王苒霖，包郁，張真銘

610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院 內鏡中心

世界范圍內，食管癌發(fā)病率和死亡率呈逐漸上升趨勢；在中國，食管癌每年新發(fā)病例超過22萬例，死亡病例約20萬例[1]。內鏡下粘膜剝離術(endoscopic submucosal dissection,ESD)較廣泛應用于食管黏膜腫瘤的切除，由于其有較高的病變治愈性切除率、5年生存率以及較少的近遠期不良事件發(fā)生率，且術后生活質量高，現(xiàn)已基本替代外科食管癌切除術，成為早期食管癌(early esophageal cancer,EEC)及食管癌前病變的首選治療方法[2-4]。

食管ESD術后主要并發(fā)癥包括食管出血、穿孔、感染和狹窄，其中最具挑戰(zhàn)性的遠期不良事件為術后食管狹窄的形成[5]。ESD術后食管狹窄造成患者吞咽困難，嚴重影響患者生活質量，通常需要多次內鏡下球囊擴張(endoscopic balloon dilation,EBD)治療，給患者和社會帶來沉重的經濟負擔[6]。現(xiàn)已有研究報道ESD術后食管狹窄的多種預防方式，但目前國際上尚無公認的治療指南，也未形成統(tǒng)一預防標準。本文旨在通過檢索近年來國內外最新文獻，就ESD術后食管狹窄預防等相關問題進行綜述。

1 ESD術后食管狹窄的發(fā)生機制

食管ESD術后狹窄發(fā)生機制尚未被完全闡明，但與黏膜缺損處的炎癥反應和愈合過程中出現(xiàn)的纖維化、瘢痕化密切相關[7-8]。

1.1 炎癥反應

ESD術后食管上皮屏障功能受損，引起黏膜缺損處感染以及過度的炎癥反應。發(fā)生嚴重炎癥反應的原因可能是食物和消化液的刺激，如唾液、胃酸的回流，以及使用高頻電刀所產生的燒灼熱等后遺癥。這些因素引起的嚴重炎癥可能會逐漸損傷食管的深層，從而使食管ESD術后黏膜缺損的愈合帶加深，超出原本切除的范圍，更易導致狹窄的發(fā)生。即使炎癥消退后，固有肌層萎縮和纖維化的進展也可能通過損傷肌纖維和肌間神經叢產生直接影響[9]。

1.2 纖維化和瘢痕化

愈合過程中出現(xiàn)的纖維化和瘢痕化是形成食管狹窄最常見的原因[9-10]。食管ESD術后，固有肌層出現(xiàn)萎縮和纖維化，萎縮化的肌層和纖維化肌層在一段時間內完全恢復。膠原纖維形成，星形肌成纖維細胞遷移增殖，平滑肌細胞纖維轉化，引起食管黏膜下層和固有肌層的纖維化和瘢痕化，導致食管壁的彈性和順應性降低，形成食管狹窄[10]。多項動物研究也表明，起保護作用的上皮缺失后，食管壁容易發(fā)生嚴重的炎癥和潰瘍，最終發(fā)展為食管狹窄。Nonaka等[11]研究者以豬為模型，探索ESD術后食管黏膜缺損后的愈合過程。在ESD術后1周的食管潰瘍床上發(fā)現(xiàn)了梭形平滑肌肌動蛋白陽性的成肌成纖維細胞，它們呈平行排列并水平延伸；ESD術后3周，管腔嵴被再生的成肌成纖維細胞覆蓋，促進狹窄管腔嵴的形成。并且，狹窄部位出現(xiàn)固有肌層變薄，部分肌細胞向肌成纖維細胞層過渡。Honda等[9]以比格犬為模型，研究ESD術后食管纖維化和瘢痕化的過程。其研究結果提示：ESD術后黏膜下有一薄層缺損，固有肌層未見明顯損傷；2天后觀察到潰瘍形成；4天后黏膜下層炎性細胞浸潤；7天后血管生成和膠原纖維增生，固有肌層進一步破壞和萎縮；28天后潰瘍完全上皮化，黏膜下層被致密的膠原纖維取代，最終導致犬模型的食管纖維化和瘢痕化。

