岳靜茹，李忠霞，張 姮，喬嘉璐

（1. 江漢大學(xué) a. 醫(yī)學(xué)院，b. 武漢生物醫(yī)學(xué)研究院，湖北 武漢 430056；2. 武漢市中心醫(yī)院 消化內(nèi)科，湖北 武漢 430014）

2019 年底由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS?CoV?2）感染引發(fā)的肺炎疫情開始爆發(fā)，數(shù)個(gè)月內(nèi)就在全球范圍迅速蔓延開來［1］。截至目前，已有200 多個(gè)國家和地區(qū)受到新型冠狀病毒肺炎疫情影響，累計(jì)確診病例突破千萬例［2］。SARS?CoV?2 與急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒（SARS?CoV）十分相似，二者同屬β 冠狀病毒［3］，其結(jié)合受體均為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）［4］，該受體廣泛分布于肺、回腸、腎臟等多個(gè)組織之中［5?6］，并且還可在肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞特異性表達(dá)［5，7?9］，這提示SARS?CoV?2 除了損傷呼吸系統(tǒng)外，還可能引起消化系統(tǒng)損傷。本文從SARS?CoV?2 引起消化系統(tǒng)損傷表現(xiàn)的臨床癥狀、可能機(jī)制、臨床治療及糞口傳播等方面的相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)和階段性綜述。

1 消化系統(tǒng)癥狀

1.1 肝功能異常

COVID?19 引起的肝功能異?？梢娪诓〕痰母鱾€(gè)階段，主要表現(xiàn)在天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspar?tate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（total biliru?bin，TBil）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、白蛋白（albumin，ALB）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）異常［10］。Chen 等［11］收治的99 例患者中，43 例（43.40%）患者出現(xiàn)了不同程度的肝功能損傷，ALT、AST、TBil 指標(biāo)升高的發(fā)生率分別為28%、35%、18%，白蛋白降低的發(fā)生率達(dá)98%。同時(shí)，Guan 等［12］在1 099 例患者中發(fā)現(xiàn)非重癥患者中有18.2%的AST 水平升高，重癥患者中有39.4%的AST 水平升高，而ALT 升高在非重癥患者中為19.8%，重癥患者中為28.1%。另一項(xiàng)基于51 例COVID?19 患者的回顧性隊(duì)列研究［13］顯示，COVID?19 患者肝功能損害發(fā)生率為56.9%（29/51），危重型患者高達(dá)90.9%（10/11）有肝功能損害。這些數(shù)據(jù)表明肝損害在重癥、危重癥患者中發(fā)生率更高，提示肝損傷的發(fā)生率與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。因此，推測肝功能損傷可以作為判定COVID?19 患者病情進(jìn)展的潛在指標(biāo)，同時(shí)應(yīng)該在COVID?19患者治療過程中對肝功能的監(jiān)測引起重視，特別是在重癥及危重癥患者中，警惕患者可能出現(xiàn)的病情惡化，并及時(shí)針對病毒引起的肝損傷進(jìn)行治療和護(hù)理。

1.2 胃腸道表現(xiàn)

