嚴(yán)其凱，張文賢，趙建偉，王守國(guó)，王世杰

（1.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 73000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000）

0 引言

近年來(lái)人類社會(huì)的快速發(fā)展以及高能量與低能量損傷逐漸增多，骨折已成為不容忽視的公眾健康衛(wèi)生問(wèn)題。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，骨科不斷創(chuàng)新理念、引進(jìn)先進(jìn)技術(shù)，使內(nèi)固定手術(shù)成為治療骨折的最主要方式之一，但骨折延遲愈合或不愈合仍不可避免。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示骨折延遲愈合及骨不愈合的發(fā)生率在1.9%～10%之間，男性與女性發(fā)生率均為12%，嚴(yán)重軟組織損傷的開放性骨折不愈合概率高達(dá)16%[1-3]。因此，如何提高骨折愈合質(zhì)量、改善骨折臨床愈合及骨性愈合的效果，將是21世紀(jì)骨科臨床研究的主要問(wèn)題。近年來(lái)中醫(yī)藥現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在促進(jìn)骨折愈合方面有較好的效果，本文就近五年中醫(yī)藥促進(jìn)骨折愈合的研究進(jìn)展作一綜述。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)骨折病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

骨折古稱“折骨”，中醫(yī)學(xué)根據(jù)損傷程度分為骨損、骨裂，骨斷、骨碎。明代醫(yī)家薛己在《正體類要》中說(shuō)“肢體損于外，則氣血傷于內(nèi)，營(yíng)衛(wèi)有所不慣，臟腑由之不和”。

當(dāng)人體受到外傷或人體某一臟腑發(fā)生病變時(shí)，均可使氣的運(yùn)行受阻，出現(xiàn)“氣滯”的病理現(xiàn)象，氣機(jī)運(yùn)行不暢，郁滯不通，進(jìn)而出現(xiàn)相應(yīng)部位的脹滿、疼痛，故《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》說(shuō)“氣傷痛，形傷腫，先痛而后腫者，氣傷形也；先腫而后痛者，形傷氣也?！钡鴵鋲媺櫥蜉氒埓熳驳雀鞣N損傷外力傷及血脈，發(fā)生出血，血液停留于局部，形成瘀血。骨傷科疾病中血瘀多由損傷引起，局部筋骨受損，血液運(yùn)行不暢，經(jīng)絡(luò)阻塞不通，故見疼痛、腫脹、青紫。由于“氣”和“血”在生理功能上具有相互依存、相互為用的特點(diǎn)，即“氣為血之帥、血隨之而運(yùn)行；血為氣之守，氣得之而靜謐”；與此同時(shí)，二者在生理病理上有著密切的聯(lián)系，氣病可引起血病，血病亦可引起氣病。

因此“氣滯血瘀”是骨傷科疾病的基本病機(jī)之一，在骨傷科疾病中尤為常見。其臨床表現(xiàn)兼有氣滯和血瘀兩個(gè)方面的癥候，氣本無(wú)形，血有形，氣血不通之處，即傷病之所在。