2 ESD術后食管狹窄形成的危險因素

食管狹窄的定義為患者有吞咽困難癥狀或標準胃鏡(直徑9.6～11 mm)在胃鏡檢查中不能通過[2,8,12]。ESD剝離周長超過食管環(huán)周3/4是術后食管狹窄發(fā)生的重要危險因素之一[2,8,13]。大量的回顧性研究證實：若食管剝離面積超過3/4環(huán)周，ESD術后食管狹窄發(fā)生率高達66%至90%[14-16]；若食管剝離面積為全環(huán)周，ESD術后食管狹窄發(fā)生率幾乎為100%[17-18]。食管黏膜的剝離長度過長與食管狹窄也密切相關。Katada等[8]認為食管黏膜剝離長度超過30 mm是ESD術后食管狹窄的獨立危險因素。除此之外，Ono等[2]和Shi等[13]研究者均認為組織學浸潤深度超過黏膜固有層更易形成食管狹窄。另外，Mizuta等[7]的研究表明，上段(包括食管頸段及胸上段)較下段(包括食管胸中、下段)食管癌在ESD術后更易發(fā)生狹窄，不排除是因為上食道的直徑比下食道的直徑小;直徑越小，ESD術后狹窄形成的風險越大。另外，有研究認為切除深度超過固有肌層，狹窄形成的風險可能更高，但仍需進一步研究證實。

綜上所述，現(xiàn)已明確ESD術后食管狹窄危險因素主要包括：1)食管黏膜的剝除面積>3/4環(huán)周；2)食管黏膜剝離長度超過30 mm；3)組織學浸潤深度超過黏膜固有層；4)病變位置位于頸段和胸上段食管。食管狹窄會導致患者吞咽困難，對患者的生活質量產生負面影響。需要有效的方式進行干預和治療。

3 ESD術后食管狹窄預防措施

3.1 預防性藥物干預

藥物干預是預防食管ESD術后食管狹窄的有效方式，根據(jù)狹窄形成的機制，主要使用抗炎和抗纖維化形成的藥物，包括糖皮質激素、肉毒桿菌毒素、小干擾RNA、止血粉、絲裂霉素C、n-乙酰半胱氨酸等等。其中，糖皮質激素的應用最廣，其具有強大抗炎作用，主要通過誘導抗炎因子和抑制炎癥因子的合成，從而減少肉芽組織的增生以及黏膜下層的纖維化，減少纖維結締組織的形成，抑制術后狹窄的形成；并且可以降低脯氨酰羥化酶的活性,增加膠原酶活性,從而減少膠原沉積,加速分解,減少瘢痕的形成[19]。

糖皮質激素的使用方式主要包括口服全身治療和內鏡下局部注射兩種。有研究表明，長期口服全身使用強的松龍可抑制食管ESD術后活動性炎癥和纖維化[20]。Yamaguchi等[20]率先納入41例行大面積ESD的EEC患者，研究組從術后第3天開始口服強的松龍，具體方法為每天30 mg，逐漸減少至每天5 mg，8周后停用，對照組則不使用強的松龍。結果顯示，口服強的松龍組食管狹窄率明顯低于對照組 (5.3%vs31.8%，P<0.05);且EBD次數(shù)也明顯更低(1.7次vs15.6次，P<0.001)。之后，Kataoka等[21]研究者也報道，食管ESD術后口服強的松龍預防食管狹窄，30 mg起口服，每周減10 mg，3周后停止服藥。結果顯示：非全環(huán)周切除食管狹窄發(fā)生率為10%至14%，全環(huán)周切除食管狹窄發(fā)生率為27%至33%。此外，大量文獻也證實：口服糖皮質激素是預防食管ESD術后狹窄的有效治療方法[16-18, 22-23]。Yang等[24]的一項針對糖皮質激素預防ESD后食管狹窄的薈萃研究顯示，按照糖皮質激素的使用方式將符合條件的研究分為安慰劑治療組、長期口服類固醇組、中期口服類固醇組、短期口服類固醇組、單劑量類固醇注射組、多劑量類固醇注射組、局部淺表類固醇組、類固醇注射聯(lián)合口服類固醇組、EBD組。結果表明，與安慰劑相比，各種類固醇干預均可降低術后食管狹窄發(fā)生率，減少EBD治療次數(shù)，且各種用藥方式在并發(fā)癥發(fā)生率上沒有顯著差異。根據(jù)網(wǎng)絡結果和聚類排序，長期口服類固醇組可能是預防術后狹窄的較好方法，且療效滿意。此外，聯(lián)合治療并不優(yōu)于單一的治療方案。目前，糖皮質激素用于預防食管ESD術后狹窄的療效已被證實[25]，但仍需大量前瞻性隨機對照試驗進一步明確糖皮質激素的給藥時機、用法、用量、療程等等。