COVID?19 患者除了表現(xiàn)出肝功能異常，也伴隨有胃腸道癥狀。在對4 243 例患者的回顧分析中發(fā)現(xiàn)，消化系統(tǒng)表現(xiàn)的總患病率為18%，其中最常見的癥狀是厭食癥，其次是腹瀉、惡心或嘔吐以及腹痛不適［14］。郭遠(yuǎn)美等［15］收治的663 例COVID?19 確診患者中有70 例（10.6%）患者伴有腹瀉癥狀。方丹等［16］對武漢地區(qū)COVID?19 住院患者的消化系統(tǒng)表現(xiàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)79.1%的患者發(fā)病1 ～10 d 后出現(xiàn)消化道癥狀，其中出現(xiàn)惡心、腹瀉、嘔吐、腹痛癥狀的比例分別為29.4%、22.2%、15.9%、6.0%。在對河南省信陽地區(qū)106 例成人COVID?19 患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)8 例以消化道癥狀為首發(fā)或伴隨癥狀，其中包括腹瀉7 例、惡心嘔吐1 例，發(fā)生率為7.55%［17］。美國首例COVID?19 患者病程記錄中顯示，該患者入院前就表現(xiàn)出惡心和嘔吐癥狀，入院后的第2 天又出現(xiàn)腹瀉和腹部不適等癥狀，肝功能（包括ALP、AST、ALT）也出現(xiàn)異常［18］。在另一個(gè)由651 例來自浙江省的患者組成的大隊(duì)列中，11.4%的患者出現(xiàn)了惡心、嘔吐和腹瀉等至少一種消化系統(tǒng)癥狀［19］。

值得注意的是，這種“非典型”病例發(fā)病就診時(shí)僅表現(xiàn)為胃腸道癥狀，無發(fā)熱和呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)［20?21］。同樣，Pan 等［22］也收治了數(shù)例“非典型”病例，在治療過程中發(fā)現(xiàn)，住院患者當(dāng)中具有消化系統(tǒng)癥狀的比沒有消化系統(tǒng)癥狀的預(yù)后可能更差一些（出院率34.3% vs.60%）。這些臨床統(tǒng)計(jì)結(jié)果說明SARS?CoV?2 也容易侵入消化系統(tǒng)組織。因此在COVID?19 患者的臨床診斷和確診過程中，醫(yī)生應(yīng)多注意以腹瀉、嘔吐為初始癥狀的患者，并在治療期間及時(shí)對出現(xiàn)腹瀉或其他腸道感染相關(guān)癥狀的患者進(jìn)行綜合診治。

2 COVID-19 引起消化系統(tǒng)損傷的機(jī)制

2.1 肝損傷機(jī)制

2.1.1 全身炎癥反應(yīng)研究［10，23］發(fā)現(xiàn)，一些COVID?19 患者早期癥狀并不明顯，后期病情惡化，很快出現(xiàn)了多器官功能衰竭，患者血清中IL?2 受體（IL?2R）與IL?6 水平明顯升高［13］，且隨著COVID?19 臨床分型的加重而更加明顯，這些現(xiàn)象很可能與細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征（cytokine storm syndrome，CSS）有關(guān)。CSS 是由感染或非感染性疾病引發(fā)機(jī)體淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞持續(xù)激活，導(dǎo)致大量炎性細(xì)胞因子分泌，引起機(jī)體組織中產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴。CSS 發(fā)生后，可導(dǎo)致一系列繼發(fā)炎癥反應(yīng)，釋放大量炎癥因子，如腫瘤壞死因子（TNF）、白介素等。其中IL?1 與TNF?α 可上調(diào)肝細(xì)胞、淋巴細(xì)胞膜表面的黏附分子的表達(dá)；IL?1 還對肝臟巨噬細(xì)胞和T 細(xì)胞的活化和增殖造成免疫效應(yīng)連鎖放大，導(dǎo)致肝損傷［24］。CSS 還可導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征及全身炎癥反應(yīng)綜合征，引起更多細(xì)胞損傷、壞死，最終不僅導(dǎo)致肺損傷，也可損傷肝臟、心肌、腎臟等多個(gè)臟器［25］。這些研究結(jié)果提示全身炎癥反應(yīng)可能是引起COVID?19 患者肝損傷的原因之一。

