薄陸敏 徐燦

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433

【提要】 內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺抽吸術(shù)(EUS-FNA)應(yīng)用于臨床診斷已經(jīng)20多年，成為許多疾病的重要診斷依據(jù)，進(jìn)而改變了臨床疾病的治療決策。隨著EUS-FNA相關(guān)的研究不斷進(jìn)展，其適應(yīng)證也在不斷地更新拓展，盡快掌握這些更新與進(jìn)展對(duì)相關(guān)疾病的臨床診療具有十分重要的意義。

臨床上EUS-FNA主要應(yīng)用于胰腺實(shí)性病灶、胰腺囊性病灶、消化道黏膜下占位、后縱隔病變、彌散性食管胃壁增厚、膽管癌、來(lái)源不明的腫大淋巴結(jié)、肝臟實(shí)性占位、腎上腺占位等診斷。進(jìn)行EUS-FNA前應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及影像學(xué)資料判斷是否有EUS-FNA適應(yīng)證，其基本原則包括(1)臨床診斷不明，需EUS-FNA結(jié)果來(lái)幫助診斷；(2)其他治療前依賴病理診斷。目前可參照的指南有《中國(guó)內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽吸/活檢術(shù)應(yīng)用指南(2021，上海)》[1]、《ESGE EUS引導(dǎo)下取樣臨床指南2017 》[2]、《中國(guó)胰腺癌綜合診治指南(2020版)》[3]及美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)發(fā)布的2020版胰腺癌臨床實(shí)踐指南。

一、胰腺實(shí)性病灶

EUS-FNA是胰腺實(shí)性病灶病理診斷的首選方法[4-5]，其靈敏度達(dá)85%～89%，特異度達(dá)96%～99%[6]。對(duì)于胰腺實(shí)性病灶，影像學(xué)不能確診而臨床懷疑胰腺癌的首選EUS-FNA以明確診斷；無(wú)手術(shù)指征，EUS發(fā)現(xiàn)可疑轉(zhuǎn)移灶，EUS-FNA可輔助分期診斷；無(wú)手術(shù)指征，姑息性放化療前行EUS-FNA獲得病理學(xué)確診；術(shù)前評(píng)估后不能直接手術(shù)，新輔助放化療前需行EUS-FNA獲得病理學(xué)確診。對(duì)于可切除的胰腺癌，存在以下高危因素時(shí)，建議行新輔助化療：(1)血清CA19-9水平較高；(2)胰腺原發(fā)腫瘤較大；(3)廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(4)患者嚴(yán)重消瘦和極度疼痛等。新輔助化療前必須行EUS-FNA明確病理診斷[7]。Ngamruengphong等[8]的研究提示，EUS-FNA可提高患者生存率，有助于改善預(yù)后，F(xiàn)NA與術(shù)后胃和腹膜轉(zhuǎn)移不相關(guān)。可切除胰腺癌術(shù)前EUS-FNA對(duì)于患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期無(wú)影響[9]。另有研究提示，術(shù)前EUS-FNA可顯著提高患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期[10]。

Lisotti等[11]的一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)，重復(fù)EUS-FNA可提高既往FNA陰性或不確定性結(jié)果的胰腺實(shí)性腫塊的陽(yáng)性診斷率。Chun等[12]一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究對(duì)EUS-FNA的胰腺實(shí)性病灶的液基細(xì)胞學(xué)與常規(guī)細(xì)胞學(xué)涂片進(jìn)行對(duì)照，二者的診斷價(jià)值相當(dāng)，減少血細(xì)胞背景可使液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)的細(xì)胞顯示更清晰。對(duì)于EUS-FNA細(xì)胞病理學(xué)不能確診的可疑惡性胰腺實(shí)性病灶，Plougmann等[13]對(duì)穿刺標(biāo)本進(jìn)行DNA測(cè)序，檢測(cè)K-ras、TP53和PIK3CA基因突變，結(jié)果顯示腫瘤確診組、不確定組、良性組之間的突變率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此對(duì)可疑惡性胰腺實(shí)性病灶行EUS-FNA后進(jìn)行胰腺癌常見(jiàn)突變基因的全外顯子測(cè)序可能是細(xì)胞學(xué)不能確診患者的重要輔助檢查。Cazacu等[14]對(duì)31例胰腺實(shí)性病灶的EUS-FNA標(biāo)本進(jìn)行K-ras基因突變檢測(cè)，結(jié)果表明其可提高FNA細(xì)胞學(xué)陰性或不確定結(jié)果病例的診斷率。Itonaga等[15]前瞻性研究比較了增強(qiáng)造影模式下FNA與傳統(tǒng)模式下FNA對(duì)胰腺實(shí)性病變的診斷價(jià)值，總體來(lái)說(shuō)，前者比后者具有更高的充足樣本量率和靈敏度(84.9%比68.8%，P=0.003；76.5%比58.8%，P=0.011)。當(dāng)腫塊長(zhǎng)徑>15 mm時(shí)，增強(qiáng)造影模式下FNA的充足樣本量率和靈敏度顯著高于傳統(tǒng)模式下FNA。