在系統(tǒng)性類固醇治療過程中，播散性諾卡-二聯(lián)癥等藥物不良反應在此之前也有報告[26]。且多數(shù)副反應與每日劑量或累積類固醇暴露有關，也就是說，類固醇誘導并發(fā)癥存在劑量依賴性[27]。但目前，大多數(shù)類固醇相關的不良反應還沒有明確的閾值劑量或治療時間的定義[28]。因此，在使用全身性類固醇預防性治療食管狹窄時，特別針對老年與危重癥患者，需要特別小心嚴重的并發(fā)癥，例如感染，糖尿病，骨質疏松癥等。

在大面積的食管ESD術后，通過內鏡下黏膜缺損周圍局部注射曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)來預防食管狹窄是目前研究的熱點[19, 22, 29-32]。由于炎性過程在ESD術后立即開始，因此在ESD術后立即注射TA是比較常用的方法。Hanaoka等[30]在一項前瞻性研究中報道，食管ESD術后立即單次注射TA 100 mg可將ESD術后食管狹窄率降低至10%。Nagami等[32]也報道了大面積ESD術后立即單次注射TA 80 mg可將狹窄率降低至16.8%。而Takahashi等[22]的研究顯示，對比未接受TA注射，單次注射TA 40 mg的狹窄率與常規(guī)組沒有顯著差異(62.5%vs87.5%，P=0.22)，但EBD次數(shù)明顯減少(6.1次vs12.5次,P=0.04)。局部注射TA的療效已被大多數(shù)研究認為有效，但其具體注射時間及注射劑量還未形成統(tǒng)一的標準。就類固醇注射的最佳間隔時間而言，Shibagaki等[33-34]等開展的一項前瞻性多中心臨床研究納入20例行次環(huán)周(>1/2環(huán)的非全環(huán))食管ESD患者，并在ESD術后1天及1周后分次行內鏡下注射TA(80 mg/次)，結果顯示，食管嚴重狹窄的發(fā)生率為5%，且EBD的數(shù)量以及吞咽困難評分也都得到了較好的控制。Hashimoto等[19]對剝離面積>3/4環(huán)周的食管ESD患者在術后立即及術后2周注射兩次TA(50mg/次)，使其在局部保持活性作用1月余，同時口服強的松龍。結果表明，>3/4環(huán)研究組與對照組(僅口服強的松龍)相比，可明顯降低食管狹窄發(fā)生率[45.7%(16/35)vs73.9%(17/23)，P=0.031]。但在全周黏膜缺損的患者中，研究組與對照組之間的食管狹窄發(fā)生率沒有顯著差異。這些臨床益處表明藥物滲透到切除表面是有效的，但該方法存在治療重現(xiàn)性不一致的問題，原因是TA難以均勻注射至大面積而無藥物滲漏，肌注存在遲發(fā)性穿孔或壁膿腫的風險[35]。各研究對于TA注入周期和注射劑量仍存在爭議，未來的研究應該嘗試優(yōu)化類固醇注射療法，以建立針對ESD后食管狹窄高?；颊叩淖罴迅深A體系。

基于臨床的可行性以及患者的經濟狀況，局部或口服類固醇治療是預防ESD術后食管狹窄目前最廣泛使用的方法。但類固醇的使用仍未形成統(tǒng)一的標準，日本一項多中心Ⅲ期臨床研究(JCOG 1217)正在比較這兩種類固醇治療方式的優(yōu)劣。值得注意的是，大規(guī)模、多中心隨機對照試驗仍然缺乏，一些研究嘗試了不同方法和劑量的類固醇應用，但結果不一致，且樣本量也有限。因此，針對類固醇的最佳使用方法、使用劑量、頻率以及副反應的防治仍有待進一步大樣本量的前瞻性研究繼續(xù)探索。