2.1.2 病毒感染直接引起肝損傷臨床病理活檢顯示，COVID?19 患者肝組織中灶狀壞死伴中性粒細(xì)胞浸潤，肝血竇充血并有微血栓形成［26］。這些病理改變?yōu)镾ARS?CoV?2 介導(dǎo)肝損傷提供了證據(jù)。同時(shí)在電子顯微鏡下可觀察到肝細(xì)胞內(nèi)存在典型的新型冠狀病毒顆粒，并表現(xiàn)出細(xì)胞病變效應(yīng)［27］。說明病毒可能直接侵入肝細(xì)胞造成肝損傷。此外，ACE2 也存在于膽管細(xì)胞中，而且在膽管細(xì)胞的表達(dá)水平明顯高于肝細(xì)胞，推測SARS?CoV?2 可能通過結(jié)合膽管上皮細(xì)胞ACE2 影響肝功能和膽汁排泄［5］；另有研究認(rèn)為膽管上皮細(xì)胞可表達(dá)ACE2 并去分化增殖成為新的肝細(xì)胞，使ACE2 在肝組織中的表達(dá)上調(diào)，從而導(dǎo)致SARS?CoV?2 感染新生肝細(xì)胞而加重肝損傷。這些研究結(jié)果表明，COVID?19 患者肝損傷可能是由病毒直接感染肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞介導(dǎo)的。

2.1.3 藥物導(dǎo)致的肝損傷現(xiàn)仍無明確有效的抗病毒藥物治療COVID?19，臨床中多使用阿比多爾、奧司他韋、瑞德西韋和洛匹那韋等進(jìn)行治療，尤其是重型和危重型患者大多應(yīng)用了多種藥物聯(lián)合治療。有調(diào)查結(jié)果顯示，超過半數(shù)的患者靜脈應(yīng)用了抗生素治療［12］。此外，有些患者還接受多種中藥及其他對癥支持治療的藥物。如其中一些抗病毒藥物（洛匹那韋/利托那韋）、退熱藥（對乙酰氨基酚）、抗生素（大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類）等都有引起肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。美國12 例COVID?19 患者中有3 例在臨床惡化時(shí)接受了瑞德西韋治療后出現(xiàn)肝酶升高［28］。因此，COVID?19 患者出現(xiàn)的肝損傷也可能與所使用的藥物或藥物間的相互作用有關(guān)。

2.1.4 缺血缺氧再灌注損傷臨床中COVID?19 患者多伴有不同程度的低氧血癥，其中40%以上的患者需要進(jìn)行氧療［12］。同時(shí)COVID?19 所致急性呼吸窘迫綜合征、全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙等并發(fā)癥引發(fā)的缺氧、休克可引起肝臟缺血缺氧再灌注損傷。研究［29］發(fā)現(xiàn)，在肝臟功能損傷研究模型中可見由缺血缺氧引起的肝細(xì)胞死亡與炎癥細(xì)胞浸潤，提示在休克或缺氧條件下肝細(xì)胞因三磷酸腺苷（ATP）耗竭、生存信號受到抑制而死亡。另外，缺血再灌注過程中活性氧生成增加，活性氧通過激活轉(zhuǎn)錄因子從而釋放更多促炎因子導(dǎo)致肝臟進(jìn)一步損傷［30］。黃傲等［23］和Hu 等［31］也認(rèn)為肝損傷可繼發(fā)于急性呼吸窘迫綜合征、全身炎癥反應(yīng)綜合征以及多臟器功能障礙等并發(fā)癥，引起缺血、休克致使肝臟發(fā)生缺血再灌注損傷。因此，肝臟缺血缺氧再灌注損傷可能是造成COVID?19 合并肝損傷的原因之一。

