和麗麗 李堯 郭藝芳

除心血管疾病、惡性腫瘤、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、神經和精神疾病外，骨骼肌系統(tǒng)疾病也是老年人的主要醫(yī)療負擔之一。肌少癥與年齡相關，是肌肉質量減少伴隨肌肉性能降低的老年常見病，常伴隨行為活動受損，嚴重影響老年人的生活質量。肌少癥是老年衰弱的前期表現，相關研究還處于探索階段，其發(fā)病機制尚不十分清楚，目前學者們普遍認為增齡引起的肌少癥主要與營養(yǎng)、運動、激素、炎癥、線粒體異常、自噬以及遺傳等因素有關。最近的證據表明，腸道菌群對骨骼肌也有影響，本文就近幾年腸道菌群與肌少癥關系的研究進行綜述。

1 老年人腸道菌群的特征

腸道菌群與衰老的關系很復雜。老年人的生理變化會導致腸道菌群失調，如牙齒脫落導致攝食障礙，而感覺障礙和吞咽困難會影響飲食攝入的質量和數量，進而影響腸道菌群的變化；使用抗生素會明顯影響老年人腸道菌群的變化；老年人常因合并多種基礎疾病需要同時服用多種藥物，尤其是質子泵抑制劑、抗精神病藥和抗抑郁藥等，也會減少腸道微生物的種類和數量?？傊?，飲食、居住環(huán)境、衛(wèi)生條件和抗生素暴露環(huán)境因素等均會影響老年人腸道菌群的種類和數量[1]。另外，腸道和整體健康水平也會影響腸道微生物。有研究顯示，健康、活躍的老年受試者，包括百歲老人，具有類似于成年受試者的腸道微生物群組，表現為有限的生態(tài)失調特征[2]。相反，養(yǎng)老院殘疾老人的糞便樣本通常表現出明顯的菌群失調[3]。衰老過程會改變腸道菌群，同樣地，腸道菌群通過調節(jié)營養(yǎng)吸收代謝、炎癥、氧化應激、免疫功能等多個過程來影響宿主，腸道菌群失調可能會導致不健康的衰老和老年綜合征，包括肌少癥。

2 腸道菌群在肌少癥發(fā)病機制中的作用

2.1 腸道菌群失調影響骨骼肌的營養(yǎng)代謝 腸道菌群可以影響宿主的代謝平衡。將營養(yǎng)不良病人的糞便微生物群移植到無菌小鼠中，即使在均衡飲食的情況下也會導致小鼠生長缺陷[4]。在正常生理狀況下，飲食本身有助于腸道微生物群組的形成和功能。增加蛋白質攝入是公認的促進骨骼肌合成代謝的措施，有利于肌肉質量增加并與體育鍛煉有協(xié)同作用[5]。但是，長期高蛋白飲食對微生物群的影響可能是不利的。研究發(fā)現，耐力運動員長期補充牛肉蛋白質會導致與健康相關的糞便微生物群減少，包括雙歧桿菌[6]。老年人往往腸道蠕動減少，不利于腸道對膳食蛋白的利用，但是腸道微生物群可以促進氨基酸吸收及肌肉合成代謝。

一項關于老年婦女的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究結果顯示，與不含益生菌和益生元的單純高蛋白飲食的老年婦女相比，含益生菌和益生元的高蛋白飲食對微生物群的穩(wěn)定性更好，對腸道微生物群組產生的干擾較小，可能會更有利于蛋白質的攝入[7]。雖然蛋白質攝入和微生物群組之間的關系以及對宿主代謝的影響尚不完全清楚，但是腸道菌群的變化會影響膳食氨基酸的生物利用度[8]。攝入蛋白質的質量和微生物群的代謝均會影響蛋白質的吸收及肌肉質量[5]。根據上述研究可以推測，因為個體腸道菌群的差異會影響食物中蛋白質的攝取及合成代謝反應，所以維持老年人腸道菌群健康更有利于增強蛋白質的吸收與利用，從而改善肌少癥。

此外，腸道菌群與其他營養(yǎng)物質的代謝也有關，除了蛋白質外，還包括碳水化合物、植物多酚和維生素等。Siddharth等[9]發(fā)現，患有肌少癥的大鼠糞便菌群發(fā)生改變，對膳食碳水化合物和脂質的消化能力降低，維生素B12和葉酸的合成降低，從而導致宿主血清蛋白組學和脂質組學譜發(fā)生了變化。一項針對臺灣社區(qū)居住老年人的橫斷面調查顯示，男性肌少癥病人的維生素D水平與四肢骨骼肌質量呈正相關，而女性肌少癥病人的葉酸水平與步速呈正相關[10]。一項針對老年糖尿病病人的臨床研究顯示，葉酸及維生素B12的水平與腿部力量和步速呈正相關，與跌倒呈負相關[11]。體外研究表明，微生物群產生的酚類化合物可以增加肌肉纖維中葡萄糖的攝取，誘導合成代謝反應，增加肌肉質量[12]?？傊?，腸道菌群可以為肌肉合成提供營養(yǎng)素或者作為肌肉代謝調節(jié)劑，并與肌少癥發(fā)病密切相關，從這方面來說，維持老年人腸道菌群平衡可能有利于改善肌少癥。

