王曉輝，龔明玉

（承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000）

人類AT-富集區(qū)域（AT-rich interaction domain，ARID）基因家族是一個由15個成員組成的超家族，根據(jù)每個成員之間序列的一致性程度，將該家族成員主要劃分為7個亞家族：ARID1、ARID2、ARID3、ARID4、ARID5、JARID1與JARID2。該家族成員均含有一個DNA結(jié)合域，該區(qū)域可與DNA上富含AT的區(qū)域相互作用，共同調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄過程，進而影響著細胞的增殖、分化和發(fā)展[1]。人們發(fā)現(xiàn)，ARID家族成員在人類腫瘤中起著重要作用，并且越來越多的研究表明，該家族成員與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本文對ARID家族中幾個已有證據(jù)表明與肝癌密切相關(guān)的家族成員在肝癌中的研究進展進行綜述。

1 ARID1A

ARID1A是ARID1亞家族中的成員之一，亦被稱為BAF250，是人類染色體重塑復(fù)合物SWI/SNF的重要組成成分。據(jù)以往的基因組測序結(jié)果顯示，ARID1A是肝癌中最常發(fā)生突變的基因之一，突變率高達12.17%～35.99%[2]。Jean等[3]通過全外顯子組測序的方法分析來自720例肝癌患者的801例肝癌組織發(fā)現(xiàn)，在肝癌發(fā)生的各個階段都存在ARID1A基因突變，且與是否已經(jīng)接受治療無關(guān)。也有研究表明，ARID1A發(fā)生突變在由攝入酒精過多所致的肝癌中更為常見[4]。近幾年來，ARID1A基因在肝癌中作為腫瘤抑制因子而受到廣泛的關(guān)注，其在肝癌致病機制中的研究逐漸成為研究重點。ARID1A基因常因移碼或缺失突變導(dǎo)致其蛋白表達缺失而失活[5]。He等[6]研究發(fā)現(xiàn)，ARID1A蛋白在肝癌組織中呈低表達，并且其低表達程度與肝癌患者淋巴轉(zhuǎn)移、預(yù)后不良密切相關(guān)。該團隊研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ARID1A在肝癌細胞中過表達時，不僅抑制了肝癌細胞的增殖，還破壞了其克隆形式，這可能是ARID1A基因抑制肝癌發(fā)生發(fā)展的機制之一；與此同時，還發(fā)現(xiàn)ARID1A的過表達促進了順鉑誘導(dǎo)的肝癌細胞的凋亡，為肝癌的治療提供了新的方向。Samartzis等[7]報道，PI3K/AKT信號通路激活也是ARID1A基因突變致癌的重要機制之一，并且ARID1A缺陷的肝癌患者對PI3K/AKT/mTor通路抑制劑的治療表現(xiàn)出臨床的敏感性。Hu等[8]使用臨床樣本與小鼠模型對肝癌發(fā)生發(fā)展過程中ARID1A蛋白表達的缺失進行了研究，發(fā)現(xiàn)晚期肝癌中血管生成增強與ARID1A的缺失相關(guān)，其機制可能是ARID1A基因突變通過誘導(dǎo)Ang 2異位表達，進而促進了肝癌的發(fā)展。進一步研究發(fā)現(xiàn)，ARID1A的缺乏導(dǎo)致抗血管生成藥物索拉非尼對肝癌治療的反應(yīng)性增強，且呈Ang 2依賴性。意味著ARID1A缺乏的肝癌患者可進行抗Ang 2與索拉非尼的個體化治療，以提高療效。因此，深入對ARID1A的研究不僅豐富了對肝癌發(fā)病機制的探索，更為肝癌的個體化與精準(zhǔn)治療提供了新的方向。

2 ARID1B

與ARID1A相同，ARID1B基因是ARID1亞家族中的另一成員，且該基因是染色質(zhì)重構(gòu)子SWI/SNF復(fù)合物中與ARID1A互相排斥的亞基[9]。Fujimoto等[10]通過對27例肝癌組織的全基因測序與分析發(fā)現(xiàn)，約50%的肝癌發(fā)生了ARID1B基因的反復(fù)突變，并在120個獨立肝癌的驗證組中，通過測序發(fā)現(xiàn)了額外的ARID1B基因的突變，約占6.7%。與此同時，該研究團隊還進一步證實了包括ARID1B基因在內(nèi)的ARID家族基因突變可能會導(dǎo)致肝癌患者預(yù)后差的觀點。與ARID1A相同，ARID1B在肝癌的發(fā)生發(fā)展中同樣作為腫瘤抑制因子起到重要作用。已有研究通過肝細胞實驗證實，抑制ARID1B會導(dǎo)致DNA修復(fù)缺陷和基因組不穩(wěn)定，引發(fā)細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致肝癌發(fā)生[11]。Tordella等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，ARID1B基因不僅可以調(diào)控P16與P21的轉(zhuǎn)錄過程，還可以調(diào)節(jié)DNA損傷、氧化應(yīng)激以及促進P53/P21軸的激活，進一步揭示了SWI/SNF復(fù)合物在肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用機制。肥胖和2型糖尿病是肝細胞癌發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素，在一項關(guān)于分析肝癌相關(guān)通路基因DNA甲基化特征與肥胖及相關(guān)代謝紊亂關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，ARID1B基因不僅參與了肝癌相關(guān)通路的調(diào)控，并且其甲基化特征與體重指數(shù)密切相關(guān)[13]。在另一項病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，ARID1B的rs73013281突變與肝癌的發(fā)病風(fēng)險密切相關(guān)，是肝癌的一種新的遺傳易感性因子。其發(fā)生機制可能是rs73013281的T等位基因通過破壞某些轉(zhuǎn)錄因子與基因啟動子或增強子區(qū)域的親和性來降低ARID1B的表達，從而促進肝癌的遺傳易感性[14]。由此可見，ARID1B在肝癌發(fā)生發(fā)展的整個過程中均起到重要作用。