2.2 胃腸道損傷的機(jī)制

SARS?CoV?2 經(jīng)ACE2 入侵受體細(xì)胞［32］，而ACE2 除了在肺組織中較高表達(dá)，也在小腸、十二指腸高表達(dá)，還在結(jié)腸和肝臟有表達(dá)［33］，表明SARS?CoV?2 能直接入侵消化道靶器官，而COVID?19 患者的病理結(jié)果也顯示，食管、胃和腸上皮均有不同程度變性壞死及脫落［17］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ACE2 在食管黏膜中表達(dá)量很少，而在胃、十二指腸和直腸上皮的腺細(xì)胞中大量表達(dá)［34］。同時(shí)由于ACE2 有調(diào)節(jié)腸道氨基酸平衡，調(diào)節(jié)腸道微生物群，并影響抗菌肽表達(dá)的功能，因此ACE2 缺失會顯著增加上皮損傷所致腸道炎癥的易感性［35］。此外，有研究［36］發(fā)現(xiàn)，ACE2 抑制劑能夠顯著改善葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠腸道炎癥，因此推測SARS?CoV?2 可能通過腸道中的ACE2 受體損害腸黏膜屏障，造成對腸道的損害［37］。

3 COVID-19 消化系統(tǒng)損傷的治療探索

3.1 COVID-19 消化道損害的治療探索

3.1.1 慎用抗菌藥物及抗病毒藥物COVID?19 患者主要應(yīng)用抗病毒藥物進(jìn)行治療，但也會根據(jù)經(jīng)驗(yàn)聯(lián)合使用抗菌藥物。在臨床工作中，COVID?19 患者最常見的消化道癥狀是腹瀉。之前對于SARS 患者研究發(fā)現(xiàn)138 例患者中的38%在病程中出現(xiàn)過腹瀉，中位持續(xù)時(shí)間為3.7 d，大部分病例自愈，研究者認(rèn)為部分患者的腹瀉癥狀可能與早期大量使用抗菌藥物有關(guān)［38］。一項(xiàng)對武漢COVID?19 患者臨床研究結(jié)果顯示，廣泛應(yīng)用于COVID?19 臨床治療的奧司他韋和阿比多爾引發(fā)患者腹瀉發(fā)生率約為55.2%［16］。這些研究提示，高比例的抗菌藥物使用可能引起抗生素相關(guān)性腹瀉。在COVID?19 診療方案中，有學(xué)者提醒避免不恰當(dāng)?shù)厥褂每咕幬铮绕涫锹?lián)合廣譜抗菌藥物［39］。

《新型冠狀病毒肺炎消化系統(tǒng)診療專家共識》［40］建議應(yīng)先區(qū)別腹瀉是否由抗病毒藥物引起，如果應(yīng)用抗病毒藥物后出現(xiàn)腹瀉或原有腹瀉癥狀加重，停藥或減量后腹瀉停止或減輕，可考慮為藥物相關(guān)性腹瀉，若腹瀉癥狀較輕或可耐受則無需停藥或換藥，若癥狀嚴(yán)重不能耐受則應(yīng)停藥或換用其他抗病毒藥物。對于COVID?19 相關(guān)腹瀉，目前并無治療SARS?CoV?2 的特效藥物，主要是對癥處理。

3.1.2 微生態(tài)制劑腸道菌群失衡與消化系統(tǒng)疾病、免疫疾病等多種疾病密切相關(guān)。在消化道表面，腸道微生態(tài)對維持人體健康十分重要，能夠保護(hù)機(jī)體免受病毒感染。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，腸道菌群通過調(diào)節(jié)免疫球蛋白的分泌，激活炎性小體、免疫細(xì)胞和炎性信號，最終能夠調(diào)節(jié)呼吸系統(tǒng)的黏膜功能，防止流感病毒感染［39］。一項(xiàng)meta 分析顯示，益生菌能夠改善輪狀病毒引起的腹瀉［41］，推測益生菌治療可能改善COVID?19 患者的腹瀉癥狀［42］。COVID?19 診療方案也推薦使用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑如益生菌等，維持腸道微生態(tài)平衡，預(yù)防細(xì)菌繼發(fā)感染［26］，來改善COVID?19 患者的腹瀉癥狀。

