江 蜜， 熊 俊， 張樹華

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院肝膽外科，武漢 430022

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是世界第3常見的癌癥，50%左右的CRC患者在其一生中會發(fā)生結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastases，CRLM)，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。更不幸的是，只有不到25%的CRLM患者可行手術(shù)切除[1-3]。未經(jīng)任何治療的CRLM患者的中位生存時間為8～10個月，5年總生存率(overall survival，OS)低于5%[4]。由于肝切除術(shù)與患者的生存率提高有關(guān)，所以在無肝外轉(zhuǎn)移的CRC患者中，肝切除仍然是“金標(biāo)準(zhǔn)”，術(shù)后5年OS為31%～58%[1-5]。盡管近年來有新的手術(shù)方法的引入，但仍有很高比例(大約70%～90%)的CRLM患者由于腫瘤負擔(dān)過重、腫瘤解剖位置不佳、靠近重要的血管或膽道結(jié)構(gòu)、肝外疾病或其他合并癥而不能切除[2，4-5]。此時，消融技術(shù)以其在保留肝實質(zhì)、可重復(fù)干預(yù)、住院時間明顯縮短、并發(fā)癥發(fā)生率降低等諸多方面的優(yōu)勢，逐漸在治療CRLM患者中普及。目前的消融方法有：射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、微波消融(microwave ablation，MWA)、無水乙醇注射治療(percutaneous ethanol injection，PEI)、冷凍消融(cryoablation，CA)、高強度超聲聚焦消融(high intensity focused ultrasound ablation，HIFU)、激光消融(laser-induced thermotherapy，LITT)、不可逆電穿孔(irreversible electroporation，IRE)等。其中，RFA和MWA是目前常用的熱消融技術(shù)[1-2，4]。本文主要對RFA和MWA的技術(shù)原理、療效、遠期生存等進行綜述。

1 手術(shù)適應(yīng)證與禁忌證

根據(jù)2013年介入腫瘤無國界醫(yī)師會議消融專家國際小組的共識[3]，目前熱消融的臨床適應(yīng)證有：①由于轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量和位置而不能切除的腫瘤；②由于先前接受過肝切除或腫瘤分布廣泛會導(dǎo)致切除術(shù)后肝儲備不足；③對于可切除的腫瘤，但患者合并肝外疾病(如合并心臟、腎臟或呼吸系統(tǒng)疾病)導(dǎo)致無法行切除術(shù)；④對于可切除的腫瘤，特別是直徑<3 cm的單發(fā)小腫瘤，可能是潛在的臨床指征。該共識推薦對轉(zhuǎn)移瘤直徑<3 cm，數(shù)量≤5個的患者應(yīng)常規(guī)考慮進行消融治療，而直徑<5 cm或數(shù)量≤9個的特定的病例也可考慮。《中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南(2018版)》(以下簡稱“2018中國指南”)指出，對于無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)根據(jù)其位置、治療目標(biāo)、治療相關(guān)并發(fā)癥及患者自身情況，在系統(tǒng)性化療基礎(chǔ)上選擇適當(dāng)?shù)木植恐委熞约訌妼植坎≡畹目刂疲⒔ㄗh應(yīng)用射頻消融時選擇肝轉(zhuǎn)移灶最大直徑<3 cm且一次最多消融5枚[6]。

消融治療的禁忌證主要包括：①腫瘤位置較差，消融針不能安全進入腫瘤；②腫瘤位于重要結(jié)構(gòu)附近，無法通過額外的操作來保護；③無法糾正的凝血功能障礙；④彌漫性肝轉(zhuǎn)移；⑤患者合并無法治愈的嚴重的肝外疾?。虎藁颊卟荒艹惺苋砺樽頌橄鄬勺C[7]。

2 手術(shù)定位

局部消融治療需借助醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的引導(dǎo)對腫瘤進行靶向定位。常用的引導(dǎo)技術(shù)有：超聲(ultrasound，US)、X線計算機斷層成像(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)。

超聲引導(dǎo)是最常用的技術(shù)，其放置針位所需的時間和成功率與CT引導(dǎo)沒有差異，具有方便、實時、高效的特點。虛擬超聲或超聲融合成像(US fusion imaging，UFI)技術(shù)能提高消融成功率，使更多的患者能夠接受超聲引導(dǎo)下的局部消融治療[8]。CT、MRI及多模態(tài)圖像融合系統(tǒng)可用于觀察和引導(dǎo)常規(guī)超聲無法探及的病灶。與現(xiàn)有的成像方式相比，MR還能提供MR測溫、無電離輻射和更好的軟組織成像質(zhì)量等一些理論上的優(yōu)勢，使得MR引導(dǎo)的RFA術(shù)后一次成功率顯著高于CT引導(dǎo)的RFA[8]。

