馮曉紅 鄔真力

心力衰竭(heart failure，HF)是各種心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的一種臨床綜合征，是心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段。醫(yī)療水平的改善使人口結(jié)構(gòu)向老齡化、慢性病方向發(fā)展，導(dǎo)致HF患病率呈持續(xù)升高趨勢(shì)[1]。2019年中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告顯示，HF現(xiàn)患人數(shù)已達(dá)890萬(wàn)[2]。心肌纖維化與心臟重塑是HF重要的病理生理過(guò)程，也是HF結(jié)局的決定因素。已有研究表明，半乳糖凝集素3(galectin-3)通過(guò)炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞增殖、膠原蛋白沉積和心室功能障礙，參與HF的形成及發(fā)展。本文就galectin-3作為新型生物標(biāo)志物對(duì)HF的診斷及預(yù)后意義進(jìn)行綜述。

1 galectin-3的生物學(xué)特征

半乳糖凝集素屬于動(dòng)物凝集素家族，是一組水溶性的、非糖基化的球狀蛋白質(zhì)，具有≥1個(gè)碳水化合物識(shí)別結(jié)構(gòu)域(CRD)。在人類中已經(jīng)鑒定出15種不同的半乳糖凝集素，并根據(jù)其結(jié)構(gòu)將其分為原型(具有單個(gè)CRD)、串聯(lián)重復(fù)型(具有2個(gè)CRD)和嵌合型(單個(gè)CRD和1個(gè)N末端結(jié)構(gòu)域)3類[3]。galectin-3是一種獨(dú)特的嵌合型β-半乳糖苷結(jié)合蛋白，分子量為35 kDa，由位于14號(hào)染色體上的單個(gè)基因LGALS3編碼。galectin-3具有2個(gè)功能結(jié)構(gòu)域，由CRD和膠原蛋白樣結(jié)構(gòu)域(N末端結(jié)構(gòu)域)組成，其中，CRD對(duì)乳糖和N-乙酰基乳糖胺具有高度親和力；膠原蛋白樣結(jié)構(gòu)域主要結(jié)合至基質(zhì)的糖基化蛋白，包括層粘連蛋白、纖連蛋白等[4]。

galectin-3在各種細(xì)胞和組織中廣泛分布。在巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞中已檢測(cè)到galectin-3的表達(dá)[5]。在組織中，galectin-3在肺、脾、胃、結(jié)腸、腎上腺、子宮和卵巢中呈高表達(dá)，而在腎臟、心臟、大腦、胰臟和肝臟中呈低表達(dá)[6]。在組織損傷或應(yīng)激狀態(tài)下，galectin-3的表達(dá)水平會(huì)發(fā)生明顯變化。目前研究已經(jīng)證實(shí)，galectin-3在細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核和細(xì)胞外中的作用并不相同：細(xì)胞質(zhì)中的galectin-3具有抗凋亡活性；細(xì)胞核中的galectin-3與mRNA的前剪接和基因表達(dá)有關(guān)；細(xì)胞外的galectin-3是一種破壞分子，可干擾細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)間的相互作用，并且參與細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)。

2 galectin-3在HF發(fā)生發(fā)展中的作用

炎癥反應(yīng)和心肌纖維化是HF發(fā)展的重要病理生理過(guò)程。galectin-3作為炎癥因子，其影響了從急性炎癥到慢性炎癥和組織纖維化發(fā)生的各個(gè)階段。炎癥會(huì)觸發(fā)心肌細(xì)胞凋亡、成纖維細(xì)胞分化、膠原蛋白生成、內(nèi)皮功能障礙，最終導(dǎo)致心臟重塑和心室功能障礙[7]。在心臟重塑過(guò)程中，巨噬細(xì)胞是炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞分泌的galectin-3可刺激并活化成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，從而發(fā)揮強(qiáng)大的促炎作用[8]。在心肌慢性炎癥狀態(tài)下，galectin-3與活化的巨噬細(xì)胞相結(jié)合，能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞遷移，誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞增殖、膠原蛋白沉積及構(gòu)成比改變等過(guò)程；巨噬細(xì)胞被啟動(dòng)后還可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，使正常的膠原被基質(zhì)金屬蛋白酶降解并被纖維性結(jié)構(gòu)所取代，從而發(fā)生室壁變薄、心室擴(kuò)張、心功能下降[9]。

心肌纖維化是心臟重塑的關(guān)鍵過(guò)程。近年來(lái)，大量關(guān)于galectin-3與HF動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕Y(jié)果顯示，galectin-3可誘導(dǎo)心肌纖維化、心室重構(gòu)的發(fā)生，其在失代償心臟中的表達(dá)量是代償心臟中的5倍以上[10]。Yu等[11]研究了galectin-3在心臟重塑和心肌纖維化中的作用，他使用血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)小鼠心臟重構(gòu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管galectin-3基因敲除小鼠發(fā)生了左心室肥大，但它們并沒(méi)有發(fā)生左心室功能障礙和心肌纖維化，而野生型小鼠出現(xiàn)了左心室肥大、心肌纖維化和不良心臟重塑；此外，使用N-乙?；樘侵委?抑制galectin-3)的野生型小鼠的左心室功能障礙和心肌纖維化均有所減輕。這表明galectin-3不僅是導(dǎo)致心肌纖維化的蛋白，還是對(duì)抗不良心臟重塑的潛在治療靶點(diǎn)。