3.1.3 ACE2 相關(guān)制劑研究已證實(shí)ACE2 在腸道高表達(dá)，SARS?CoV?2 可通過此途徑侵入腸道。有研究［35］顯示，ACE2 抑制劑能夠調(diào)節(jié)腸道氨基酸代謝及腸道微生態(tài)，也可減輕小鼠腸道的炎癥狀態(tài)，這或許是治療COVID?19 的有效靶點(diǎn)［42］。另有研究［43］發(fā)現(xiàn)ACE2 在腎素?血管緊張素系統(tǒng)和體內(nèi)平衡中起著重要作用，并對急性肺損傷和具有基礎(chǔ)疾病的COVID?19 患者具有保護(hù)作用，認(rèn)為增強(qiáng)ACE2 活性的藥物可能成為將來治療COVID?19 最有希望的方法之一。因此ACE2 作為SARS?CoV?2 侵犯消化道的重要靶點(diǎn)，其相關(guān)制劑可能是緩解和治療COVID?19 消化道損害的重要途徑。

3.2 COVID-19 合并肝損傷的治療探索

COVID?19 合并肝損傷的治療，首先是針對原發(fā)性COVID?19 進(jìn)行治療，其次是針對并發(fā)癥狀進(jìn)行治療，如根據(jù)組織缺血缺氧程度、其他器官損傷分級，給予綜合對癥診療［44］。目前對于COVID?19 的治療尚無明確有效的抗病毒藥物，因此，可針對潛在肝損傷機(jī)制來制訂針對性的治療措施。新冠肺炎早期出現(xiàn)的肝損傷，首先考慮由病毒感染的直接損傷和誘導(dǎo)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致。此時(shí)的治療應(yīng)以抑制炎癥反應(yīng)、防止炎癥因子風(fēng)暴、支持治療為主。治療上應(yīng)盡早給予抗病毒和支持治療，提高患者免疫力，抑制病毒復(fù)制，加速病毒清除，減輕炎癥反應(yīng)，使用抗炎保肝藥物修復(fù)損傷的肝細(xì)胞［10］。對于新冠肺炎治療中發(fā)生或加重的肝損傷，可能與抗病毒治療引起的肝損傷有關(guān)，此時(shí)應(yīng)及時(shí)停用可能引起肝損傷的藥物并盡量避免使用同類藥物。有研究［10］認(rèn)為如果患者伴有明顯的肝損傷，在治療過程中可選擇應(yīng)用抗炎、降黃疸、保肝類的護(hù)肝藥物，主張根據(jù)危重癥患者肝功能損傷的程度來適當(dāng)?shù)剡x用1 ～2 種臨床常用的保肝藥物［23］。若急性肝損傷患者同時(shí)出現(xiàn)了低氧血癥或休克，首先要考慮肝臟缺血缺氧再灌注損傷所致，應(yīng)加強(qiáng)呼吸和循環(huán)支持，快速糾正低氧血癥和休克，必要時(shí)需行體外膜肺氧合以改善患者血氧飽和度。出現(xiàn)急性肝衰竭的患者，在明確肝損傷病因基礎(chǔ)上可參照相應(yīng)的指南或共識意見進(jìn)行規(guī)范［27，45?46］。在藥物選擇上盡量選用成分相對清楚、作用機(jī)制相對明確、質(zhì)量控制規(guī)范且可靠的抗炎、保肝、利膽類藥物，但其種類不宜過多，并嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證［27，45，47］。

