rTMS結(jié)合心理治療的相關(guān)治療方案值得進(jìn)一步研究。

2.1 刺激頻率

2.1.1 高頻刺激 高頻刺激為≥5 Hz刺激，多采用10 Hz或20 Hz，可提高大腦皮層功能興奮性，用于改善精神分裂癥陰性癥狀、認(rèn)知功能及情感癥狀。也有研究表明，高頻rTMS或TBS也可能對大腦皮層產(chǎn)生抑制作用，從而快速、短暫地緩解陽性癥狀[17]。

2.1.2 低頻刺激 低頻刺激為<5 Hz刺激，可抑制大腦皮層功能興奮性，用于改善精神分裂癥陽性癥狀。

2.1.3 TBS 是一種以5 Hz(θ頻段)為基礎(chǔ)刺激頻率的新型混合的刺激模式，常用的TBS序列分為兩種：連續(xù)爆發(fā)模式脈沖刺激(continuous Theta Burst Stimulation，cTBS)，類似低頻rTMS，可以快速抑制大腦皮層興奮性；間斷爆發(fā)模式脈沖刺激(intermittent Theta Burst Stimulation，iTBS)則類似高頻rTMS，能誘導(dǎo)大腦皮層興奮性增加。TBS的優(yōu)勢在于利用較低的刺激強(qiáng)度和更短的刺激時(shí)間，快速調(diào)節(jié)出大腦皮層一致、持久的興奮性改變，大大縮短刺激時(shí)間(20～190 s)，耐受性更好。

2.2 刺激部位

2.2.1 常見刺激部位 治療陽性癥狀常用的刺激部位為TPJ或TPC，陰性癥狀及認(rèn)知功能多選擇DLPFC[19]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)rTMS可以誘發(fā)局部和遠(yuǎn)程腦區(qū)的調(diào)控效果，對健康人群的研究發(fā)現(xiàn)rTMS作用于左側(cè)顳葉可同時(shí)產(chǎn)生顳葉外，特別是額葉的遠(yuǎn)程調(diào)節(jié)作用，共同參與注意力調(diào)控過程[20]，從而改善認(rèn)知功能。

2.2.2 特殊刺激部位 有研究指出，高頻rTMS刺激小腦可用于治療精神分裂癥陰性癥狀、認(rèn)知功能及情感癥狀[21，22]。cTBS刺激小腦可能改善陽性癥狀[22]。

2.2.3 刺激部位 選擇解剖學(xué)定位：解剖學(xué)定位多依據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)腦電電極10～20導(dǎo)聯(lián)系統(tǒng)，操作簡單，應(yīng)用廣泛，定位準(zhǔn)確性與操作者的解剖學(xué)基礎(chǔ)及經(jīng)驗(yàn)關(guān)系密切，但與此同時(shí)人腦結(jié)構(gòu)存在細(xì)微的個(gè)體差異，僅依靠解剖學(xué)經(jīng)驗(yàn)定位可能導(dǎo)致臨床及科研中TMS的治療效果差異較大。

借助腦影像導(dǎo)航技術(shù)定位：導(dǎo)航經(jīng)顱磁刺激(navigated Transcranial Magnetic Stimulation, nTMS)可以無創(chuàng)地對大腦皮層功能區(qū)域進(jìn)行定位，已經(jīng)越來越多地應(yīng)用于精神疾病領(lǐng)域。目前應(yīng)用最為廣泛的是無框架磁共振成像導(dǎo)航系統(tǒng)，也可以根據(jù)文獻(xiàn)或?qū)Ｓ脭?shù)據(jù)庫獲得平均神經(jīng)成像數(shù)據(jù)或大腦模型，將靶點(diǎn)導(dǎo)入每個(gè)被試的腦結(jié)構(gòu)像，并利用無框架立體定向光學(xué)跟蹤導(dǎo)航實(shí)時(shí)監(jiān)控頭部及線圈位置，保證刺激靶點(diǎn)的精確性。