2 骨折愈合的機(jī)制

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為骨折愈合是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，根據(jù)組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)的變化，骨折愈合的過(guò)程可分為血腫機(jī)化期、原始骨痂形成期和骨痂改造塑形期。骨折初期，因周圍血管遭到破壞，伴隨血液流變學(xué)改變以及局部形成低氧微環(huán)境，斷端處生成血腫，同時(shí)釋放大量炎性因子及骨生長(zhǎng)因子。研究顯示，這一階段促進(jìn)了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）的增殖、分化和遷移，BMSCs能夠特異性分化為成骨細(xì)胞（osteoblast，OB），在早期為骨再生提供了條件。也有學(xué)者指出，血腫的實(shí)質(zhì)是包裹著豐富網(wǎng)狀纖維蛋白的血凝塊，是早期骨再生的支架，隨著血腫機(jī)化生成具有膠原纖維的成纖維細(xì)胞，初步將骨折斷端連接在一起。新生的毛細(xì)血管與成骨細(xì)胞可以依靠這種纖維蛋白支架進(jìn)入骨折斷端，成骨細(xì)胞通過(guò)毛細(xì)血管提供的氧氣、營(yíng)養(yǎng)、生長(zhǎng)因子等，不斷分泌類骨質(zhì)，經(jīng)過(guò)礦化后形成原始的骨痂。最終在成骨細(xì)胞骨生成作用與破骨細(xì)胞的骨改建共同作用下完成骨折斷端的修復(fù)。在這一動(dòng)態(tài)的過(guò)程中需要多種細(xì)胞及其細(xì)胞因子參與調(diào)控，并且需要在正確的時(shí)間和地點(diǎn)募集合適的細(xì)胞以及相關(guān)基因的繼發(fā)表達(dá)[4]。

隨著現(xiàn)代研究的不斷深入，對(duì)骨折愈合的研究已經(jīng)進(jìn)入了細(xì)胞分子層面，文獻(xiàn)研究證實(shí)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (FGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子 (PDGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子 (PDGF)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）等各類骨生長(zhǎng)因子一定程度上均能促進(jìn)骨愈合。有文獻(xiàn)研究[5]指出骨組織的再生中心是成骨與血管生成之間的相互作用，骨折斷端形成血管支架以便為組織提供氧氣、生長(zhǎng)因子以及營(yíng)養(yǎng)。同時(shí)也有學(xué)者認(rèn)為骨折后局部形成低氧微環(huán)境從而激活以低氧誘導(dǎo)因子（HIF）為主的信號(hào)通路，通過(guò)調(diào)控下游基因以及對(duì)骨系細(xì)胞的直接作用，產(chǎn)生多系統(tǒng)、多層次的協(xié)調(diào)效應(yīng)對(duì)骨折愈合起著關(guān)鍵作用[6,7]。

3 中醫(yī)藥促進(jìn)骨折愈合的相關(guān)研究

3.1 單味中藥

3.1.1 植物藥

骨碎補(bǔ)，性溫、味苦，歸肝腎經(jīng)，具有補(bǔ)腎強(qiáng)骨、續(xù)傷止痛的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，骨碎補(bǔ)在骨折愈合中有14種有效活性成分、55個(gè)靶基因，由靶基因組成74個(gè)功能富集以及101條網(wǎng)絡(luò)通路，其中以柚皮苷（Naringin,NG)為主的總黃酮成分主要通過(guò)加速骨痂的形成，改善骨代謝，從而促進(jìn)骨折愈合，提高愈合質(zhì)量[8,9]。王慶豐等[10]發(fā)現(xiàn)，骨碎補(bǔ)總黃酮能促進(jìn)小鼠誘導(dǎo)膜中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2）的表達(dá)，加快微小血管的生成并誘導(dǎo)成骨。Feng Lin等[11]研究發(fā)現(xiàn)柚皮苷能夠促進(jìn)細(xì)胞趨化因子合成并且通過(guò)激活Ras信號(hào)通路增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的遷移來(lái)加快骨折的愈合。

川續(xù)斷，性微溫，味苦、辛，歸肝腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、續(xù)折傷等功效。川續(xù)斷總皂苷作為主要成分之一，對(duì)骨折愈合和抗骨質(zhì)疏松起著重要作用。黃媛、毛晴等[12,13]研究發(fā)現(xiàn)川續(xù)斷皂苷Ⅵ可以通過(guò)干預(yù)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）的JNK信號(hào)通路促進(jìn)BMSCs向成骨細(xì)胞分化，使成骨細(xì)胞增殖、提高骨鈣量以及堿性磷酸酶（ALP）活性。陳磊等[14]認(rèn)為續(xù)斷能降低血清中炎性因子水平，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）等，減少對(duì)破骨細(xì)胞的刺激使其活性降低，通過(guò)影響成骨與破骨間的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系來(lái)促進(jìn)骨折愈合。

