吳珊珊，楊 進，胡小艷，周燕萍

(1.興文縣人民醫(yī)院，四川 宜賓 644400；2.宜賓市第二人民醫(yī)院，四川 宜賓 644000)

美羅培南是常用于治療產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌株的碳青霉烯類藥物，治療過程中導致肝功能指標ALT異常的幾率為5.2%[1]，通過分析15例美羅培南對肝功能損傷病例，探索發(fā)生機制、類型、程度與轉(zhuǎn)歸情況，從而建立相應的治療方案。

1 資料來源

1.1 一般資料

選擇我縣人民醫(yī)院與中醫(yī)醫(yī)院2015年1月-2020年4月使用美羅培南后發(fā)生肝功能異常的15份病例進行分析。其中男性8例，女性7例；一歲以下患兒1例，35～64歲患者5例，大于等于65歲患者9例。運用RUCAM[2]量化表，入選病例達到很可能有關以上評分11例，評分為可能的病例4例。誘發(fā)藥物為美羅培南，但排除具有心腦血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病，使用前肝功能異常與服用可能致肝功能損傷藥物的病例。

1.2 方法

分析15例美羅培南致肝功能損傷的臨床資料，對患者用藥前后肝功能ALT與堿性磷酸酶(ALP)指標、不良反應及處理、預后情況統(tǒng)計。

1.3 儀器及判定標準

貝克曼庫爾特AU680全自動生化分析儀；ALT與ALP正常取值范圍：5～40(U/L)，40～150(U/L)。

2 結果

2.1 用藥情況

15例患者在治療中都使用美羅培南，3例患者合并使用了其他抗菌藥物，分別為阿米卡星2例、慶大霉素1例；其他聯(lián)合藥物有蘭索拉唑、氨溴索、溴己新、多索茶堿等。所有分析病例感染診斷明確，且在治療前都進行了痰液、尿液或者分泌物培養(yǎng)。根據(jù)藥物敏感性報告使用12例,3例培養(yǎng)結果陰性。都采用靜脈滴注的方式給藥，1例兒童使用劑量0.15g q8h；1例89歲患者使用劑量0.5g q8h；其余使用劑量1.0g q8h。

2.2 肝功能損傷分布情況

2.2.1肝功能損傷分型

根據(jù)藥物性肝損傷診治指南[3]，為更準確地判斷藥物性肝損傷的臨床類型及其演變過程，當ALT≥3ULN，且R≥5時判定為肝細胞損傷型8例，占比53.33%，見表1；當ALP≥2ULN，且R≥2時判定為膽汁淤積型1例，占比6.67%;當ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2

表1 美羅培南使用前后ALT變化(肝細胞損傷型)

R=(ALT實測值/ALT ULN)/(ALP實測值/ALP ULN)。

表2 肝臟生化學檢查異常型使用前后情況

2.2.2肝功能異常發(fā)生時間情況

在排除保肝治療與停用美羅培南前，肝功能異常隨時間變化為：最早發(fā)現(xiàn)肝臟生化學檢查異常為使用后1天；最早發(fā)現(xiàn)肝細胞損傷為使用后2天;膽汁淤積型與混合型數(shù)據(jù)較少，存在個體化差異未進行統(tǒng)計分析。

2.2.3肝功能異常情況

發(fā)現(xiàn)肝臟生化學檢查異常為ALT最高53U/L,最低46U/L；發(fā)現(xiàn)肝細胞損傷型ALT最高560U/L，最低169U/L；發(fā)現(xiàn)膽汁淤積型ALT20U/L,ALP396U/L；發(fā)現(xiàn)混合型ALT219U/L,ALP306U/L。

2.3 轉(zhuǎn)歸

出現(xiàn)肝臟生化學檢查異?；颊吡⒓赐Ｓ妹懒_培南，最早3天后復查肝功能指標恢復正常；肝細胞損傷型恢復情況見表3；膽汁淤積型患者立即停藥并給予硫普羅寧護肝治療，20天后ALP恢復至正常水平?；旌闲拖仁褂昧蚱樟_寧保肝治療3天，肝功能指標未見明顯下降，停用美羅培南，聯(lián)合多烯磷脂膽堿治療后9天，ALT降至79U/L，ALP降至60U/L。2例肝細胞損傷型停藥后選擇還原性谷胱甘肽平均護肝治療5天，ALT平均下降130U/L；3例選用甘草酸二胺平均護肝治療3天，復查ALT平均下降195U/L。