3 rTMS治療精神分裂癥的療效及安全性

3.1 療效

3.1.1 陰性癥狀 目前TMS輔助治療精神分裂癥的研究多聚焦于陰性癥狀，多項(xiàng)研究證實(shí)高頻rTMS刺激DLPFC可不同程度地改善陰性癥狀[23，24]，且具有一定的持續(xù)影響[25，26]。Aleman A等[27]對22項(xiàng)RCT研究進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)刺激單側(cè)或雙側(cè)DLPFC對治療精神分裂癥的陰性癥狀有中等效果，這些既往研究成果均顯示rTMS可以作為陰性癥狀為主的精神分裂癥的輔助治療常用方法。近期一項(xiàng)納入100例精神分裂癥患者的RCT研究中使用20 Hz rTMS刺激左側(cè)DLPFC 4周后發(fā)現(xiàn)了陰性癥狀的顯著改善，且后續(xù)隨訪提示治療效果具有持續(xù)性[26]。在刺激小腦部位的研究中同樣發(fā)現(xiàn)了陰性癥狀的改善作用[15]，這部分研究通常采用相對較高的刺激參數(shù)[24]，提示可能是治療精神分裂癥陰性癥狀的有效方案。

3.1.2 陽性癥狀 目前大多數(shù)針對陽性癥狀的rTMS研究都傾向于采用低頻刺激。Meta分析表明，21項(xiàng)RCT研究中只有5項(xiàng)報(bào)告了rTMS對陽性癥狀有改善作用[28]，另一納入11項(xiàng)1 Hz rTMS研究的Meta分析雖然提示了中等治療效果，但由于其納入研究數(shù)量有限，結(jié)果需客觀解讀與應(yīng)用[29]。總而言之，低頻rTMS作為改善陽性癥狀的輔助治療證據(jù)可能不足。Bais L等[13]對24例TRS患者的左側(cè)或雙側(cè)TPJ進(jìn)行1 Hz rTMS治療，10 d后觀察到陽性癥狀的改善，但對于AVHs的獲益相對較弱，癥狀改善可能更多來自于安慰劑效應(yīng)[30]。高頻rTMS的治療效果也存在爭議。既往有研究報(bào)告了高頻rTMS具有短暫的陽性癥狀改善效果[31]，Dollfus S等[32]進(jìn)行了神經(jīng)導(dǎo)航下20 Hz rTMS治療AVHs的探索性研究，由于樣本量小、刺激時(shí)間短等局限，并未發(fā)現(xiàn)持續(xù)的陽性癥狀改善作用[32～34]。這些研究從某些角度肯定了rTMS治療陽性癥狀的價(jià)值，但是需要更多的臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證刺激模式并提高其療效。

3.1.3 認(rèn)知功能 研究表明高頻rTMS作用于左側(cè)DLPFC可改善精神分裂癥認(rèn)知功能，且療效具有持續(xù)性。Meta分析納入9項(xiàng)精神分裂癥認(rèn)知損害的研究發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC可有效提高工作記憶，后續(xù)隨訪也發(fā)現(xiàn)了其對工作記憶和語言功能的長期作用[35]。Francis MM等[36]對20例早期精神分裂癥患者進(jìn)行雙側(cè)DLPFC刺激，發(fā)現(xiàn)簡易精神分裂癥認(rèn)知量表(Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia, BACS)評分明顯改善，包括符號編碼、語義流暢性等認(rèn)知領(lǐng)域。近期一項(xiàng)納入120例慢性精神分裂癥患者的RCT研究使用神經(jīng)導(dǎo)航rTMS刺激左側(cè)DLPFC，發(fā)現(xiàn)rTMS可能是慢性精神分裂癥患者認(rèn)知障礙的有效治療方法，但其療效具有延遲效果[37]。越來越多的證據(jù)提示小腦對認(rèn)知調(diào)控的作用，高頻刺激小腦在健康人群的研究中發(fā)現(xiàn)了不同程度的認(rèn)知改善[38，39]，盡管相關(guān)研究仍較少，但有希望得到進(jìn)一步復(fù)制和推廣。

