錢(qián)諾詩(shī),洪 武,李春波
1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心精神科,上海 200030;2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心,上海市重性精神病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海 200030;3.上海交通大學(xué)心理與行為科學(xué)研究院,上海 200030
經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)是一項(xiàng)非侵入性調(diào)節(jié)大腦內(nèi)部電活動(dòng)的技術(shù),通過(guò)附在頭皮上的電極在大腦特定區(qū)域施加微弱直流電來(lái)治療疾病;與其他非侵入性腦刺激(non-invasive brain stimulation,NIBS)技術(shù)相比,它不直接誘發(fā)腦活動(dòng),而是通過(guò)閾下調(diào)節(jié)神經(jīng)元膜電位改變自發(fā)腦活動(dòng)興奮性。一般來(lái)說(shuō),tDCS的陽(yáng)極增加神經(jīng)元興奮性,陰極降低神經(jīng)元興奮性[1]。另外,tDCS可通過(guò)調(diào)節(jié)突觸可塑性產(chǎn)生神經(jīng)元興奮性的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP)或長(zhǎng)時(shí)程抑制(long-term depression,LTD),療效可達(dá)24 h以上[1];tDCS誘導(dǎo)的持續(xù)性神經(jīng)可塑性調(diào)節(jié)作用可能是其治療精神疾病的基礎(chǔ)[2]。目前關(guān)于tDCS應(yīng)用范圍的研究非常廣,包括疼痛、帕金森病、運(yùn)動(dòng)障礙、卒中后失語(yǔ)癥、多發(fā)性硬化癥、癲癇、抑郁、精神分裂癥、渴求/上癮等疾?。?]。tDCS技術(shù)可與藥物治療、心理治療、康復(fù)治療等相結(jié)合,達(dá)到增強(qiáng)療效的目的[3-5]。并且,與其他NIBS技術(shù)相比,tDCS設(shè)備更加便攜,經(jīng)濟(jì)適用性、耐受性及安全性更高,因此適應(yīng)人群更廣。
本文介紹近年來(lái)tDCS應(yīng)用于治療兒童少年精神障礙的研究進(jìn)展,探討tDCS技術(shù)在此類(lèi)患者中的治療效果和安全性問(wèn)題,提出可能的改進(jìn)方向,為今后兒童少年精神障礙的臨床神經(jīng)調(diào)控治療提供參考。
首發(fā)兒童精神分裂癥(childhood-onset schizophrenia,COS)患者起病于13歲之前,是致殘率較高的精神障礙[6]。為探索COS患者對(duì)tDCS技術(shù)的耐受性,Mattai等[7]招募了13例COS患者隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和偽刺激組,分別在2周內(nèi)接受20 m in/次×10次、電流強(qiáng)度為2mA的tDCS或偽刺激。受試者在治療前接受神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試和精神狀態(tài)評(píng)估,收集其腦電圖、心電圖、血常規(guī)和核磁共振等數(shù)據(jù),并在tDCS治療前、治療中、治療后及治療后8 h監(jiān)測(cè)脈搏、血壓、體溫、呼吸等生理指標(biāo)。結(jié)果顯示:試驗(yàn)組受試者對(duì)刺激耐受良好,無(wú)人因tDCS治療的不良反應(yīng)需要醫(yī)療干預(yù)或終止試驗(yàn);刺痛、瘙癢或疲勞等在2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;生理指標(biāo)和認(rèn)知指標(biāo)在治療前后的變化,差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這項(xiàng)研究初步證實(shí)兒童少年對(duì)tDCS技術(shù)有良好的耐受性,但因樣本量少且合并使用抗精神病藥物,無(wú)法評(píng)估tDCS對(duì)幻聽(tīng)及認(rèn)知障礙等癥狀的療效。