3.2 預防性內鏡下球囊擴張(preemptive endoscopic balloon dilation,PEBD)

若狹窄已經形成，反復的內鏡下擴張會將食管的穿孔率增加至9%[36]，因此有研究者選擇在狹窄形成前預防性使用EBD，從而預防食管狹窄的發(fā)生。目前，關于PEBD的療效，各研究者的觀點有所不同。有報道稱PEBD是預防食管狹窄形成的有效途徑,可將>3/4環(huán)食管ESD術后狹窄的發(fā)生率從92%降低至59%[20,37]。Ezoe等[38]首次對PEBD療效進行報道，研究納入41例ESD剝離面積>3/4環(huán)周的患者，其中29例在ESD術后1周內行PEBD，反復進行直至黏膜缺損完全愈合，余12例未行PEBD的患者作為歷史對照。結果顯示：PEBD可降低食管狹窄率(59%vs92%,P=0.04),并且縮短擴張治療時間(29天vs78天，P=0.04)。Yamaguchi等[20]研究者將PEBD與口服激素療效進行對比，A組患者在ESD術后第3天開始進行PEBD(每周進行2次，共8周)，B組口服強的松龍(開始30 mg每天，在ESD術后的第3天逐漸減少，8周后停止)。8周停用后兩組患者在出現(xiàn)吞咽困難時均按需進行額外的EBD。結果顯示：B組狹窄率低于A組，且A組中>3/4環(huán)的患者平均需行15.6次EBD，全環(huán)ESD需行32.7次EBD。該研究認為，與PEBD相比，口服激素能更好地降低食管狹窄率。

雖然PEBD可減少擴張次數(shù)，但在大多數(shù)情況下，其不會阻止狹窄形成，特別是在全環(huán)ESD的患者中。因此，僅EBD的預防作用在大多數(shù)情況下是不夠的，并且多次進行EBD治療會產生巨大的成本和不良事件的累積風險，因此需要尋找更積極有效的方法。

Li等[39]研究者提出了一種新的自助充氣球囊，用于預防ESD術后食管狹窄。該自助充氣球囊主要由兩部分組成:類似胃管的引流管和帶充氣管的氣球。帶充氣管的氣球可用于自助擴張。引流管可觀察到管內1～5 cm的連續(xù)編號間隔，有助于球囊位置偏移的細微調整。8名接受食管全環(huán)周ESD的患者納入本研究。球囊由患者自己在家使用，每天擴張4～5次，每次持續(xù)約15～20分鐘，待缺損基本愈合后取出。使用后僅有1例(12.5%)患者發(fā)生狹窄。球囊自我預防擴張的作用在一定程度上類似于食管支架；可避免傳統(tǒng)EBD中可能發(fā)生的延遲性出血和穿孔?；颊呖梢栽谝鞴苌锨宄乜吹娇潭龋斍蚰揖唧w位置發(fā)生偏移時，患者可自行調整。副反應方面，患者的飲食在放置球囊時沒有受到明顯影響。其最常見的不良反應是鼻及口咽部的疼痛，可通過適當調整引流管的位置緩解疼痛。局部類固醇注射或口服類固醇與自助充氣球囊聯(lián)合預防食管ESD后狹窄或頑固性狹窄的可行性、安全性和有效性需要進行更深入的探索。