3 手術(shù)路徑

目前消融手術(shù)入路主要有：經(jīng)皮、腹腔鏡和開放式3種，其他手術(shù)途徑也偶有報道。各種入路都有其利弊，其中經(jīng)皮和腹腔鏡是臨床最常選擇的入路[9]。

3.1 經(jīng)皮入路

經(jīng)皮消融無需全身麻醉，是經(jīng)濟且微創(chuàng)的局部治療方法。van Amerongen等[10]提出，由于經(jīng)皮消融的住院時間較短，有理由將這種治療方法優(yōu)先于開放式或腹腔鏡治療方法。與開腹消融相比，經(jīng)皮消融的死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率更低；對于可以通過腹腔鏡或經(jīng)皮治療的腫瘤，應(yīng)當(dāng)選擇經(jīng)皮治療，以將住院費用、并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率降至最低[3，11-13]。

若腫瘤位于肝包膜下，特別是突出肝包膜外、經(jīng)皮穿刺消融風(fēng)險較大、影像學(xué)引導(dǎo)困難、或經(jīng)皮消融高危部位(貼近心臟、膈肌、胃腸道、膽囊等)的腫瘤且無法采用人工胸水或腹水等熱隔離保護措施，可考慮經(jīng)腹腔鏡消融和開腹消融的方法[14]。

3.2 腹腔鏡入路

腹腔鏡消融技術(shù)需要高水平的專業(yè)知識和先進的技術(shù)，且需要全身麻醉。腹腔鏡超聲具有較高的分辨率，可使針位更加精準(zhǔn)；可經(jīng)腹腔鏡進行術(shù)中超聲和腹腔檢查，以確認有無肝外或腹腔轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)腫瘤定位和進行腫瘤分期；還具有通過氣腹本身或其他不同的裝置使相鄰器官和結(jié)構(gòu)與肝臟表面分離，以預(yù)防相鄰器官和結(jié)構(gòu)的熱損傷的治療意義，氣腹反過來會減少組織灌注，減少對“熱沉效應(yīng)”的敏感度，導(dǎo)致更大的消融區(qū)域，降低局部治療失敗率[8]。

這種技術(shù)與開放消融相比也可以降低并發(fā)癥發(fā)生率、費用和住院時間，因其同時具有經(jīng)皮和開腹消融的優(yōu)點，所以腹腔鏡入路成為消融手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)入路[3，11，13，15]。

3.3 開放式入路

開腹消融是消融術(shù)中最具侵襲性的手術(shù)，也需在全麻下進行。開放性手術(shù)后，腹腔極易發(fā)生粘連，使后續(xù)無論是多期手術(shù)還是復(fù)發(fā)再次手術(shù)都較困難，所以少見以消融為目的的開腹手術(shù)[8]。通常是在行剖腹肝切除手術(shù)時才進行術(shù)中開放式消融術(shù)[15]。

經(jīng)皮、腹腔鏡或開腹RFA在5年OS和5年無病生存率(disease-free survival，DFS)方面的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義[10]。

3.4 其他

在手輔助肝臟手術(shù)(hand-assisted liver surgery，HALS)中使用的手輔助腹腔鏡RFA也是一種有效的技術(shù)，手輔助腹腔鏡超聲引導(dǎo)方法同時具有腹腔鏡和開放式手術(shù)方法的優(yōu)點，可作為開放式手術(shù)的有價值的替代方法[16]。

在極少數(shù)情況下，對于某些特定的患者來說，經(jīng)胸腔入路處理位于肝膈頂部或涉及肝-肝交界處的病灶可能是一個有價值的選擇[17]。經(jīng)胸消融與開腹消融手術(shù)相比，理論上的優(yōu)勢包括發(fā)生腹水和腹腔內(nèi)器官附帶損傷的風(fēng)險更低，而局部腫瘤控制據(jù)報道優(yōu)于經(jīng)皮手術(shù)，但目前沒有科學(xué)證據(jù)支持這些假設(shè)[8]。

4 手術(shù)技術(shù)

4.1 射頻消融(RFA)

RFA是局部消融治療最常用的方式，具有有效性高、住院時間短和并發(fā)癥發(fā)生率相對較低等優(yōu)點，對于部分不可切除的CRLM患者，通過RFA治療可使腫瘤從肝臟完全清除[5]。RFA針頭常在超聲引導(dǎo)下放置于腫瘤內(nèi)，然后引入電磁波(375～500 kHz)，使局部溫度超過60℃，導(dǎo)致腫瘤細胞壞死[8，18]。根據(jù)病變的大小，可使用不同類型或數(shù)量的針頭[19]。應(yīng)注意避免肝外熱損傷和針道轉(zhuǎn)移。