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是慢性胰腺炎的一種特殊類型，包括Ⅰ型和Ⅱ型，亞洲人以Ⅰ型為主。病理診斷主要依靠切割針穿刺活檢或手術(shù)后的病理檢查。EUS-FNA對(duì)AIP診斷靈敏度低，特異度高，主要用于排除惡性腫瘤。對(duì)于難以確定良惡性的局灶性病灶建議行EUS-FNA或FNB來(lái)明確。AIP行EUS-FNA建議使用19G穿刺針，盡可能獲得較多組織用于病理診斷，必要時(shí)行免疫組織化學(xué)分析?，F(xiàn)已開(kāi)發(fā)了新型FNB針用于組織獲取，Kurita等[16]的一項(xiàng)多中心前瞻性COMPAS研究比較了采用22G Franseen穿刺針和20G正向切割槽穿刺針對(duì)I型AIP的診斷率，結(jié)果顯示采用Franseen穿刺針組患者的診斷靈敏度更高。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，pNET)占胰腺腫瘤的2%～3%，其異質(zhì)性高，病理診斷為關(guān)鍵。EUS可對(duì)pNET進(jìn)行精確定位診斷，其次EUS-FNA/FNB可獲取組織進(jìn)行病理診斷。已有研究顯示，通過(guò)對(duì)EUS-FNA穿刺樣本進(jìn)行Ki67增殖指數(shù)的測(cè)定可以進(jìn)行pNET分級(jí)，并指導(dǎo)臨床治療[17]。根據(jù)最新指南[18]，即使可切除性pNET，也必須進(jìn)行分級(jí)及分期診斷后再?zèng)Q定診療方案。

二、胰腺囊性病灶

胰腺囊性病灶(pancreatic cystic lesions，PCLs)分為腫瘤性(60%)和非腫瘤性(40%)，腫瘤性PCLs包括導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤、黏液性囊性腫瘤、漿液性囊性腫瘤、實(shí)性假乳頭狀瘤和實(shí)性腫瘤的囊性變等；非腫瘤性PCLs包括先天囊腫(囊性纖維化)、囊性潴留、淋巴上皮囊腫、表皮樣囊腫及假性囊腫等。PCLs的鑒別診斷仍是臨床的難點(diǎn)。EUS可清晰顯示病灶囊壁厚度及是否分隔、是否與胰管交通、是否存在壁結(jié)節(jié)等，因而可提高其診斷率；對(duì)EUS-FNA抽吸的囊液行生物化學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢測(cè)可進(jìn)一步提高其診斷率[19]。

對(duì)于癥狀性PCLs，如囊性病灶引起梗阻性黃疸或胰腺炎時(shí)需要行EUS-FNA。根據(jù)2018年美國(guó)ACG臨床指南[20]，在無(wú)癥狀性PCLs隨訪期間出現(xiàn)以下高危因素，推薦行EUS-FNA ：(1)出現(xiàn)實(shí)性結(jié)節(jié)；(2)病灶逐漸增大且長(zhǎng)徑>3 cm；(3)主胰管擴(kuò)張且直徑>5 mm；(4)近端胰腺實(shí)質(zhì)萎縮。對(duì)于長(zhǎng)徑2～3 cm、性質(zhì)不明的PCLs也可行EUS-FNA協(xié)助診斷[21]。

Westerveld等[22]的一項(xiàng)薈萃分析顯示，EUS經(jīng)細(xì)針活檢( EUS-guided through-the-needle biopsy, EUS-TTNB)比EUS-FNA對(duì)PCLs診斷分型率高。EUS-TTNB與外科手術(shù)病理的符合率高于EUS-FNA。EUS-TTNB在PCLs風(fēng)險(xiǎn)分層和特異性診斷方面優(yōu)于EUS-FNA細(xì)胞學(xué)檢測(cè)。一項(xiàng)回顧性分析顯示[23]EUS-TTNB和EUS引導(dǎo)下經(jīng)細(xì)針共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(EUS guided needle-based confocal laser endomicroscopy, EUS-nCLE)可提高對(duì)PCLs的診斷率并指導(dǎo)臨床治療。EUS-FNA結(jié)合EUS-nCLE使28% PCLs患者的治療方案發(fā)生顯著變化(P<0.001)。 EUS-nCLE使良性漿液性囊腺瘤的監(jiān)測(cè)率下降了35%。 EUS-FNA結(jié)合EUS-nCLE可顯著提高PCLs診斷可靠性，并可能影響該類患者的治療方案。