tDCS可顯著改善成年精神分裂癥患者的幻聽(tīng)、陰性癥狀及認(rèn)知功能等[8-10],但能否改善兒童少年精神分裂患者的癥狀并不確切。一項(xiàng)開(kāi)放性研究[11]利用高精度tDCS在左顳頂葉連接部位予以2mA陰極刺激,發(fā)現(xiàn)對(duì)患有持續(xù)性幻聽(tīng)的精神分裂癥患者有較好臨床療效,其中一例16歲受試者幻聽(tīng)癥狀評(píng)估分?jǐn)?shù)減少65%,且表現(xiàn)出良好的耐受性,不良反應(yīng)有瘙癢和灼熱感。但該研究?jī)H納入了一名少年患者,無(wú)法得出有效的結(jié)論。因此,目前尚缺少大樣本臨床試驗(yàn)探索tDCS技術(shù)在兒童少年精神分裂癥群體中的療效。
注意缺陷多動(dòng)障礙(attention deficit/hyperactivity disorder,ADHD)的患病率為5%~7%,是最常見(jiàn)的兒童疾病之一。其主要癥狀為注意力減退、多動(dòng)和沖動(dòng),常造成嚴(yán)重不良后果,施行的藥物及行為干預(yù)也給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[12],亟需探索更加便捷有效的治療方式。tDCS在兒童少年ADHD患者的治療中得到了廣泛研究,主要探索不同參數(shù)及靶點(diǎn)對(duì)患者執(zhí)行功能的影響。
一項(xiàng)單盲交叉臨床對(duì)照研究[13]納入20例15~17歲患有ADHD的高中生,以探索tDCS能否改善兒童少年ADHD患者抑制控制的能力。該研究采用2種抑制控制任務(wù):Stroop任務(wù)用于測(cè)量干擾抑制能力,Go/No-Go任務(wù)用于測(cè)量?jī)?yōu)勢(shì)反應(yīng)抑制能力。受試者分別接受3種模式電刺激,分別為左側(cè)背外側(cè)前額葉(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC,國(guó)際10~20腦電系統(tǒng)中的F3)陽(yáng)極/眶額皮層(orbitofrontal cortex,OFC,國(guó)際10~20腦電系統(tǒng)中的Fp2)陰極、F3陰極/Fp2陽(yáng)極和偽刺激;tDCS的電流強(qiáng)度1.5mA,每次持續(xù)15m in。研究結(jié)果表明,Stroop任務(wù)測(cè)量的干擾抑制能力,準(zhǔn)確度和反應(yīng)時(shí)間在3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,tDCS可能對(duì)干擾抑制的調(diào)節(jié)作用不明顯;F3陰極條件下No-Go任務(wù)的準(zhǔn)確性比陽(yáng)極和偽刺激高,F(xiàn)3陽(yáng)極條件下Go響應(yīng)的準(zhǔn)確性增加,這提示tDCS對(duì)F3區(qū)的陰極刺激可增加患者優(yōu)勢(shì)反應(yīng)抑制能力。而B(niǎo)andeira等[14]予以兒童少年ADHD患者F3陽(yáng)極/Fp2陰極長(zhǎng)時(shí)間、高強(qiáng)度的tDCS,受試者接受了5次×30m in/次、電流強(qiáng)度為2m A的治療;結(jié)果發(fā)現(xiàn)tDCS治療可減少執(zhí)行時(shí)間及轉(zhuǎn)換步驟的總錯(cuò)誤,改善了某些視覺(jué)注意和抑制控制能力。上述2項(xiàng)研究表明,雖然兩者刺激時(shí)間、強(qiáng)度、電極方向明顯不同,但都對(duì)ADHD患者的抑制控制的能力有所改善,因此刺激部位極性和刺激參數(shù)可能影響治療效果。
