陳珂珂 唐亮 王燕

摘要：胃癌是全球第五種最常見的惡性腫瘤之一。其發(fā)病機(jī)制涉及幽門螺桿菌感染、飲食習(xí)慣、吸煙、飲酒、家族史、胃病史等。非編碼RNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展及預(yù)后等方面起重要作用。本文對(duì)胃癌相關(guān)的miRNA及l(fā)ncRNA進(jìn)行綜述。以期對(duì)胃癌發(fā)生、發(fā)展及治療相關(guān)的非編碼RNA有深入的了解。

關(guān)鍵詞：非編碼RNA; 胃癌;研究進(jìn)展

胃癌是僅次于肺癌的世界第二大癌癥死亡原因。胃癌的發(fā)生是多種因素長期作用的結(jié)果，與幽門螺桿菌感染、飲食習(xí)慣、吸煙、飲酒、家族史、胃病史等相關(guān)。近期研究認(rèn)為，非編碼RNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展及預(yù)后等方面起重要作用。本文重點(diǎn)對(duì)胃癌相關(guān)的miRNA及l(fā)ncRNA進(jìn)行綜述。以期對(duì)胃癌發(fā)病的非編碼RNA有系統(tǒng)的了解。

一、胃癌相關(guān)miRNA

miRNA是一類內(nèi)源性的非編碼RNA，廣泛存在于真核生物的細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)化高度保守，是生物體生長發(fā)育的主要調(diào)節(jié)因子，通過對(duì)DNA進(jìn)行直接或間接的調(diào)控，進(jìn)而影響細(xì)胞的增殖、分化、凋亡和遷移等多種生物學(xué)進(jìn)程，參與多種惡性腫瘤如消化道腫瘤、婦科腫瘤等的發(fā)生、轉(zhuǎn)移及耐藥等過程。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，miRNA幾乎參與了胃癌發(fā)生、發(fā)展、診斷、治療及預(yù)后全部過程。

1.1 miRNA與胃癌發(fā)生、發(fā)展

到目前為止，研究已經(jīng)確認(rèn)超過2500條miRNA（miRbase數(shù)據(jù)庫）。它們的異常表達(dá)與腫瘤的增殖、入侵、轉(zhuǎn)移、腫瘤生長和凋亡有關(guān)。在胃癌的發(fā)展中，促癌和抑癌miRNA都扮演著重要的角色。例如，前期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，miR-130在胃癌中過表達(dá)。過量的miR-130與TGF-β的3'UTR結(jié)合并抑制其表達(dá)，促進(jìn)胃癌的增殖和轉(zhuǎn)移[1]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)miR-1266、miR-1207-5p和miR-1182在胃癌中表現(xiàn)出相對(duì)較低的表達(dá)，并促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-1266和miR-1207-5p與HTERT的3′UTR結(jié)合，可以抑制其表達(dá)和癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移[2]。然而，miR-1182不能與HTERT的3'UTR結(jié)合，卻能通過針對(duì)它的開放閱讀框（ORF）區(qū)域來抑制HTERT的表達(dá)[3]。這一結(jié)果表明，miRNA與其目標(biāo)基因3'UTR總是結(jié)合在一起。

miRNA對(duì)于腫瘤的生長也起著重要作用。過多表達(dá)的miR-24可以通過抑制BCL的表達(dá)來促進(jìn)胃癌的生長和抑制凋亡[4]。研究發(fā)現(xiàn)SIRT7能顯著抑制胃癌miR-34a的表達(dá)，最終促進(jìn)腫瘤生長，抑制細(xì)胞凋亡[5]。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA簇（miR-15b、miR-16、miR-34、miR-181b、miR-181c和miR-497）在胃癌中表現(xiàn)出相對(duì)較低的表達(dá)，并促進(jìn)了抑制凋亡的BCL-2的表達(dá)[6]。

1.3.2.2 miRNA與胃癌診斷

腫瘤診斷是影響腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)重要過程。因此，探討各種類型癌癥的早期檢測方法或篩查方法是必須的。目前，許多研究都集中在探索癌癥檢測和進(jìn)展的生物標(biāo)志物。研究證實(shí)，在胃癌患者的血漿和血清中有大量的miRNA表達(dá)[7]。例如，在胃癌患者的血清中，miR-223、miR-233、miR-378、miR-421、miR-451、miR-486-5p和miR-199-3p的表達(dá)過多[8-9]。Wang等發(fā)現(xiàn)，miR-233在胃癌患者血清中的表達(dá)過量[10]。血清miR-233的表達(dá)水平與腫瘤分化程度、TNM期、腫瘤大小及轉(zhuǎn)移狀態(tài)呈正相關(guān)[8]。相反，胃癌患者血清中的Let-7a、miR-375、miR-20a-5p和miR-320的表達(dá)相對(duì)減少[11-12]。先前的一項(xiàng)研究表明，與健康對(duì)照相比，let-7a在胃癌患者血漿中的表達(dá)相對(duì)較低，而miR-17-5p、miR-106a、miR-106b和miR-21在胃癌血漿中的表達(dá)明顯升高[13]。Tang等還發(fā)現(xiàn)，let-7a在胃癌組織中被抑制。在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明，let-7a的過度表達(dá)明顯抑制了PMK2的表達(dá)，抑制了腫瘤的增殖、遷移和侵襲[14]。這些研究表明miRNA是一個(gè)有趣的診斷生物標(biāo)志物。然而，需要大規(guī)模的臨床研究來證明miRNA可以作為胃癌的診斷生物標(biāo)志物。