RFA是經(jīng)皮消融術(shù)的主要手段，當(dāng)轉(zhuǎn)移灶小(直徑<3 cm)、遠離門靜脈和大血管且在影像學(xué)引導(dǎo)下完全可見時，約有90%的局部控制率[18，20]。雖然RFA是不可切除的CRLM患者的重要局部治療方法，但卻有高達20%～40%的局部治療失敗率，且易受到“熱沉效應(yīng)”的影響，這都限制了RFA的臨床應(yīng)用和發(fā)展[15]。

4.2 微波消融(MWA)

MWA也是常用的熱消融方法，MWA由于消融時間較短、組織加熱更均勻、組織溫度更高、燒蝕區(qū)更大、“熱沉效應(yīng)”的敏感性較低以及通過接地墊避免皮膚灼傷，而比RFA具有理論上的優(yōu)勢[4，6，15，21-22]。

微波消融系統(tǒng)(915～2450 MHz)包括一臺輸出功率為1～100 W的微波發(fā)生器、一根柔性同軸電纜和一個冷卻軸天線。微波在腫瘤組織中的擴散比正常組織好，微波攪動水分子并產(chǎn)生摩擦熱，可使局部溫度快速達到160～180℃，周圍有冷鹽水通過蠕動泵循環(huán)，持續(xù)冷卻軸天線，每個天線通過調(diào)節(jié)冷鹽水流量使溫度保持在40℃以下，讓周圍組織在消融期間保持組織特性恒定[4，8，22]。對于MWA，發(fā)生器可編程以實現(xiàn)任何預(yù)測消融尺寸(最多5 cm)，從而增加程序的精度和可變性。消融邊緣覆蓋病變和周圍肝實質(zhì)至少5 mm，這對局部腫瘤的控制至關(guān)重要，并在手術(shù)結(jié)束時消融針道，以防止出血和腫瘤播散[4，20，22]。

微波球型消融(microwave thermosphere ablation，MTA)是新一代的消融技術(shù)，已有報道證實了該技術(shù)對惡性肝腫瘤的有效性和安全性，利用這種新的MTA技術(shù)可以建立可預(yù)測和可重復(fù)的球形消融區(qū)，這個特性克服了以前微波系統(tǒng)的局限性[15，22]。

4.3 其他消融方式

PEI[23]是一種將無水乙醇注射入肝腫瘤的技術(shù)，這會直接導(dǎo)致腫瘤細胞脫水、變性和壞死，同時伴有小血管血栓形成，導(dǎo)致腫瘤缺血和破壞。PEI是一種不常見的可選治療方法，使用的適應(yīng)證也很有限。

冷凍療法[24]是一種利用液氮或氬氣冷凍來選擇性破壞組織的手術(shù)，在快速冷凍過程中形成的冰晶會殺死腫瘤細胞。它是治療CRLM最早的消融方式之一。然而，目前尚不清楚這種治療是否能延長患者的生命或提高其生活質(zhì)量[24]，因此在大多數(shù)醫(yī)療中心已被熱消融所取代。

HIFU[25]是通過高強度的超聲波聚焦在病灶上，在靶病變處誘導(dǎo)高達60～100℃的高溫，使腫瘤細胞發(fā)生凝固性壞死。HIFU的能量傳輸具有無創(chuàng)性，治療無需穿透肝臟，因此可以顯著降低與電極(RFA、MWA)或冷凍探針(CA)相關(guān)的風(fēng)險，HIFU治療的嚴重并發(fā)癥較少，對病變部位靠近主膽管、主要血管、心臟、膽囊和膈肌的患者表現(xiàn)出良好的適用性。所以對于其他局部消融治療有禁忌的患者，應(yīng)考慮HIFU。

激光已成功地用于腫瘤切除，LITT[19]是指吸收光子轉(zhuǎn)化為熱能，通過石英光纖維的點源產(chǎn)生球形或橢圓形燒蝕區(qū)。在局部麻醉下就可以耐受整個LITT治療。LITT最初的治療目的是姑息性的，其良好的生存率與肝轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)切除相當(dāng)，同時也顯示出較低的并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率。但對于5個以上病灶、最大直徑大于5 cm的病灶或肝外轉(zhuǎn)移灶，LITT是不可行的。