3.1.2 動(dòng)物藥

鹿茸，味甘、咸，性溫，歸肝腎經(jīng)，具有功效為壯腎陽(yáng)、益精血、強(qiáng)筋骨等作用。鹿茸中包含多種生長(zhǎng)因子，其中以鹿茸多肽為主要成分，在免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、神經(jīng)損傷等方面能夠發(fā)揮重要作用[15]。朱文赫等[16]通過(guò)建立家兔下頜骨缺損模型，對(duì)其使用鹿茸多肽-膠原蛋白/殼聚糖復(fù)合材料，4周后實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物有新骨生成，血清中VEGF呈高表達(dá)，并在第8周觀察到骨缺損部位骨小梁明顯增加。劉繼華等[17]將高濃度的鹿茸多肽通過(guò)肌肉注射給小鼠骨折模型，發(fā)現(xiàn)血清中堿性磷酸酶（ALP）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)以及抗折彎能力均增長(zhǎng)。研究顯示，鹿茸多肽促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、成熟及礦化的作用途徑可能是通過(guò)ERK和PI3K/Akt介導(dǎo)的胰島素信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的[18]。

土鱉蟲，味咸、性寒有小毒，歸肝經(jīng)，具有破血散瘀、接骨續(xù)筋的功效。土鱉蟲含有多種蛋白質(zhì)、氨基酸、生物堿、微量元素，其現(xiàn)代藥理作用包括：抗凝血、抗腫瘤、耐低氧、促進(jìn)骨折愈合等[19]。目前土鱉蟲中有效活性成分尚不清楚，但大量研究表明其水解提取物對(duì)心腦血管疾病以及外科疾病有著顯著作用。王晶等[20]提取土鱉中水溶性和脂溶性成分，通過(guò)體外培養(yǎng)成骨前體細(xì)胞MC3T3-E1發(fā)現(xiàn)，25℃土鱉蟲水提物對(duì)細(xì)胞增殖的影響高達(dá)39.8%。

3.1.3 礦物藥

自然銅，味辛性平，歸肝經(jīng)，經(jīng)過(guò)火煅醋淬后能夠減少副作用，增強(qiáng)散瘀止痛，接骨續(xù)筋的功效。本藥雖名為“自然銅”，但實(shí)際來(lái)源于自然界中開采的黃鐵礦，其主要成分是二硫化鐵（FeS2），以及少量的銅、鋅等金屬元素[21]?，F(xiàn)代研究表示自然銅經(jīng)過(guò)炮制后，能夠補(bǔ)充人體內(nèi)金屬微量元素，增加酶活性，加速成骨細(xì)胞的成熟、礦化。進(jìn)一步調(diào)查發(fā)現(xiàn)其機(jī)制可能是FeS2通過(guò)與胃液中的H+結(jié)合產(chǎn)生硫化氫（H2S）進(jìn)而激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激效應(yīng)，增加堿性磷酸酶活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞的骨生成作用[22]。易學(xué)良等[23]通過(guò)培養(yǎng)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞比較自然銅與硫氫化鈉（NaHS）對(duì)其分化的影響，發(fā)現(xiàn)自然銅組ALP、鈣結(jié)節(jié)表達(dá)水平較NaHS組均顯著表達(dá)，認(rèn)為FeS2可能是促進(jìn)骨折愈合的有效成分，同時(shí)Cu、Mn、Zn的金屬離子也起到促進(jìn)鈣鹽沉積、膠原纖維合成、提高酶活性的作用。目前有關(guān)自然銅促進(jìn)骨折愈合的有效成分仍處于研究階段，并且其藥物開采受各地方因素影響，成分不一，對(duì)肝腎功能影響也存在爭(zhēng)議。盛紅楓等[24]將40例脾腎兩虛夾瘀的股骨干骨折術(shù)后骨不連的患者隨機(jī)分為兩組，分別予以自然銅合方與單純碳酸鈣D3治療，結(jié)果表示自然銅合方組患者骨折愈合的臨床療效、骨密度以及骨鈣素等相關(guān)骨代謝標(biāo)志物水平均高于單純口服碳酸鈣D3組，而且兩組藥物均無(wú)肝腎功能損傷。

