楊宜恒 鄭振中

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江西 南昌330006)

心力衰竭是各種心臟結(jié)構(gòu)性或功能性疾病的終末階段，具有較高的發(fā)病率以及死亡率。雖然目前在治療心力衰竭當(dāng)中已有多種藥物的運(yùn)用，例如醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑及β受體阻滯劑等，規(guī)范合理的治療也能取得一定的療效，但不得不承認(rèn)對(duì)于控制心力衰竭患者的再住院率和死亡率仍不太理想，甚至有上升趨勢(shì)[1]。因此一種全新的藥物來改善這種窘境顯得極為迫切。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2i)是一種新型降糖藥物，因其具有多重心血管保護(hù)作用，而被廣泛用于2型糖尿病合并心血管疾病的患者，特別是合并心力衰竭的患者[2]。因SGLT2i的多重血管保護(hù)作用，讓人不得不聯(lián)想到該藥物能否運(yùn)用到更為廣泛的心血管疾病患者，使得未合并2型糖尿病的患者也能獲益?，F(xiàn)重點(diǎn)闡述對(duì)于未合并2型糖尿病的心力衰竭患者的臨床療效以及改善心力衰竭可能的機(jī)制。

1 可能的作用機(jī)制

1.1 改善心肌能量代謝

最近一項(xiàng)研究證明了優(yōu)先酮代謝的益處，該研究表明，酮代謝與安慰劑相比具有有益的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，可以增加心輸出量和左室射血分?jǐn)?shù)[3]。SGLT2i則通過多種可能的途徑增加酮體的含量，包括提高胰高血糖素水平以及減少酮體通過腎臟的排泄等[4-5]。此外，具有正性肌力和抗心律失常作用的胰高血糖素分泌的增加，可能有助于改善心臟泵血的效率和穩(wěn)定性[6]。在一項(xiàng)動(dòng)物模型研究[7]中，將未患糖尿病的豬隨機(jī)分配到依帕列凈組和安慰劑組，在通過心臟磁共振成像和超聲心動(dòng)圖進(jìn)行評(píng)估后，發(fā)現(xiàn)依帕列凈組的心肌燃料代謝轉(zhuǎn)移至酮體，左室收縮功能改善并減輕不利的左室重塑。從而說明SGLT2i對(duì)心臟功能的有益作用可以通過增加心肌酮利用來解釋。

1.2 降低心室前后負(fù)荷

SGLT2i通過滲透性利尿和利鈉等作用來減少心力衰竭患者容量超負(fù)荷，從而有助于改善心臟功能。主要機(jī)制是通過阻斷近曲小管中的SGLT2受體，從而使得葡萄糖的重吸收受到抑制，導(dǎo)致這些本應(yīng)被重吸收的葡萄糖留在腎小管中通過滲透濃度梯度吸引水[8]。一方面，SGLT2i具有滲透性利尿的作用；另一方面，它還能促進(jìn)鈉的排泄。腎小球?yàn)V過鈉的60%～70%被近曲小管重吸收，SGLT2受體負(fù)責(zé)近曲小管的鈉重吸收約5%，因此SGLT2i具有促進(jìn)利鈉的作用。

與傳統(tǒng)的利尿劑相比，SGLT2i具有顯著的優(yōu)勢(shì)。SGLT2i減少組織間容量比血管內(nèi)容量大得多，從而誘導(dǎo)其利尿作用，而常規(guī)利尿劑則相反。大部分心力衰竭患者主要是因?yàn)樾妮敵隽康投鴮?dǎo)致動(dòng)脈充盈不足，此時(shí)出現(xiàn)血壓降低。如果這時(shí)使用常規(guī)利尿劑可能會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈充盈量進(jìn)一步減少，低血壓的表現(xiàn)更加明顯，從而加重病情。SGLT2i這一獨(dú)特特征被認(rèn)為可以避免在心力衰竭進(jìn)展中的代償性神經(jīng)激素和交感神經(jīng)激活[9]。且該藥物有別于其他利尿劑還在于能夠降低尿酸水平[10]。諸如呋塞米、氫氯噻嗪這類常規(guī)利尿劑會(huì)增加尿酸，而SGLT2i通過近曲小管內(nèi)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9促進(jìn)尿酸的排泄，使血漿尿酸減少10%～15%[11]。此外SGLT2i對(duì)血漿電解質(zhì)影響較小，不會(huì)引起血鉀的丟失[12]。