一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)[15]招募了25例7~15歲ADHD患 者,以 探 索 在DLPFC和OFC施 加tDCS對(duì)ADHD患者執(zhí)行功能的影響,如反應(yīng)抑制(Go/No-Go任務(wù)測(cè)量)、干擾抑制(Stroop任務(wù)測(cè)量)、工作記憶(Nback測(cè)試測(cè)量)和任務(wù)轉(zhuǎn)換/認(rèn)知靈活性[威斯康星卡片分類(lèi)測(cè)試(Wisconsin Card Sorting Test,WCST)測(cè)量]。該試驗(yàn)分為試驗(yàn)1和試驗(yàn)2。試驗(yàn)1將電極放置于左右DLPFC上,結(jié)果顯示,F(xiàn)3陽(yáng)極/F4陰極(右側(cè)DLPFC)刺激模式對(duì)任務(wù)轉(zhuǎn)換/認(rèn)知靈活性和反應(yīng)抑制沒(méi)有明顯改善,但是可以改善干擾抑制任務(wù)準(zhǔn)確度和反應(yīng)時(shí)間,并提升工作記憶反應(yīng)速度。此刺激模式降低了F4區(qū)的興奮性,表明ADHD患者較差的反應(yīng)抑制功能常與F4區(qū)功能不良相關(guān)。試驗(yàn)2將電極片放置于左側(cè)DLPFC位置與OFC上,設(shè)置3種刺激模式:F3陽(yáng)極/Fp2陰極、F3陰極/Fp2陽(yáng)極和偽刺激。與偽刺激相比,F(xiàn)3陰極/Fp2陽(yáng)極模式提高了反應(yīng)抑制的準(zhǔn)確性,這與Soltaninejad等[13]的試驗(yàn)結(jié)論一致。F3陰極/Fp2陽(yáng)極與F3陽(yáng)極/Fp2陰極刺激模式都顯著改善了WCST測(cè)量中的持續(xù)性錯(cuò)誤,因?yàn)橥瓿蒞CST任務(wù)需要聯(lián)合運(yùn)用冷、熱執(zhí)行功能,因此對(duì)F3或Fp2的陽(yáng)極刺激都將改善WSCT表現(xiàn)。此外,試驗(yàn)1及試驗(yàn)2結(jié)果表明,對(duì)F3區(qū)施予陽(yáng)性刺激將提高工作記憶。這項(xiàng)研究提示我們,由于DLPFC-OFC腦區(qū)相互作用,tDCS治療中不同的參數(shù)及靶點(diǎn)設(shè)置可能對(duì)ADHD患者執(zhí)行功能與抑制功能產(chǎn)生復(fù)雜的影響,在臨床應(yīng)用中可采用特定的刺激模式改善相應(yīng)的執(zhí)行功能。
另一項(xiàng)臨床對(duì)照研究[16]調(diào)查了42例13~17歲的ADHD患者,受試者接受強(qiáng)度1mA、持續(xù)時(shí)間為20m in的tDCS,電極片分別放置于右額下回(right inferior frontal gyrus,rIFG,國(guó)際10~20腦電系統(tǒng)中的F8)與左乳突處,研究設(shè)置3種刺激模式:F8陽(yáng)極/左乳突處陰極、F8陰極/左乳突處陽(yáng)極和偽刺激。接受偽刺激的ADHD組患者虛報(bào)錯(cuò)誤率及反應(yīng)時(shí)間的差異性較健康對(duì)照組更大,接受F8陽(yáng)極刺激的ADHD患者虛報(bào)錯(cuò)誤率和反應(yīng)時(shí)間的差異性與健康對(duì)照組表現(xiàn)相當(dāng)。由于虛報(bào)錯(cuò)誤率與抑制控制功能受損有關(guān),因此tDCS能改善注意缺陷癥狀。
綜上所述,tDCS可改善ADHD患者抑制控制功能,提高工作記憶的準(zhǔn)確性和反應(yīng)速度。但由于腦區(qū)間復(fù)雜的相互作用機(jī)制,靶點(diǎn)及參數(shù)設(shè)置將影響目標(biāo)癥狀的治療效果。不良反應(yīng)主要包括頭痛、頸痛、輕度嗜睡及皮膚刺痛、瘙癢、燒灼感、局部發(fā)紅,患者總體耐受性良好。
孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorders,ASD)的核心癥狀是社會(huì)交流障礙、興趣活動(dòng)局限及重復(fù)刻板行為。治療方式主要包括藥物治療、音樂(lè)療法、認(rèn)知行為療法和社交行為療法,療效均欠佳[17]。tDCS為ASD患者的治療提供了新的手段。目前的研究主要探索了給予F3陽(yáng)性刺激的tDCS對(duì)ASD患者社交和語(yǔ)言交流功能的療效,并從腦電層面探索可能的作用機(jī)制。
Amatachaya等[18]實(shí)施了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照交叉試驗(yàn)探索tDCS對(duì)ASD患者的療效。該研究納入20例5~8歲男性兒童,予以20m in電流強(qiáng)度為1m A的tDCS治療,陽(yáng)極放置在F3,陰極放置在右肩部,偽刺激為僅接受30 s電流刺激。在基線與治療后1周使用兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表(Childhood Autism Rating Scale,CARS)、孤獨(dú)癥治療評(píng)定量表(Autism Treatment Evaluation Checklist,ATEC)等評(píng)估ASD癥狀及臨床總體癥狀改善程度。結(jié)果顯示1周后CARS得分有改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;CARS主要從與人接觸、親密行為、情緒反應(yīng)、眼神接觸、語(yǔ)言交流、非語(yǔ)言交流等方面進(jìn)行評(píng)估,因此結(jié)果表明tDCS陽(yáng)極刺激可以改善自閉癥狀。與偽刺激組相比,tDCS組ATEC總分及社交、感知覺(jué)、行為3個(gè)分量表分?jǐn)?shù)發(fā)生改變,但ATEC中語(yǔ)言能力分量表得分改變?cè)?組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與Schneider等[19]的研究結(jié)論不一致。該研究使用電流強(qiáng)度為2mA、持續(xù)時(shí)間30m in的刺激模式,陽(yáng)極同樣放置于F3,陰極放置Fp2,結(jié)果發(fā)現(xiàn)ATEC語(yǔ)言能力中詞匯與語(yǔ)法的分?jǐn)?shù)得到顯著提升。原因可能與不同的刺激強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間有關(guān),這提示tDCS刺激強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間不同可能影響不同的大腦皮層興奮部位。因此,tDCS刺激參數(shù)可能影響治療效果。
隨后,Amatachaya等[20]在相同樣本中施加相同刺激參數(shù)的tDCS,用以探索tDCS對(duì)ATEC評(píng)分及峰值α波頻率(peak alpha frequency,PAF)的影響。結(jié)果顯示刺激部位F3的PAF顯著增加,tDCS組 患者ATEC的2個(gè)分 量表(社交和行為領(lǐng)域)相比偽刺激組都發(fā)生顯著改善,這提示tDCS改善ASD癥狀可能與PAF活動(dòng)增加有關(guān)。在正常發(fā)育的兒童中,腦電慢波波段(δ波、θ波)相對(duì)功率譜隨年齡增長(zhǎng)呈下降趨勢(shì),但ASD兒童相對(duì)功率譜較正常發(fā)育兒童偏高,提示ASD兒童大腦發(fā)育不良。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[21]提示,tDCS可以顯著降低ASD兒童腦電功率譜中的慢波段,這預(yù)示tDCS對(duì)腦電節(jié)律有積極的干預(yù)作用。但腦電圖波形改變受多種因素影響,因此該研究結(jié)果存在一定的混雜因素。