3.2 中藥復(fù)方

中醫(yī)學(xué)根據(jù)骨折的病因病機(jī)以及“腎主骨、生髓”理論，提出了中醫(yī)骨折分期治療原則，即早、中、后期辨證治療。骨折發(fā)生早期，骨斷筋傷，局部氣血運(yùn)行失常，形成氣滯血瘀，為痛為腫，治療以活血化瘀，消腫止痛為主；中期骨痂開始生長(zhǎng)，骨折斷端初步愈合，治療以接骨續(xù)筋、理氣養(yǎng)血和營(yíng)為主；后期骨折斷端骨痂成熟，骨的生理功能逐漸恢復(fù)，當(dāng)以強(qiáng)筋壯骨、補(bǔ)益肝腎為主。最新數(shù)據(jù)挖掘中藥復(fù)方治療骨折愈合的研究表示，中藥復(fù)方中以活血止痛、祛風(fēng)濕、接骨續(xù)筋、補(bǔ)益肝腎類藥物在臨床上最常見[25]。

3.2.1 復(fù)元活血湯

臨床研究表示，骨折及骨折術(shù)后疼痛患者口服非甾體類抗炎藥物有一定程度改善，但也存在加重出血傾向、導(dǎo)致骨折不愈合的負(fù)面影響，但服用復(fù)元活血湯的患者未觀察到不良反應(yīng)發(fā)生且疼痛改善率高達(dá)95.23%[26]。方浩等[27]發(fā)現(xiàn)復(fù)元活血湯能夠有效減少脛腓骨骨折患者下肢腫脹程度，降低TNF-α從而緩解炎癥反應(yīng)，并增加VEGF和BMP-2的表達(dá)，對(duì)骨折早期愈合具有促進(jìn)作用，同時(shí)早期干預(yù)患者的凝血功能，減少了術(shù)后下肢深靜脈血栓的發(fā)生率。此外，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)本方對(duì)改善術(shù)后發(fā)熱、脊柱骨折術(shù)后腹脹便秘具有顯著作用[28]。

3.2.2 和營(yíng)止痛湯

出自于《傷科補(bǔ)要》，具有活血通經(jīng)，祛瘀生新的功效由赤芍、歸尾、川芎、蘇木、陳皮、乳香、桃仁、續(xù)斷、烏藥、沒藥、木通、甘草組成。李貞等[29]發(fā)現(xiàn)股骨頸骨折患者服用和營(yíng)止痛湯明顯提升血清中ALP、BMP-2、VEGF、IGF-1、TGF等成骨相關(guān)因子的表達(dá)水平。趙信用[30]研究發(fā)現(xiàn)跟骨骨折術(shù)后患者服用加味和營(yíng)止痛湯能夠顯著降低跟骨皮膚壞死、感染的概率，并有助于恢復(fù)踝關(guān)節(jié)功能，認(rèn)為方中當(dāng)歸-川芎活血理氣、和營(yíng)止痛，乳香、沒藥散瘀消腫、祛腐生肌，因此對(duì)于骨折伴有軟組織損傷的患者具有良好的療效。此外，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)和營(yíng)止痛湯對(duì)于肌腱斷裂、韌帶損傷有著良好的治療效果[31,32]。這些發(fā)現(xiàn)提示和營(yíng)止痛湯可能在骨折治療過(guò)程中擅長(zhǎng)于“續(xù)筋”，但目前缺少現(xiàn)代藥理學(xué)證據(jù)以及相關(guān)研究，其臨床價(jià)值有待于深入挖掘。