IRE[26]是基于在腫瘤周圍插入的電極之間脈沖施加電場(1000～1500 V/cm)。通過電脈沖改變現(xiàn)有的跨膜電位，導(dǎo)致“納米孔”的產(chǎn)生和細胞膜的破壞。在足夠的振幅和脈沖持續(xù)時間下，細胞膜發(fā)生永久性的變化，細胞因失去胞內(nèi)平衡而死亡。它有燒蝕血管和重要結(jié)構(gòu)附近病變的潛在可能，但有關(guān)其使用方面的數(shù)據(jù)非常缺乏。

5 手術(shù)結(jié)局

5.1 影響消融療效的因素

影響消融成功的因素主要是靶腫瘤的大小、數(shù)量和位置。直徑>3 cm的腫瘤RFA治療后局部復(fù)發(fā)(local recurrence，LR)的風(fēng)險較高[3，10]，復(fù)發(fā)腫瘤可根據(jù)具體情況再次消融。已經(jīng)證明，在復(fù)發(fā)情況下再次消融是有益的，不會損害長期結(jié)果[12]。若腫瘤位置毗鄰重要膽管、血管或器官，則需慎重考慮，對于直徑≥3 mm的血管附近的轉(zhuǎn)移瘤，由于受“熱沉效應(yīng)”的影響，約23%的消融治療是不完全的[18]。而不完全消融會加速腫瘤進展(local tumor progression，LTP)，導(dǎo)致CRLM患者的生存率降低[27]。本中心近年來，對于靠近血管的腫瘤消融，采取在腹腔鏡下阻斷第一肝門的方式來減少熱沉效應(yīng)，后續(xù)結(jié)果待報道。在評估任何特定患者的消融適宜性時，應(yīng)同時考慮這3個因素。此外，還需考慮消融邊界、腫瘤范圍的精確定義、術(shù)者經(jīng)驗、是否全身麻醉，是否采用2周內(nèi)的術(shù)前影像學(xué)評估、是否使用增強CT、MRI或超聲監(jiān)測消融結(jié)果等因素[3]。

5.2 手術(shù)并發(fā)癥

消融治療的并發(fā)癥發(fā)生率比切除術(shù)更低，約為4%～9.6%[3，11，13，28-31]，消融治療相對常見的并發(fā)癥是術(shù)后出血和感染，各占約1%。感染性并發(fā)癥(如傷口感染、肝膿腫或敗血癥)可能與同期行結(jié)直腸原發(fā)病灶切除手術(shù)、既往膽腸吻合手術(shù)史相關(guān)[13]。心肺并發(fā)癥(如心肌梗死、肺炎、胸腔積液或氣胸)與高齡相關(guān)[13]。肝腎功能不全、血栓栓塞(如肺栓塞或深靜脈血栓形成)或其他(如周圍臟器機械性損傷、創(chuàng)面燒傷等)并發(fā)癥均少見。有研究指出，開放RFA患者比經(jīng)皮或腹腔鏡RFA患者更容易出現(xiàn)消融的早期并發(fā)癥[32]。

文獻報道消融術(shù)后患者死亡率約為0%～1.1%[3，11，13，28]，與出院后穿刺引起的出血相關(guān)。其他死亡原因有各種原因所致的急性心肌梗死、肝內(nèi)或肝外疾病進展、原發(fā)灶手術(shù)相關(guān)感染和肺栓塞等，均與消融本身沒有直接關(guān)聯(lián)。

5.3 腫瘤控制

通過腹腔鏡或開腹手術(shù)的RFA相比經(jīng)皮RFA能更好地控制局部腫瘤[32]。據(jù)報道，RFA后LTP率在6%～51%，MWA與RFA術(shù)后LTP率無顯著差異[20，33]。與手術(shù)切除相比，相對較高的LTP率是消融的主要弱點，限制了消融成為主要的治療方式[4，33]。

盡管能量傳遞的方式和應(yīng)用技術(shù)不斷進步，但局部復(fù)發(fā)仍然是熱消融的主要缺點之一。腫瘤類型、大小和消融邊緣被認為是局部復(fù)發(fā)的主要獨立預(yù)測因素[15]。開放消融后的LR率在6%～60%，經(jīng)皮消融后的LR率在10%～52%[3]。Hammill等[34]報道了直徑<3 cm腫瘤的LR率為3%，直徑3～5 cm腫瘤的LR率為4%，直徑>5 cm腫瘤的LR率在27%～45%。所有研究都報告較小腫瘤的LR率相對較低。因此對于直徑>5 cm的轉(zhuǎn)移瘤，一般不推薦采用有治療目的的熱消融治療[3，4，28，34]。與切除相比，RFA顯示了更高的LR率，RFA治療的病灶的LR率高達20%～40%，而MWA的LR率顯著降低[35]。