1.3 在心肌鈉氫交換中的作用

在心力衰竭狀態(tài)下，心肌細(xì)胞鈉氫交換體1的活性增加[13]，這可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣水平升高[14]。細(xì)胞內(nèi)鈉和鈣的升高會(huì)通過激活線粒體鈉鈣交換體來降低線粒體鈣水平，從而促進(jìn)心律失常并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激[15-16]。盡管在心臟組織中未明確表達(dá)SGLT2受體，但已表明SGLT2i可通過未知機(jī)制抑制心肌細(xì)胞上的鈉氫交換體1[17]，恩格列凈最近被證明可通過抑制離體兔和大鼠心室心肌細(xì)胞中的鈉氫交換體1來降低細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣離子水平，同時(shí)增加線粒體鈣離子的濃度[17]。此外在一項(xiàng)研究中首次證明恩格列凈、達(dá)格列凈和坎格列凈能抑制心臟鈉氫交換體1，并降低心肌細(xì)胞鈉離子濃度[18]。使用目前已知鈉氫交換體抑制劑例如阿米洛利的臨床研究表明，可表現(xiàn)出患者射血分?jǐn)?shù)提高、收縮末期容積減少以及局部室壁運(yùn)動(dòng)異常的改善[19-20]。這支持SGLT2i抑制鈉氫交換體從而減少心肌細(xì)胞鈉離子濃度對(duì)抗心力衰竭的潛在作用。因?yàn)樵谛呐K組織中未明確表達(dá)SGLT2受體，關(guān)于SGLT2i抑制心肌細(xì)胞上的鈉氫交換體1的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

1.4 改善心肌纖維化和心室重塑

成纖維細(xì)胞是人心臟中主要的細(xì)胞類型，與心臟結(jié)構(gòu)和功能方面密切相關(guān)。當(dāng)受到纖維化途徑的刺激時(shí)，成纖維細(xì)胞變成活化的成肌纖維細(xì)胞，分泌成纖維細(xì)胞外膜蛋白并重塑局部細(xì)胞外基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)長(zhǎng)期處在這種情況下，可能會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化和結(jié)構(gòu)性心臟重塑[21-22]。在一項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可通過限制成纖維細(xì)胞的活化而直接減弱該細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)的重塑[23]。這些發(fā)現(xiàn)與最近的動(dòng)物研究一致，在一項(xiàng)小鼠的實(shí)驗(yàn)中，研究結(jié)果顯示恩格列凈的使用與安慰劑相比可減少心肌間質(zhì)纖維化以及結(jié)構(gòu)重塑，這種作用可能會(huì)降低左室質(zhì)量，改善舒張功能[24]。

1.5 保護(hù)腎臟

保持良好的腎功能對(duì)于心力衰竭患者尤其重要，以避免容量超負(fù)荷和利尿阻力。心臟和腎臟的功能之間存在復(fù)雜的關(guān)系，一個(gè)器官的功能障礙通?？衫^發(fā)性地導(dǎo)致另一個(gè)器官的功能障礙，此類作用稱為心腎綜合征[25]。SGLT2i誘導(dǎo)的腎臟保護(hù)作用尚未完全闡明，可能有多種因素。一方面腎近曲小管中SGLT2受體的阻滯增加了排鈉利尿，從而減少了心房鈉尿肽，引起腎入球小動(dòng)脈的血管收縮。另一方面，致密斑能感受到管狀液中鈉離子濃度的增加，它通過腺苷介導(dǎo)的腎入球小動(dòng)脈的收縮和抑制腎小球旁細(xì)胞釋放腎素來激活管-球反饋，從而引起腎出球小動(dòng)脈舒張，傳入血管收縮與傳出血管舒張相結(jié)合可降低腎小球內(nèi)靜水壓，因此可以保護(hù)腎臟[14]。恩格列凈被證明在小鼠模型中具有腎臟保護(hù)作用，可改善蛋白尿和腎小球的損傷[24]。

1.6 誘導(dǎo)心外膜脂肪減少

心外膜脂肪是位于心肌和心包內(nèi)臟層之間的脂肪組織，具有多種局部和全身作用[26]。

在肥胖的個(gè)體中，過多的心外膜脂肪會(huì)導(dǎo)致兩個(gè)心室的質(zhì)量增加，從而增加心臟的工作需求并導(dǎo)致左心室肥大。此外，心外膜脂肪的厚度與心肌脂質(zhì)含量呈正相關(guān)，并可能影響心肌細(xì)胞功能[27]。因此，心外膜脂肪積聚被認(rèn)為是心力衰竭人群可能的預(yù)后標(biāo)志。最近研究表明，坎格列凈、達(dá)格列凈和魯格列凈這一類SGLT2i具有誘導(dǎo)心外膜脂肪減少的能力，從而為改善心力衰竭的預(yù)后提供了一種可能的機(jī)制[28-30]。