3.2.3 補(bǔ)腎活血湯

出自于《傷科大成》，以活血止痛、補(bǔ)腎壯筋為主要功效，其方由熟地黃、補(bǔ)骨脂、菟絲子、杜仲、肉蓯蓉、枸杞子、山萸肉、獨(dú)活、當(dāng)歸、紅花、沒藥組成，是治療骨折損傷后期，肝腎虛弱主要方劑之一。岳志軍等[33]通過(guò)建立“中藥-化合物-靶點(diǎn)-疾病”的可視化網(wǎng)絡(luò)，總結(jié)出補(bǔ)腎活血湯中活性化合物171種，與骨代謝相關(guān)的靶點(diǎn)166個(gè)，其核心化合物對(duì)骨再生、抗炎等方面發(fā)揮積極作用。余麗娟等[34]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血湯可能激活了Runx2、OCN等成骨相關(guān)基因的表達(dá)，高劑量的含藥血清將BMSCs中ALP的活性提升了近1.5倍，鈣鹽沉積增加，明顯促進(jìn)了BMSCs向成骨細(xì)胞的分化，礦化。范榮等[35]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血湯在促進(jìn)骨折愈合的同時(shí)降低了全血黏稠度、血漿黏度以及血小板聚集率等血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)，預(yù)防血栓形成，并且促進(jìn)骨折斷端毛細(xì)血管生成，增加血管通透性，為骨的再生與修復(fù)提供了必要條件。

4 總結(jié)與展望

隨著社會(huì)生產(chǎn)力機(jī)械化與人口老齡化的加速，創(chuàng)傷性骨折、病理性骨折呈逐年上升趨勢(shì)，骨折后疼痛、腫脹、愈合以及并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及身心健康。盡管內(nèi)固定手術(shù)為骨折愈合提供了生物學(xué)環(huán)境和力學(xué)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，然而其愈合機(jī)制十分復(fù)雜，臨床效果尚有待提高。因此，如何加速骨折愈合的時(shí)間與提高骨折愈合的質(zhì)量是當(dāng)代骨科臨床醫(yī)生備受關(guān)注的臨床問(wèn)題之一?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)骨折愈合過(guò)程中細(xì)胞、分子、信號(hào)通路等機(jī)制研究已取得一定進(jìn)展，結(jié)合臨床提出AO理論與BO理論，發(fā)明了多種新型骨折術(shù)式、內(nèi)固定鋼板、生物學(xué)支架、人工填充物等，但作用仍然局限于骨折斷端局部與有創(chuàng)操作，并且還要面對(duì)手術(shù)后感染、血栓、不愈合的風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)學(xué)基于“整體觀念”與“辨證論治”的理論，注重從全身角度分析疾病，提出了骨折“瘀去、新生、骨合”的過(guò)程與“中醫(yī)骨折分期治療”原則，在骨折愈合方面提供了極大的幫助。借鑒前期臨床實(shí)踐及文獻(xiàn)調(diào)研，我們發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)藥能夠發(fā)揮多層次、多效應(yīng)、多靶點(diǎn)治療作用，并且相關(guān)不良反應(yīng)罕有報(bào)道。加之現(xiàn)代藥理學(xué)的不斷深入，使得中醫(yī)藥的作用大放異彩，但中醫(yī)理論的骨折愈合相關(guān)病機(jī)病理研究仍有不足，中醫(yī)藥成分機(jī)制尚不清晰。不斷深入研究骨折愈合的中醫(yī)病因病機(jī)，明確中醫(yī)藥有效成分的相關(guān)機(jī)理，這對(duì)傳承、弘揚(yáng)、發(fā)展新時(shí)代的中醫(yī)學(xué)理論及治療方法有著極大的意義。