5.4 遠期生存

經(jīng)皮、腹腔鏡和開放性消融手術(shù)的5年平均OS分別為30%、28%和21%；肝切除和RFA術(shù)后5年OS分別為31%～58%、17%～51%；RFA和MWA術(shù)后的3年OS分別為37%～77%、43%～73%[3-4]。

當(dāng)消融作為一線療法應(yīng)用于可切除型的CRLM患者時，特別是對腫瘤直徑<3 cm的病例，其遠期生存與手術(shù)切除相當(dāng)，且并發(fā)癥顯著減少[1，3，12]。但消融常用于不可切除的CRLM患者，這類患者通常年齡更大，并發(fā)疾病更多，此時患者的遠期生存低于切除組[11，32]。MWA在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠期生存方面與RFA相比都無顯著差異[14]。有研究表明，MTA與RFA治療CRLM相比，消融周期更短，且局部腫瘤控制率更好[15]。消融可與切除聯(lián)合用于治療肝轉(zhuǎn)移癌，與單純肝切除相比，聯(lián)合肝切除和術(shù)中消融與降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率、住院時間和再入院率有關(guān)[9]。

6 總結(jié)與展望

“2018中國指南”[6]、《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2020年版)》[36]、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)《結(jié)腸癌和直腸癌臨床實踐指南(2020版)》[37]和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會《轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌共識指南(2016版)》[38]等國內(nèi)外指南均推薦CRLM患者進入多學(xué)科綜合治療協(xié)作組(MDT)治療模式，并建議在缺乏足夠數(shù)據(jù)的情況下，手術(shù)切除仍然是可切除疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，目前還不應(yīng)以消融取代，而對于特定的不可切除的CRLM患者，要求在系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上考慮局部毀損性治療，爭取達到無疾病證據(jù)(no evidence of disease，NED)狀態(tài)。

多項薈萃分析顯示，與RFA相比，切除對CRLM患者的生存益處更大，但仍需設(shè)計更完善的隨機對照試驗比較其治療價值[39-40]。中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)提出對于直徑≤5 cm的病灶，通常首選手術(shù)切除，而局部消融作為另一種重要選擇，不推薦對>5 cm的病灶單純實施消融治療。局部消融是治療CRLM患者的合理選擇，尤其是在腫瘤較小不適合進行肝切除或腫瘤位置導(dǎo)致殘余肝體積不足而無法切除的情況下。局部消融可以達到手術(shù)切除療效，獲得微創(chuàng)下根治性治療，也可以作為一線治療，應(yīng)用于可切除的小腫瘤。消融可與肝切除聯(lián)合作為多發(fā)CRLM患者綜合治療目的外科策略的一部分，也可以與肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheterarterial chemoembolization,TACE)聯(lián)合，用于治療多個病灶或更大的腫瘤，其效果均優(yōu)于單純的消融治療。

從消融方式上看，雖然MWA與RFA在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率、遠期生存等方面無顯著差異，但MWA的LR率顯著低，在效果上的優(yōu)勢明顯。MWA和RFA這兩種消融方式的選擇，可根據(jù)腫瘤的大小、位置，選擇更適宜的消融方式。所以，關(guān)于是否采用局部消融治療、采用何種消融方式或手術(shù)路徑應(yīng)在多學(xué)科團隊討論利弊并征詢患者意愿之后合理做出選擇。

隨著藥物的發(fā)展，化療(包括新輔助化療)在CRLM的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。同時，3D導(dǎo)航、多針消融、立體定向射頻消融術(shù)(SRFA)等新技術(shù)在對CRLM患者的治療中也取得了很好的療效。新引入的多期切除策略(允許肝臟在各期之間再生)也提供了一個潛在的治愈機會?，F(xiàn)有的多期肝切除方法有經(jīng)典的兩期肝切除術(shù)(TSH)和聯(lián)合肝分割和門靜脈結(jié)扎的分期肝切除術(shù)(ALPPS)。另外，還有肝轉(zhuǎn)移瘤的動脈內(nèi)治療如肝動脈灌注化療(HAIC)、經(jīng)動脈化療栓塞(TACE)和選擇性內(nèi)放射治療(SIRT)。此外，消融治療與全身治療、靶向治療或免疫治療相結(jié)合的方式，也取得了良好的成果。越來越多的證據(jù)表明，熱消融和免疫治療相結(jié)合是治療癌癥的一種趨勢。