Gómez等[22]將18例10歲以下ASD患者納入研究,以探索tDCS對(duì)ASD患者是否存在持續(xù)的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。他們予患者F3區(qū)20次陰極刺激,未設(shè)置對(duì)照組,并使用孤獨(dú)癥診斷訪談量表修訂版(Autism Diagnoses Interview-Revisited,ADI-R)、孤獨(dú)癥行為檢查表(Autism Behavior Checklist,ABC)和ATEC,分別在治療結(jié)束后1、3和6個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示在治療后6個(gè)月,ADIR、ABC、ATEC得分都得到持續(xù)性改善。這項(xiàng)研究首次報(bào)告tDCS的影響可持續(xù)到治療結(jié)束后的6個(gè)月,提示tDCS的臨床應(yīng)用可在6個(gè)月后再開(kāi)始新一輪治療周期,以保持治療效果。但此項(xiàng)研究缺乏對(duì)照組,且未進(jìn)行治療后6個(gè)月得分與基線相比的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,無(wú)法得出可靠的結(jié)論。
Costanzo等[23]的一項(xiàng)tDCS治療ASD合并緊張癥患者的病例報(bào)告中,一位14歲患者在多種藥物治療效果不佳后,接受了28次tDCS治療;在治療結(jié)束時(shí),患者約30%的癥狀得到緩解,且療效持續(xù)至治療結(jié)束后1個(gè)月。此病例報(bào)告提示,tDCS可能是ASD合并緊張癥治療的一個(gè)新方向,后續(xù)需要大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)其療效。
綜上,tDCS可能通過(guò)刺激F3區(qū)域顯著增加PAF波,降低患者大腦慢波段,從而改善ASD患者交流障礙等自閉癥狀,療效甚至可持續(xù)到6個(gè)月以上;刺激強(qiáng)度、時(shí)間等參數(shù)不同將影響治療效果。
閱讀障礙(dyslexia)是學(xué)齡兒童常見(jiàn)的發(fā)育行為問(wèn)題之一,指?jìng)€(gè)體沒(méi)有明顯的感覺(jué)障礙、認(rèn)知缺陷、神經(jīng)系統(tǒng)障礙,但存在閱讀困難,閱讀成績(jī)明顯低于相應(yīng)年齡應(yīng)有水平。我國(guó)兒童閱讀障礙發(fā)病率為(4 000~8 000)/10萬(wàn)[24],主要干預(yù)方式為閱讀訓(xùn)練。目前的研究探索了tDCS刺激左右頂顳區(qū)或聯(lián)合行為干預(yù)對(duì)患者閱讀功能改善的影響。
一項(xiàng)雙盲對(duì)照研究[25]招募18例有閱讀障礙的兒童和少年,每個(gè)受試者接受18次×20m in/次、電流強(qiáng)度為1mA的直流電治療;陽(yáng)極放置于左頂顳區(qū),陰極放置于右頂顳區(qū);治療間最少間隔48 h。受試者分別在治療前(T0)、治療后(T1)和治療結(jié)束后1個(gè)月(T2)接受閱讀評(píng)估。結(jié)果表明,tDCS治療在改善非詞匯閱讀速度和低頻詞匯閱讀錯(cuò)誤方面有積極的作用,效果能持續(xù)至治療結(jié)束后1個(gè)月。這支研究隊(duì)伍采用同樣的參數(shù)在26例10~17歲受試者中進(jìn)行試驗(yàn),證實(shí)tDCS聯(lián)合閱讀訓(xùn)練對(duì)罹患閱讀障礙的兒童和少年有長(zhǎng)期的積極作用,效果可達(dá)治療結(jié)束后6個(gè)月[26]。這除了與tDCS可引起神經(jīng)興奮性的變化外,還與其能調(diào)節(jié)突觸可塑性假說(shuō)相一致:tDCS可誘導(dǎo)LTP并調(diào)節(jié)突觸后連接,從而達(dá)到持續(xù)療效。tDCS不同極性刺激對(duì)閱讀能力可產(chǎn)生截然相反的影響,左頂顳區(qū)陽(yáng)極/右頂顳區(qū)陰極的tDCS刺激可使閱讀精確性明顯提升,而左頂顳區(qū)陰極/右頂顳區(qū)陽(yáng)極組的閱讀錯(cuò)誤增加[27]。