4 糞口傳播

在臨床工作中，雖然發(fā)熱、咳嗽為COVID?19 的主要表現(xiàn)，但部分COVID?19 患者也可表現(xiàn)為消化道癥狀，這提示SARS?CoV?2 還存在糞口傳播途徑的可能。目前研究報(bào)道的傳播途徑主要是經(jīng)呼吸道和密切接觸，但也有研究［25］認(rèn)為SARS?CoV?2 極有可能通過糞口進(jìn)行傳播，因?yàn)橛醒芯浚?6，48］發(fā)現(xiàn)部分患者以消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，而且不少患者出現(xiàn)了消化系統(tǒng)器官損傷。研究［49］表明，在新型冠狀病毒感染確診患者的胃腸道、唾液和尿液中都能檢測到SARS?CoV?2 的RNA，而且在疾病中晚期，肛拭子的病毒核酸檢出陽性率高于咽拭子陽性率。美國最先報(bào)道了首例COVID?19 患者在糞便中檢測到SARS?CoV?2 核酸的消息［18］。隨后，我國學(xué)者在62 個(gè)COVID?19 患者的糞便樣本中檢測出有4 個(gè)（6.5%）樣本中含有SARS?CoV?2 核酸，另外有部分患者直腸拭子檢測也呈陽性［12］。中國疾控中心也宣布從確診患者糞便中分離到兩株病毒［50］。中山大學(xué)第三醫(yī)院也在患者糞便中發(fā)現(xiàn)病毒核酸，且3 例患者在咽拭子核酸檢測轉(zhuǎn)陰后，糞便核酸檢測仍呈現(xiàn)陽性［25］。以上事實(shí)高度提示，患者糞便也可能有傳染性，不能排除糞?口傳播或者糞?呼吸傳播成為新的傳播途徑的可能性。

Xiao 等［34］對71 例SARS?CoV?2 感染患者的血清、鼻咽和口咽拭子、尿液、糞便和組織等進(jìn)行病毒RNA 檢測。其中有39 例（53.42%）患者的糞便中SARS?CoV?2 RNA 連續(xù)1 ～12 d 呈陽性。值得注意的是，有17 例（23.29%）患者的糞便標(biāo)本在呼吸道樣本顯示陰性結(jié)果后仍顯示陽性。這一發(fā)現(xiàn)表明，即使在呼吸道中清除病毒后，患者仍可能通過大便排出病毒RNA［51］。因此，Xiao 等［34］強(qiáng)烈建議應(yīng)對在院COVID?19 患者或治愈患者常規(guī)進(jìn)行糞便中SARS?CoV?2的rRT?PCR 檢測，如果糞便通過rRT?PCR 檢測呈陽性，應(yīng)繼續(xù)采取預(yù)防措施避免病毒的傳播。也有學(xué)者建議患者出院之前進(jìn)行糞便核酸檢測，若結(jié)果仍為陽性，建議患者在隔離期間應(yīng)采取更徹底的手衛(wèi)生規(guī)程，對馬桶和水槽進(jìn)行徹底消毒，并避免與家人共享馬桶。還有學(xué)者建議應(yīng)擴(kuò)大新型冠狀病毒感染患者的篩查范圍以降低感染者被漏查的可能性。在公共場所應(yīng)加強(qiáng)廁所衛(wèi)生、衛(wèi)生間清潔、手衛(wèi)生、公共場所清潔等防護(hù)措施來切斷SARS?CoV?2 糞口傳播以預(yù)防COVID?19［52］。

總之，COVID?19 患者的消化道癥狀和肝損傷并不罕見，與非嚴(yán)重疾病的患者相比，患有嚴(yán)重COVID?19 的患者發(fā)生胃腸道癥狀和肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)更高。臨床應(yīng)關(guān)注以消化系統(tǒng)癥狀，特別是腹瀉為初始癥狀的患者，警惕確診患者出現(xiàn)的腹痛、嘔吐等及肝功能異常等表現(xiàn)，關(guān)注其出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀后的病情變化，必要時(shí)進(jìn)行相關(guān)對癥治療。目前不能排除SARS?CoV?2 通過糞便經(jīng)口傳播的可能性，因此必須采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施，防止病毒通過這一途徑傳播。研究也提示需要高度重視消化道癥狀和肝損傷等非典型COVID?19 癥狀就醫(yī)患者，加強(qiáng)對這些患者的核酸檢測，對疫情傳播進(jìn)行精密防控。