表3 肝細胞損傷型ALT恢復情況

3 結論

根據(jù)國家衛(wèi)生健康委2018年《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識》，15例患者用藥基本合理且在治療過程中未發(fā)現(xiàn)其他不良反應。阿米卡星與慶大霉素說明書雖有提示可能導致肝功能異常，但相關文獻報道較少，故此類病例綜合評分為可能，其他聯(lián)合用藥未見相關報道。所選病例治療后臨床癥狀都明顯好轉(zhuǎn)，使用前肝功能正常，使用后均出現(xiàn)異常，停藥后均能恢復正常。因此考慮為美羅培南相關性肝功能異常。

美羅培南作為繁殖期殺菌劑，主要由腎臟進行排泄，膽總管排泄僅為2%。通過張紅等[4]對正常患者與肝硬化患者的藥動學的研究表明，美羅培南的半衰期、峰濃度、表觀分布容積等無差異，故筆者認為美羅培南對肝功能的損傷無直接關系。肝臟是人體的主要解毒器官，其中的巨噬細胞對內(nèi)毒素具有解毒作用，但大量的內(nèi)毒素可導致內(nèi)毒素血癥所致的肝損傷[5]。又有報道[6]稱免疫性損傷主要系因藥物與機體結合形成新的抗原，在部分患者中引起過敏反應，最終導致肝細胞受損。故筆者認為美羅培南致肝功能異常的原因可能與免疫反應有關。膽汁淤積型與混合型患者具有膽結石病史，故膽囊結石可能是誘發(fā)肝功能損傷分型的因素。

急性藥物性肝功能損傷患者，臨床表現(xiàn)通常無特異性，肝臟超聲檢查多無明顯改變或僅有輕度腫大[3]，對于急性藥源性肝損傷在無相關表現(xiàn)前不常規(guī)推薦行肝臟超聲檢查。對比分析統(tǒng)計患者的病例，即使肝細胞損傷型ALT達到560U/L，R值為11.58時，肝臟超聲檢查仍提示無異常。因此，肝臟超聲檢查無法用于早期藥物性肝損傷的診斷。

美羅培南致肝功能異常以肝細胞損傷型為主且以3級以上重度肝損傷為主要實驗室表現(xiàn)。臨床中可伴或不伴有惡心、厭食、右上腹疼痛、瘙癢等癥狀。因此，臨床治療過程中應密切關注臨床癥狀，尤其對有高發(fā)因素如具有病毒性肝炎、酒精性肝炎、年齡較大等患者。

因治療過程中肝功能異常指標監(jiān)測主要由血液生化進行，而臨床治療過程中患者無異常時，一般不會短時間間隔復測，從而導致對發(fā)生時間無法準確監(jiān)測。本研究結果顯示使用美羅培南最早第2天即可發(fā)現(xiàn)肝功能損傷，證明了吳剛等[7]的研究觀點，體外的內(nèi)毒素可直接誘導肝細胞凋亡，且此效應最早可發(fā)生在使用藥物16小時后。因此建議對于具有高風險的患者(肝炎、肝總管結石、休克、高齡等)在使用美羅培南治療后2～3天復查肝功能。

發(fā)生藥物性肝損傷時，及時停用可疑藥物是主要治療方案，但貿(mào)然停藥可能導致原發(fā)疾病的加重。根據(jù)藥物性肝損傷診治指南[3]與周聊生等[8]的建議，當伴發(fā)有疲勞及消化道癥狀等逐漸加重時，肝細胞損傷型可給予保肝藥物治療。因N-乙酰半胱氨酸可清除多種自由基，國際上對于重癥患者建議可盡早選用且療程大于3天。對于中輕癥患者，如需護肝，應優(yōu)先選擇甘草酸制劑。因藥物性肝損主要為免疫損害,可優(yōu)先選擇具有抑制免疫又有抗炎作用的甘草酸制劑[9]。

“護肝”藥物的選擇宜適當抑制免疫,同時由于目前無證據(jù)顯示多種保肝藥物聯(lián)合使用較單用使用對藥物性肝損傷有更好的治療效果，且增加藥物種類反而加重肝臟代謝負擔，因此不推薦多種保肝藥物聯(lián)用。