三、胃腸道黏膜下占位

EUS是診斷胃腸道黏膜下占位(submucosal tumor, SMT)的首選方法，但并非所有SMT都需行EUS-FNA，應(yīng)根據(jù)患者一般狀態(tài)、臨床癥狀、SMT特點(diǎn)(病灶大小、位置、回聲特點(diǎn))評(píng)估后決定。以下情況推薦行EUS-FNA/FNB：(1)高度懷疑胃腸間質(zhì)瘤，且無(wú)法手術(shù)切除，擬行酪氨酸激酶抑制劑治療；(2)既往有惡性SMT或其他惡性腫瘤病史，不能排除轉(zhuǎn)移灶；(3)EUS圖像、臨床癥狀或生物化學(xué)檢查結(jié)果高度懷疑淋巴瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或外壓性腫瘤，且暫不考慮直接切除者[24-26]；(4)臨床治療需要病理確診，如邊界可切除性胃腸道間質(zhì)瘤術(shù)前需新輔助治療者[27]。

Terada等[28]對(duì)25例胃腸道SMT患者行EUS-nCLE和FNA，EUS-nCLE的診斷與病理診斷符合率為88%(22/25)；EUS-nCLE能鑒別胃腸道間質(zhì)瘤和平滑肌瘤，93%的間質(zhì)瘤表現(xiàn)為增強(qiáng)的密集梭形腫瘤細(xì)胞和不增強(qiáng)的桿狀核，而平滑肌瘤的特征是更窄的梭形腫瘤細(xì)胞，無(wú)增強(qiáng)桿狀核。最新的研究評(píng)估了實(shí)時(shí)EUS-nCLE對(duì)胃黏膜下病灶(subepithelial lesions, SELs)的診斷價(jià)值及技術(shù)安全性[29]，對(duì)胃SELs≥1 cm的患者首先行EUS檢查，然后行EUS-nCLE。除1例穿刺失敗外，60例患者成功進(jìn)行了EUS-nCLE，實(shí)時(shí)EUS-nCLE對(duì)胃SELs診斷準(zhǔn)確率≥88.3%，實(shí)時(shí)和離線EUS-nCLE對(duì)SELs診斷率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

四、縱隔病變

對(duì)于縱隔實(shí)性病變， EUS-FNA具有較高的準(zhǔn)確率，并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于縱隔鏡或CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺[30]。但對(duì)于縱隔囊性病變，不建議行EUS-FNA，因?yàn)榭赡芤饑?yán)重感染[31]。

五、食管或胃壁彌散性增厚

該類病變的胃鏡下常規(guī)活檢假陰性率高，但關(guān)于 EUS-FNA對(duì)消化道壁彌散性增厚診斷的研究較少。對(duì)需要病理學(xué)確診的胃壁彌散性增厚，若常規(guī)活檢及深挖活檢結(jié)果不理想，可考慮EUS-FNA。一項(xiàng)納入22例內(nèi)鏡下活檢陰性的胃壁增厚患者的研究顯示，EUS-FNA的診斷率達(dá)90.9%(20/22)，其中惡性12例，良性8例[32]。

六、肝臟實(shí)性病灶

肝臟實(shí)性病灶行EUS-FNA安全有效。 EUS實(shí)時(shí)多普勒、EUS增強(qiáng)造影可以評(píng)估病灶的硬度和血供情況，新型EUS-FNA/FNB穿刺針具有更高的樣本獲取率，提高了局灶性肝臟病變的診斷率[33]。

七、膽管癌

EUS-FNA對(duì)膽管癌的診斷優(yōu)于ERCP細(xì)胞刷檢。一項(xiàng)薈萃分析表明，ERCP和EUS-FNA對(duì)惡性膽管狹窄診斷的靈敏度分別為49%和75%，特異度分別為96.33%和100%。 EUS-FNA診斷惡性膽道狹窄優(yōu)于ERCP細(xì)胞刷檢[34]。

八、其他

食管癌推薦使用EUS-FNA對(duì)其進(jìn)行分期。EUS-FNA不是胃癌的常規(guī)診斷方式，當(dāng)疑診胃癌伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的病理診斷結(jié)果對(duì)治療計(jì)劃制定有指導(dǎo)意義時(shí)可對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶行EUS-FNA；臨床疑診胃癌、常規(guī)活檢陰性時(shí)可行EUS-FNA；EUS-FNA對(duì)腫大淋巴結(jié)及左側(cè)腎上腺占位診斷率都較高。

總之，EUS-FNA技術(shù)作為EUS下介入治療的基礎(chǔ)已被廣泛應(yīng)用于臨床，針對(duì)每個(gè)患者，在進(jìn)行EUS-FNA前必須熟悉其臨床特征及其影像學(xué)資料，并參照指南，嚴(yán)格把控適應(yīng)證，選擇合適的穿刺針進(jìn)行規(guī)范化的操作，才能充分發(fā)揮EUS-FNA的作用，既提高診斷準(zhǔn)確率又最大限度降低并發(fā)癥發(fā)生。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突