3.3 預防性食管支架置入

自擴張內鏡下金屬支架(self-expanding endoscopic metal stents，SEMS)置入常作為預防和治療良性和惡性食管狹窄的方法[40]。SEMS已被臨床較廣泛用于預防ESD術后食管狹窄，但支架移位等問題仍有待更好的方式進行解決[41]。Ye等[42]應用內鏡黏膜下隧道剝離術聯(lián)合SEMS置入對23例食管全環(huán)ESD的患者進行干預?；颊卟≡钇骄v向長度為65 mm。結果顯示術后狹窄發(fā)生率為17.4% (4/23)。值得一提的是，發(fā)生狹窄的4個患者中有3個發(fā)生了支架移位。Wen等[41]對22例行超過3/4環(huán)周ESD的患者進行研究，將患者隨機分組： ESD術后放置SEMS (A組,n=11)或未安置支架 (B組,n=11)。A組于術后8周取出食管支架。結果A組食管狹窄發(fā)生率及擴張次數(shù)均明顯低于B組(18.2%vs72.7%，P=0.05；0.45次vs3.9次,P=0.05)。另外，A組兩例發(fā)生狹窄的患者也出現(xiàn)支架移位。支架置入后發(fā)生狹窄的患者大多都伴有食管支架的移位。鑒于此，可考慮使用金屬夾、錨定、縫合固定支架以防止移位以減少食管狹窄的發(fā)生。另外，若沒有發(fā)生支架移位，也可產生組織生長次生梗阻，近端和遠端生長的肉芽組織可能導致另一組狹窄，使支架移除困難。此外，支架的最佳取出時間也是具有爭議的問題，一些研究者放置2～3周，一些則放置8周，具體仍有待進一步研究。

近年來，可生物降解的食管支架也被開發(fā)出來并用于治療難治性食管良性狹窄[43]。Saito等[44]對2例ESD黏膜缺損均超過7/8環(huán)周的EEC患者使用了生物可降解聚左旋乳酸食管支架。接受支架治療6個月后，2例患者均未出現(xiàn)食管狹窄。然而，目前的證據(jù)還不足以確定預防性食管可生物降解支架的相對有效性或安全性。并且由于質量問題、多二惡英、肉眼炎癥、降解顆粒和食物梗阻、高塑組織反應等一系列問題，仍需進一步探索其臨床使用的可行性。

3.4 生物材料工程學方法

3.4.1 聚乙醇酸(polyglycolic acid,PGA) PGA是一種經美國食品藥品管理局和歐洲藥物管理局批準的生物可降解的縫合線加強劑，它已與纖維蛋白膠一起用于覆蓋人類傷口，促進傷口的愈合。有研究認為PGA片與纖維蛋白膠聯(lián)合應用具有預防食管ESD術后狹窄的潛力[45]。Chai等[46]將70例接受ESD的EEC患者按1∶1的比例隨機分為兩組，A組置入有PGA涂層的支架;B組僅放置支架。結果顯示：PGA聯(lián)合支架組食管狹窄發(fā)生率為20.5%，明顯低于支架組46.9%(P=0.024)；并且EBD次數(shù)也少于支架組(4次vs6次，P=0.007)。與單純放置支架相比，PGA加支架在預防EEC患者ESD術后食管狹窄方面更有效。Sakaguchi等[47]研究者將PGA薄片展開，將PGA片用活檢鉗夾住，包裹在內窺鏡上，然后將纖維蛋白膠沿上述薄片的整個長度注入11名均接受了ESD剝離面積>3/4食管環(huán)周患者的術后創(chuàng)面(其中2例為全環(huán))。結果顯示：ESD術后食管狹窄發(fā)生率為18.2%。此外，也有研究探索TA注射與PGA屏蔽法的協(xié)同效應。

3.4.2 羧甲基纖維素片(carboxymethyl cellulose,CMC) CMC是由透明質酸和羧甲基纖維素組成的一種生物可吸收膜。根據(jù)以往的報道，它可以同一些預防食管狹窄的藥物一起使用，最小化疤痕攣縮，促進上皮細胞生長[48]。另有研究描述了使用CMC片的組織固定化方法預防食管狹窄[49]。盡管推測PGA和CMC薄片可以保護ESD位點不受體菌群的刺激，從而降低炎癥反應，減少隨后的愈合的纖維化，但其作用的具體細胞機制仍不清楚。并且，這種方法也只在小規(guī)模研究中進行了測試，仍需要進一步評估臨床使用的可行性。

3.4.3 人體組織工程學方法 人體組織工程學方法理論基礎為：移植自體基質細胞、黏膜或上皮等組織材料促進創(chuàng)面修復，促進黏膜愈合。該方法也越來越多地被應用于食管ESD術后狹窄的防治，但具體效果仍有待進一步證實[50-52]。