1.3.2.3 miRNA與胃癌治療

最近的研究發(fā)現(xiàn)，基于miRNA的癌癥治療可能是一條充滿希望和挑戰(zhàn)性的道路。一方面，過多的抑制或抑制腫瘤的藥物可以通過抑制相應(yīng)信號(hào)通路來抑制腫瘤的發(fā)展[15]。例如，miR-34抑制了乳腺癌、肝癌、肺癌和胃癌等一些腫瘤中的miRNA[16-17]。最近，一個(gè)miR-34（美國miRNA療法）的臨床試驗(yàn)構(gòu)建了miR-34類似物，以恢復(fù)miR-34在癌細(xì)胞中的表達(dá)。在一期臨床試驗(yàn)中，該制劑被用于治療其他癌癥的肝癌和肝轉(zhuǎn)移[18]。同時(shí)，在非小細(xì)胞肺癌的臨床前研究中，MRX34治療顯著降低了檢查點(diǎn)信號(hào)PD-l1的表達(dá)，增加了腫瘤組織中的CD8+細(xì)胞浸潤[19]。然而，由于在患者中觀察到多種與免疫相關(guān)的嚴(yán)重副作用，MRX34臨床試驗(yàn)于2016年停止。所以MRX34的安全性仍需進(jìn)一步研究。

另一方面，miRNA在抗藥性中也扮演了關(guān)鍵角色。越來越多的研究表明，miRNA能顯著影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)者、藥物代謝酶、轉(zhuǎn)錄因子和核受體。Yang和他的同事發(fā)現(xiàn)miR-21在順鉑耐藥細(xì)胞系SGC7901中表達(dá)過多。降低miR-21的表達(dá)能顯著提高順鉑誘導(dǎo)的抗增殖作用和凋亡[20]。xia等發(fā)現(xiàn)，miR-15/miR-16家族在胃癌細(xì)胞的多藥耐藥（MDR）中有顯著下降。miR-15的表達(dá)大大降低了BCL2的表達(dá)，BCL2通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡來逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞中的MDR[21]。然而，仍然有一些問題需要考慮，因?yàn)橐粋€(gè)miRNA可以針對(duì)多個(gè)基因和信號(hào)，偏離目標(biāo)的效果是出乎意料的。因此，基于miRNA治療系統(tǒng)的研究應(yīng)具有更好的特異性。

二、胃癌相關(guān)LncRNA

LncRNA是一類長度大于200nt，不具備蛋白質(zhì)編碼功能，但具有廣泛的基因表達(dá)調(diào)控作用的非編碼RNA分子。LncRNA的異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致一些癌基因與抑癌基因的異常表達(dá)。因此，LncRNA與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及耐藥性有關(guān)。

1.3.3.1 LncRNA在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控基因表達(dá)

先前的研究表明，38%的LncRNA與至少一個(gè)組織蛋白修飾復(fù)合物合作，誘導(dǎo)DNA甲基化和染色質(zhì)修飾，最終導(dǎo)致目標(biāo)miRNA表達(dá)的沉默[22]。胃癌患者的lncRNA HOXA11-AS高表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)。降低HOXA11的表達(dá)能顯著降低胃癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HOXA11作為一種支架，在轉(zhuǎn)錄水平上減少KLF2和PRSS8的表達(dá)，因?yàn)樗梢灾苯优cRNA結(jié)合蛋白PRC2，LSD1和DNMT1結(jié)合[23]。表觀遺傳學(xué)沉默在轉(zhuǎn)錄水平上表達(dá)miRNA可促進(jìn)胃癌的進(jìn)展。先前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，lncRNA HOTAIR過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致胃癌的發(fā)展，并預(yù)后不良。進(jìn)一步研究證明，HOTAIR與EZH2和SUZL2結(jié)合形成了一個(gè)復(fù)合物，直接與miR-34a啟動(dòng)子結(jié)合，通過H3K27me3修飾使其表達(dá)保持沉默[24]。

lncRNA還通過直接與其miRNA相互作用來調(diào)節(jié)目標(biāo)基因的表達(dá)。Xu等發(fā)現(xiàn)，在胃癌中核因子SP1的高表達(dá)，并與IncRNA TINCR的啟動(dòng)子結(jié)合以促進(jìn)其表達(dá)。抑制TINCR的表達(dá)可顯著降低癌細(xì)胞的增殖、癌變和凋亡[25]。

1.3.3.2 lncRNA在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)

miRNA在轉(zhuǎn)錄后水平亦可調(diào)控目標(biāo)基因表達(dá)。因此，高表達(dá)的IncRNA可以與miRNA競爭結(jié)合，作為海綿，誘導(dǎo)miRNA功能失調(diào)和促進(jìn)癌癥進(jìn)展。實(shí)驗(yàn)表明，miR-1207-5p在胃癌中的表達(dá)較低。miR 1207-5p的過量表達(dá)與hTERT的3'UTR聯(lián)合抑制其表達(dá)，顯著抑制癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[26]。

lncRNA也在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)穩(wěn)定，以促進(jìn)胃癌的進(jìn)展。Xu等證明，lncRNA PVT1的啟動(dòng)子區(qū)包含轉(zhuǎn)錄因子FOXM1結(jié)合位點(diǎn)。FOXM1在胃癌中的高表達(dá)可顯著誘導(dǎo)PVT1的表達(dá)[27]。

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通訊作者：王燕，實(shí)驗(yàn)師，研究方向?yàn)槎嗷蚣膊“l(fā)病機(jī)制研究。本項(xiàng)目受湖南省教育廳科研基金資助（19C0201）