2 臨床證據(jù)

Petrie等[31]進(jìn)行了雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，以評(píng)估達(dá)格列凈在有或無(wú)2型糖尿病的射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者中的療效以及安全性。該研究從20個(gè)國(guó)家和地區(qū)招募了4 744例心力衰竭的患者，其中2 605例患者無(wú)糖尿病。主要結(jié)局是心力衰竭加重或心血管死亡。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，達(dá)格列凈使未合并2型糖尿病的HFrEF患者發(fā)生主要結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低了27%(HR=0.73)，使合并2型糖尿病的HFrEF患者發(fā)生主要結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低了25%(HR=0.75)。在堪薩斯城心肌病問卷調(diào)查評(píng)分中，未合并2型糖尿病患者中位數(shù)79.2(61.5～91.7)分顯著高于合并2型糖尿病患者的中位數(shù)75.0(56.3～91.7)分。該研究提示，達(dá)格列凈可降低未合并糖尿病的HFrEF患者的心力衰竭加重或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量，其療效可能與合并糖尿病的HFrEF患者相一致甚至更好。進(jìn)一步說明了達(dá)格列凈對(duì)HFrEF患者的益處與其降低血糖無(wú)關(guān)。值得一提的是，該研究顯示達(dá)格列凈可降低2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白，但對(duì)非糖尿病患者無(wú)此作用，在另一項(xiàng)研究中也發(fā)現(xiàn)了上述作用[32]，說明在非糖尿病的心力衰竭患者中使用達(dá)格列凈不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖事件，且該研究也表明不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的腎功能惡化，說明達(dá)格列凈對(duì)于未合并2型糖尿病的HFrEF患者安全性較好。

Packer等[33]也進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，使用的SGLT2i是恩格列凈。該試驗(yàn)入選了3 730例HFrEF的患者，其中1 874例患者無(wú)糖尿病。主要結(jié)局是心血管死亡或是因心力衰竭加重的綜合結(jié)果。研究結(jié)果顯示，恩格列凈使未合并2型糖尿病的HFrEF患者發(fā)生主要結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低了22%(HR=0.78)，使合并2型糖尿病的HFrEF患者發(fā)生主要結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低了28%(HR=0.72)。研究提示患者無(wú)論有無(wú)2型糖尿病，恩格列凈均可降低HFrEF患者的心力衰竭加重或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。另外該研究顯示無(wú)論患者有無(wú)2型糖尿病，恩格列凈均能延緩腎功能惡化，這對(duì)于早期腎功能不全的HFrEF患者來說是一個(gè)福音。在該研究中并未發(fā)現(xiàn)明顯的安全性問題，例如低血壓、血容量不足、嚴(yán)重的腎功能不全、心動(dòng)過緩、嚴(yán)重的低血糖事件和高鉀血癥，說明恩格列凈對(duì)于未合并2型糖尿病的HFrEF患者整體安全性較好。

Li等[34]進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析，以評(píng)價(jià)SGLT2i在心力衰竭患者中的作用和安全性。該研究入選了7項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，總共14 113例患者，平均年齡66歲，女性患者占27.6%，糖尿病患者占58.9%，結(jié)果提示SGLT2i與安慰劑相比顯著降低了心血管死亡率或因心力衰竭再住院率(RR=0.773，95%CI0.719～0.831，I2= 8.1%)、因心力衰竭再住院率(RR=0.722，95%CI0.657～0.793，I2=15.4%)、腎功能嚴(yán)重下降發(fā)生率(RR=0.673，95%CI0.549～0.825，I2=17.7%)和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率(RR=0.867，95%CI0.808～0.930，I2=0.0%)，并且對(duì)合并及未合并糖尿病的患者來說分析結(jié)果較一致。說明了無(wú)論患者是否合并糖尿病，SGLT2i的治療均有助于改善心力衰竭患者的心血管和腎臟結(jié)局。

3 小結(jié)

SGLT2i是一類獨(dú)特的降糖藥物，它不僅具有降血糖的作用，而且無(wú)論患者是否合并2型糖尿病，其對(duì)改善心力衰竭預(yù)后也能發(fā)揮作用。目前，最新的相關(guān)指南已推薦將SGLT2i用于心力衰竭的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防[35]。本文概述了SGLT2i使得未合并2型糖尿病的心力衰竭患者獲益的幾種潛在機(jī)制及臨床證據(jù)，后續(xù)還有更多的研究來豐富SGLT2i改善心力衰竭的臨床證據(jù)及理論依據(jù)，從而為SGLT2i應(yīng)用于更為廣泛的心力衰竭患者打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。