此外有研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞也可以分泌galectin-3。在HF犬模型中，心肌細(xì)胞的機(jī)械拉伸導(dǎo)致這些細(xì)胞中的galectin-3表達(dá)增加，并且galectin-3的分泌也顯著增加。一項(xiàng)研究顯示，蛋白激酶C(PKC)激活劑導(dǎo)致大鼠心肌細(xì)胞(HL-1細(xì)胞)肥大，并增加了galectin-3蛋白的表達(dá)和膠原蛋白的產(chǎn)生，而使用galectin-3抑制劑(β-乳糖)預(yù)處理HL-1細(xì)胞會(huì)阻止膠原蛋白的產(chǎn)生，這表明galectin-3的表達(dá)和膠原蛋白的分泌可能與心肌細(xì)胞密切相關(guān)[12]。

3 galectin-3在HF中的預(yù)后價(jià)值

循環(huán)中的galectin-3水平是HF病人住院或死亡的有力預(yù)測(cè)因素[13]。近年來(lái)已有大量關(guān)于血漿galectin-3作為生物標(biāo)志物判斷HF預(yù)后的研究。Imran等[14]對(duì)18項(xiàng)研究共32 350例HF病人進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，HF病人全因死亡率HR為1.10(95%CI：1.05～1.14)，心血管病死亡率HR為1.22(95%CI：1.05～1.39)，而galectin-3水平每升高1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，病人發(fā)生HF的HR為1.12(95%CI：1.04～1.95)；在心血管病死亡率的亞組分析中，HF病人的HR為1.44(95%CI：1.09～1.79)，普通人群的HR為1.09(95%CI：0.91～1.27)。該結(jié)果表明，血漿galectin-3水平升高與全因死亡率、心血管病死亡率和HF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。De Boer等[15]對(duì)592例因HF住院的病人進(jìn)行了18個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)galectin-3水平加倍是HF預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。一項(xiàng)回顧性分析顯示，慢性HF急性失代償期病人體內(nèi)galectin-3、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、BNP、CRP水平升高與不良預(yù)后呈正相關(guān)，對(duì)30 d病死率的預(yù)測(cè)效能順位為galectin-3>NT-proBNP>BNP>CRP，且聯(lián)合動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可以更好地預(yù)測(cè)HF病人的預(yù)后[16]。Lala等[17]對(duì)69例最初診斷為HF的住院病人進(jìn)行了為期18個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)基線galectin-3水平較高(>16.5 ng/mL)的病人在18個(gè)月的隨訪中生存狀況顯著變差，其左室壁厚度、左室舒張末期直徑、左室舒張末期體積的變化與galectin-3水平升高之間存在顯著相關(guān)性。

4 galectin-3抑制劑

由于galectin-3參與了HF的病理生理過(guò)程，因此，抑制galectin-3的表達(dá)及分泌將是治療HF的新靶點(diǎn)。在對(duì)家兔的缺血性HF模型研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組血清galectin-3、Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平均顯著增加。通過(guò)病理檢查，證明了柑橘果膠(MCP，一種半乳糖凝集素抑制劑)和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)的治療可導(dǎo)致纖維增生明顯減少。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，MCP和ACEI處理后的標(biāo)本中g(shù)alectin-3的mRNA和蛋白水平顯著降低，Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原含量顯著降低。表明MCP和ACEI都可以通過(guò)下調(diào)心肌中的galectin-3，減少心肌間質(zhì)中膠原蛋白的沉積,抑制心肌纖維化,改善缺血性HF病人的心室重構(gòu)[18]。Calvier等[19]發(fā)現(xiàn)，galectin-3表達(dá)增加與心臟和腎臟纖維化有關(guān)，可以通過(guò)藥物抑制galectin-3效應(yīng)或改變galectin-3基因來(lái)緩解。Vergaro等[20]發(fā)現(xiàn)MCP和醛固酮抑制劑可以逆轉(zhuǎn)心室功能障礙，并通過(guò)減少心肌炎癥和纖維化的發(fā)生來(lái)改善心室重構(gòu)。最新研究發(fā)現(xiàn)，貝拉維菌素(GR-MD-02)作為galectin-3抑制劑可以減輕小鼠的肝纖維化和門(mén)脈高壓，且該藥物現(xiàn)已進(jìn)入非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化的Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段[21]。目前尚未開(kāi)展galectin-3抑制劑在HF方面的臨床試驗(yàn)。上述結(jié)果還存在一定的局限性，因?yàn)镸CP是動(dòng)物模型中常用的galectin-3抑制劑，可用于臨床實(shí)踐的galectin-3抑制劑很少；而且雖然已有研究證明MCP可以減弱炎癥反應(yīng)和纖維化，但是其抑制心肌纖維化的具體分子機(jī)制并未得到全面評(píng)估，仍需進(jìn)一步完善。

5 小結(jié)

通過(guò)多項(xiàng)基礎(chǔ)試驗(yàn)和臨床研究表明，galectin-3與HF的發(fā)展具有相關(guān)性，其主要通過(guò)炎癥反應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞纖維化，參與心臟成纖維細(xì)胞增殖、膠原蛋白沉積，進(jìn)而導(dǎo)致心肌重構(gòu)、心室功能障礙。但目前是通過(guò)何種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞表達(dá)galectin-3仍處于研究階段。抑制galectin-3表達(dá)可能是預(yù)防和治療HF的新靶點(diǎn)，這些新發(fā)現(xiàn)將為HF的治療提供新思路。