Ohki等[53]收集了9例EEC患者的口腔黏膜細胞樣本(食管和口腔兩者黏膜都為鱗狀上皮)，制備細胞膜片后通過內鏡直接移植于ESD術后患者創(chuàng)面處。移植的細胞片能成功地附著在食管肌層并存活，9例患者均未發(fā)生吞咽困難和食管狹窄。這種組織工程學方法較新穎，且口腔黏膜細胞獲取方法較微創(chuàng)，并發(fā)癥較少。但由于它需要從小鼠中提取3T3細胞來培養(yǎng)細胞片等問題，制造細胞薄片的技術難度較大，且價格相對較昂貴，因此其在臨床上的應用仍具有一定挑戰(zhàn)性。

Liao等[54]評估了內鏡下自體食管黏膜移植預防食管全環(huán)ESD術后狹窄形成的有效性和安全性，其對9例接受了全環(huán)周ESD治療的EEC患者，采用止血夾將自體食管黏膜補片貼于潰瘍表面，再用金屬網(wǎng)覆蓋支架固定，于手術7天后取出支架。結果顯示：移植黏膜存活率為96.5%，并在平均7.1天內發(fā)生上皮化，術后平均24.7天出現(xiàn)狹窄，EBD平均次數(shù)為2.7次。盡管自體食管黏膜移植不能減少狹窄的發(fā)生率，但使用該方法后所需EBD的次數(shù)為平均值的一半。該研究者認為自體食管黏膜移植是解除食管狹窄的安全方法，與Ohki等的方法相比，這種方法易于實施，并且可不需要細胞培養(yǎng)。然而，Zhai等[51]認為該方法只是減少了擴張治療的頻率，該過程還有需進一步改進的地方。Liu等[52]認為自體食管黏膜移植預防ESD術后的食管狹窄很有希望，但下結論仍為時尚早。與覆蓋身體表面的皮膚不同，食道是一個腔內器官，暴露于唾液、胃液和食物中，并表現(xiàn)出不斷的蠕動運動。這些情況在設計自體細胞黏膜移植治療方法時造成了技術上的困難。未來的研究應該包括內鏡活檢和組織學分析，以確定食管缺損是否用正常的層狀鱗狀上皮修復。另外，解放軍總醫(yī)院令狐恩強教授團隊[55-56]首創(chuàng)并對5例患者成功實施了內鏡黏膜下隧道剝離術聯(lián)合大腿自體皮片移植術，平均移植皮片成活率為86.0%。4例患者術后平均隨訪9.5個月，均未發(fā)生食管狹窄。結果顯示內鏡經黏膜下隧道腫瘤切除術聯(lián)合大腿自體皮片移植術可有效降低食管狹窄的發(fā)生率。

除了單一方法防治食管狹窄外，也有多種方式聯(lián)合治療應用于食管ESD術后狹窄。Li等[57]對9例大面積(>3/4環(huán))食管ESD術后患者術后立即使用TA浸透PGA片加全覆蓋金屬支架(triamcinolone-soaked polyglycolic acid sheet plus fully covered metal stent,TS-PGA+FCMS)預防狹窄,于4～6周后移除支架。結果顯示：使用TS-PGA+FCMS方法是安全的，可以減少食管ESD術后食管狹窄的發(fā)生率和狹窄后EBD的次數(shù)。

4 各預防方式現(xiàn)狀和展望

食管大面積ESD術后狹窄的預防有多種方案，雖然證據(jù)水平仍不充分，但口服或內鏡下注射糖皮質激素、預防性內鏡下擴張術和支架置入術目前應用較成熟，其他手段臨床實踐中尚缺乏大樣本的隨機對照研究或系統(tǒng)評價。糖皮質激素這一防治方法仍需通過大型前瞻性臨床對照研究以確定合適的用法和用量，以保證療效同時減少并發(fā)癥的發(fā)生。目前關于PEBD的療效，各研究者的觀點有所不同。組織防護法及組織工程學等方法的臨床可行性仍有待進一步證實。剝離長度和肌層損傷是食管ESD術后難治性狹窄發(fā)生的重要因素。對于此類危險因素較大的患者，需要進一步大規(guī)模前瞻性研究來證實單一預防方式，或多種方式聯(lián)合預防的有效性和安全性。

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