3.1.4 情感癥狀 rTMS針對精神分裂癥情感癥狀的治療相關(guān)研究較少，傳統(tǒng)刺激部位TMS對情感癥狀的治療效果差異很大。Garg S等[21]對40例精神分裂癥患者應(yīng)用深部高頻rTMS刺激小腦蚓部2周，發(fā)現(xiàn)了抑郁癥狀的改善；Tikka SK等[12]使用高頻rTMS刺激小腦中線，同樣顯示了精神分裂癥患者抑郁癥狀的顯著改善，并發(fā)現(xiàn)左側(cè)額葉及顳葉靜息態(tài)γ頻段功率減低可能是預(yù)測陰性癥狀及情感癥狀療效的生物標(biāo)志物。但總體來說，上述結(jié)果受研究設(shè)計(jì)、樣本量較小的限制，且刺激方式尚未形成范式，僅提示了小腦作為精神分裂癥情感癥狀治療靶點(diǎn)的意義。

3.2 安全性 既往研究均證實(shí)了rTMS具有良好的安全性和耐受性，報(bào)道最多的不良反應(yīng)為治療后頭痛不適，但大部分被試可耐受且自行緩解，且疼痛會隨治療進(jìn)行逐漸減輕。在一項(xiàng)對健康受試者進(jìn)行的rTMS干預(yù)中，20名被試都能很好地耐受刺激[40]。Tikka SK等[12]采用高頻rTMS刺激精神分裂癥患者小腦中線2周后發(fā)現(xiàn)，40例被試中有5例報(bào)告有暫時(shí)性頭痛反應(yīng)，1例報(bào)告治療后睡眠增加。另一項(xiàng)納入120例精神分裂癥患者的研究中，僅5例在第一次治療期間出現(xiàn)輕度頭暈，4例在起初幾次治療中訴頭皮疼痛，1例在3次治療之后出現(xiàn)失眠[37]，以上不良反應(yīng)均癥狀較輕，無需臨床治療。盡管有1例誘發(fā)部分癲癇發(fā)作的病例報(bào)告[23]，但目前沒有證據(jù)表明rTMS可能造成慢性癲癇發(fā)作。

4 rTMS治療精神分裂癥的臨床應(yīng)用指南

2019年底，歐洲專家組根據(jù)2014～2018年的數(shù)據(jù)更新了rTMS應(yīng)用指南[19]，對精神分裂癥的治療列為C級證據(jù)(療效可能)，分別建議改善幻聽及陰性癥狀的治療方案為低頻(<5 Hz)刺激左側(cè)TPC及高頻(10 Hz或20 Hz)刺激左側(cè)PLPFC，刺激強(qiáng)度選擇80%～110%，治療周期通常不小于3周。該指南為臨床醫(yī)生選擇治療方案提供了非常有幫助的參考，但也具有一定的局限性，其納入的RCT研究樣本量普遍較小，且未考慮治療的遠(yuǎn)期持續(xù)作用，今后仍需要進(jìn)行更多大型、多中心的RCT研究，以增強(qiáng)其循證依據(jù)。

5 小結(jié)及建議

本文綜述了近年來rTMS治療精神分裂癥的相關(guān)文獻(xiàn)，證實(shí)rTMS具有良好的安全性及耐受性，在療效方面，盡管大部分研究治療效果比較溫和，且隨訪時(shí)間短，無法評估其遠(yuǎn)期療效，但rTMS具有安全性高、耐受性好、操作方便等優(yōu)勢，已決定了其作為輔助治療具有良好的發(fā)展前景。因此，未來的研究可聚焦于進(jìn)一步優(yōu)化治療模式、規(guī)范治療周期，為精神分裂癥的臨床診療提供更為精準(zhǔn)、安全、有效的治療手段。