tDCS治療可調(diào)節(jié)突觸可塑性達(dá)到持續(xù)性改善患者閱讀能力的療效。但這種改善有極性依賴(lài),在閱讀障礙患者中的不良反應(yīng)較溫和,常見(jiàn)皮膚刺痛、瘙癢感、灼燒感、局部發(fā)紅,在隨訪中未發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期不良反應(yīng)。
tDCS技術(shù)的安全性在成年患者中已得到充分證實(shí),主要不良反應(yīng)為皮膚紅腫、刺痛、灼燒感,頭痛和耳鳴等[9,28-29];真刺激不良反應(yīng)發(fā)生率并未較偽刺激增加,說(shuō)明tDCS的不良反應(yīng)在成年患者中少見(jiàn)且輕微[30-31]。Mattai等[7]的試驗(yàn)初步證實(shí),tDCS未成年患者中耐受性良好。Krishnan等[32]針對(duì)NIBS技術(shù)在未成年患者中的安全性進(jìn)行系統(tǒng)綜述,包含了14項(xiàng)tDCS研究,電流強(qiáng)度為0.03~2.0mA;結(jié)果發(fā)現(xiàn),未成年患者tDCS的不良反應(yīng)與成年患者相似,不適感在刺激開(kāi)始時(shí)數(shù)分鐘后消退,與刺激相關(guān)的皮膚紅腫在治療結(jié)束后1~2 h內(nèi)消失,無(wú)延遲不良反應(yīng)發(fā)生,但極少數(shù)患者可發(fā)生心境轉(zhuǎn)換和激惹性增高。總體而言,tDCS在兒童和少年患者中比較安全,不良反應(yīng)相對(duì)較少。
與成人相比,未成年人的頭圍更小,顱骨組織的傳導(dǎo)性更高,腦脊液組成及灰質(zhì)白質(zhì)分布具有差異性,這可能影響兒童和少年大腦的基礎(chǔ)興奮性,從而對(duì)tDCS的刺激產(chǎn)生不同的生理及臨床反應(yīng)[33]。由于兒童、少年還處于生長(zhǎng)發(fā)育期,所以將來(lái)我們需要使用標(biāo)準(zhǔn)化量表更客觀地評(píng)定未成年群體使用tDCS的不良反應(yīng),并詳細(xì)記錄電流強(qiáng)度、電極片大小、導(dǎo)電溶液、靶點(diǎn)位置及極性等信息,記錄不良反應(yīng)種類(lèi)、程度,并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪以追蹤是否存在延遲不良反應(yīng)。
tDCS治療是新興且發(fā)展迅速的領(lǐng)域,具有廣闊的研究和臨床應(yīng)用前景。既往研究初步提示tDCS可改善兒童少年精神分裂癥患者的幻聽(tīng)癥狀、注意力缺陷多動(dòng)障礙患者的行為抑制及執(zhí)行功能、ASD患者的自閉癥狀、閱讀障礙患者的閱讀速度及精確性,在患者中存在短期安全性及耐受性。但目前的研究還存在以下局限性:首先,大部分關(guān)于tDCS療效研究的樣本量有限,受試者性別、年齡分布不均衡,未完全實(shí)施雙盲隨機(jī)對(duì)照等研究方法,有的試驗(yàn)僅實(shí)施1次干預(yù),導(dǎo)致無(wú)法對(duì)tDCS療效做出真實(shí)的評(píng)價(jià)。其次,tDCS與發(fā)育中的大腦如何相互作用以及對(duì)兒童少年患者使用的最佳參數(shù)并不清楚,應(yīng)用于臨床需十分謹(jǐn)慎。
綜上所述,tDCS在注意力缺陷多動(dòng)障礙、ASD、閱讀障礙的兒童少年患者的治療中初現(xiàn)成效,但在治療精神分裂癥中的應(yīng)用證據(jù)仍顯缺乏;患者常面臨藥物選擇受限、不良反應(yīng)率高等問(wèn)題。而tDCS為此類(lèi)患者提供了新的治療方案,因此開(kāi)展相關(guān)臨床研究具有重大意義。雖然目前僅為小樣本探索性試驗(yàn),但其為進(jìn)一步的大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究打下基礎(chǔ)。未來(lái)的研究方向應(yīng)著重于探索tDCS對(duì)兒童少年精神障礙患者癥狀緩解的長(zhǎng)期療效,是否存在延遲不良反應(yīng)以及探索最佳的干預(yù)方案和治療時(shí)間等。
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