2.2 短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)影響骨骼肌細胞線粒體活性 腸道菌群的代謝活性產物SCFAs也與肌少癥有著密切的聯(lián)系。當菌群失調時，腸道菌群來源的SCFAs會減少，骨骼肌細胞線粒體活性會受到影響。肌肉中線粒體脂肪酸氧化反應是骨骼肌重塑和減少肌肉萎縮的基礎[13]。線粒體能量代謝失調可能是慢性炎癥與年齡相關的肌肉減少之間的關鍵聯(lián)系，而腸道菌群失調可能是腸道-肌肉代謝調節(jié)的關鍵因子[8]。衰老病人的腸道產SCFAs的微生物群減少，導致胰島素抵抗、線粒體脂肪酸氧化減少，并引起肌肉內脂肪酸沉積增加，其結果就是肌肉力量和質量的下降，并進一步加重胰島素抵抗，持續(xù)惡性循環(huán)，最終出現肌少癥[14]。與健康小鼠相比，無菌小鼠的骨骼肌出現萎縮，胰島素樣生長因子1的表達降低，并且與骨骼肌生長和線粒體功能相關的基因轉錄減少有關，用SCFAs治療無菌小鼠可部分逆轉骨骼肌損傷[15]。腸道細菌來源的SCFAs的增加可能對人體骨骼肌質量和身體機能產生積極影響，但SCFAs是否對老年人的肌肉力量產生積極影響，還需要進一步研究來證實。

2.3 腸道菌群失調引起的炎癥反應對肌少癥的作用 慢性炎癥是肌少癥的發(fā)病機制之一。Oflazoglu等[16]通過研究因輔助化療引起肌少癥的胃腸道癌癥病人的炎癥標志物發(fā)現，肌少癥與炎癥標志物CRP、IL-8和TNF-α相關，說明炎癥可能在化療誘導的肌少癥中起作用。如前文所述，腸道菌群失調是年齡增長的特征之一，加之腸道通透性增加，導致內毒素和其他微生物產物(例如硫酸吲哚酚)進入循環(huán)，細菌脂多糖和其他微生物因子促進炎癥信號傳導和骨骼肌變化。一項針對衰弱和(或)肌少癥的社區(qū)居民的研究發(fā)現，與非衰弱和非肌少癥的社區(qū)居民相比，衰弱和(或)肌少癥的社區(qū)居民的血液循環(huán)中巨噬細胞炎性蛋白1α濃度更高，腸道菌群也出現改變[17]，但此研究未證實菌群改變是否與衰弱或肌少癥的發(fā)病機制有關，還有待更多研究來驗證。

3 運動通過改變腸道菌群影響肌少癥

目前認為運動對預防及改善老年肌少癥可能是有利的，運動可能通過改變腸道菌群來預防或改善肌少癥。有研究對國際職業(yè)橄欖球聯(lián)盟運動員和久坐受試者的腸道菌群進行宏基因組學分析，結果發(fā)現與久坐受試者相比，運動員糞便代謝物，包括乙酸、丙酸和丁酸等SCFAs相對增加，肌肉健康狀況更佳[18]。規(guī)律運動的年輕健康男性進行一段時間被迫性不運動之后，會出現腸蠕動減少和糞便的稠度增加，腸道菌群的組成和功能發(fā)生改變[19]，表明腸道菌群對運動習慣改變會表現出急性變化，因此需要維持運動以誘導腸道微生物群的持久改變。將低體能和高體能老年人的腸道菌群分別移植到無菌小鼠腸道中，高體能組小鼠的抓力較低體能組小鼠提高了6.4%[20]。運動引起的腸道菌群改變可對整個身體健康產生有益的影響，這可能是通過SCFAs介導的，尤其是丁酸，在人體運動后與丁酸有關的腸道菌群有增多的趨勢[21]。但也有研究顯示，補充丁酸鹽不能逆轉衰老小鼠中與年齡相關的握力下降[22]。運動可以通過改變腸道菌群來增加SCFAs產量，但根據目前有限的研究結果，尚無充足證據支持運動通過調節(jié)腸道菌群來增加老年肌少癥病人的肌肉力量。

4 補充益生菌和(或)益生元對肌少癥病人的影響

補充益生菌和(或)益生元可以改善肌少癥病人的腸道菌群失調。有研究顯示，補充益生菌和(或)益生元可以通過增加老年個體中雙歧桿菌和產丁酸菌群的豐度來預防與年齡有關的肌肉損失[23]。高脂飲食模型小鼠食用產SCFAs的益生菌后，其腓腸肌肌肉質量有所增加，這可能是由于線粒體呼吸鏈復合物表達增加、腸道菌群組成發(fā)生改變以及腸道完整性得到改善。研究表明，補充菊粉可以改善人糞便中雙歧桿菌、厭氧桿菌和嗜酸性菌的相對豐度，而低聚果糖具有增加雙歧桿菌豐度的能力。西班牙老年人服用益生元(低聚果糖和菊粉混合物)13周后，其肌肉功能得到改善[24]，可減少疲勞和提高手握力，但該試驗缺乏復制性。Sung等[25]給予心力衰竭模型小鼠白藜蘆醇后，小鼠的腸道菌群組成發(fā)生變化，運動耐受性有所改善，但肌肉質量沒有得到改善。一項隨機對照試驗測試了8種菌株益生菌與安慰劑對36例肝硬化病人的作用，結果顯示服用益生菌12周后，益生菌組步速有所改善，但握力無明顯改善，且益生菌組和安慰劑組的腸道菌群組成無明顯差異[26]。雖然目前研究有限，但已有研究表明腸道菌群組成與肌肉的質量、功能密切相關，然其因果關系及機制尚不明確。

5 小結與展望

目前老年肌少癥的治療沒有特效藥物，運動和營養(yǎng)補充是當前治療和預防肌少癥的主要方法。盡管現在有一些動物實驗和臨床研究證明了微生物群組與肌肉功能參數(例如肌肉力量、步速等)之間存在關聯(lián)，但是老年人腸道菌群組成與肌肉質量的因果關系仍然不確定。腸道菌群與肌少癥之間的關系還需要進一步研究。

doi:10.1126/science.aad3311.

doi:10.1155/2018/7026198.

doi:10.1016/j.exger.2019.110722.