3 ARID2

ARID2亞家族中只有一個成員，它也是人類染色體重塑復(fù)合物SWI/SNF中重要的一個亞基[15]。該基因可通過抑制腫瘤細胞的增殖與遷移，在肝癌中發(fā)揮抑癌基因的作用[16]。Duan等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌細胞中抑制ARID2基因的表達后，細胞周期蛋白D1（cyclin D1）、細胞周期蛋白E1（cyclin E1）與CDK4蛋白的表達水平增高，并且細胞周期從G1期快速過渡到S期，表明ARID2基因在肝癌中的作用機制可能是通過抑制cyclin D1與cyclin E1的表達，進而延緩了肝癌細胞周期的進展與細胞增殖來實現(xiàn)的。Oba[18]團隊發(fā)現(xiàn)，敲除細胞中ARID2基因后可引發(fā)DNA修復(fù)過程中斷，導(dǎo)致致癌物質(zhì)的易感性增強與基因突變水平增高，促進了肝癌的發(fā)展。miRNA是腫瘤發(fā)生發(fā)展中許多基因的調(diào)控因子[19]，并在肝癌中起到重要作用。多項研究表明，ARID2是多種miRNA的作用靶點，從而介導(dǎo)其對肝癌的影響與作用。Zhang等[20]通過對ARID2表達調(diào)控發(fā)現(xiàn)，ARID2表達的改變可以消除miR-155對肝癌細胞增殖、周期以及凋亡的影響，表明ARID2是miR-155的直接下游靶點和功能中介，并且miR-155通過靶向ARID2介導(dǎo)的Akt磷酸化途徑促進了肝癌的腫瘤生長。Wang[21]研究發(fā)現(xiàn)，miR-376c-3p與ARID2 mRNA在肝癌組織中表達之間存在明顯的負相關(guān)關(guān)系，并通過細胞實驗證實了miR-376c-3p通過直接靶向作用于肝癌細胞中ARID2，并抑制其表達來發(fā)揮其致癌作用。Yu等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-208-3p在肝癌中呈高表達，并直接通過抑制ARID2的表達來促進肝癌的發(fā)生發(fā)展，表明miR-208-3p是ARID2新的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控因子。眾所周知，病毒感染（如乙型、丙型肝炎病毒感染等）是導(dǎo)致肝癌發(fā)生的重要危險因素之一[23]，通過對有無HBV感染的不同肝癌組織分析發(fā)現(xiàn)，ARID2基因的表達存在著明顯差異[24]，提示發(fā)生HBV感染后，ARID2可能通過其他的通路或機制參與肝癌的發(fā)生發(fā)展。李治等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生HBV感染后，肝癌細胞中ARID2表達水平與HBV的復(fù)制水平呈明顯的負相關(guān)，其中HBs、HBx對ARID2表達的抑制作用最為明顯。Gao等[26]的研究進一步揭示，HBx可通過轉(zhuǎn)錄因子ATOH1抑制肝癌細胞中ARID2的表達，影響肝癌細胞的增殖與遷移，從而參與HBV相關(guān)的肝癌發(fā)生發(fā)展。

4 ARID4B

ARID4B基因是ARID4亞家族成員，ARID4B基因也被稱為乳腺癌相關(guān)抗原1 (BRCAA1)，其蛋白被發(fā)現(xiàn)與mSIN3-HDAC復(fù)合物密切相關(guān)。Wang等[27]報道的生物信息學(xué)分析結(jié)果顯示，與正常癌旁組織相比，ARID4B在肝癌組織中呈高表達。同時，該研究團隊采用定量PCR技術(shù)和Western-blot方法檢測了15對新鮮肝癌組織標(biāo)本，免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測了157例肝癌石蠟切片，結(jié)果都證實了ARID4B在肝癌組織中與癌旁組織相比具有高表達，并且發(fā)現(xiàn)ARID4B的高表達與腫瘤數(shù)目、血管浸潤、Edmondson-Steiner分級以及腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期密切相關(guān)。這提示ARID4B有望成為肝癌患者預(yù)后的有效生物標(biāo)志物，但是關(guān)于該基因?qū)Ω伟┌l(fā)生發(fā)展的影響及其作用機制尚未見相關(guān)報道。

5 JARID1B

JARID1B基因是JARID1亞家族中的一員，該基因又稱為KDM5B。JARID1B作為一種轉(zhuǎn)錄因子，具有內(nèi)在的組蛋白去甲基酶活性[28]，被認為是多種腫瘤的致癌基因。已有研究表明，與癌旁組織相比，JARID1B基因在肝癌組織中表達水平升高，且其高表達與腫瘤的大小、遠處轉(zhuǎn)移、晚期TNM分期以及肝癌患者總體生存期降低密切相關(guān)[29-30]。Shigekawa等[31]通過研究發(fā)現(xiàn)，JARID1B表達陽性的肝癌患者5年生存率明顯低于JARID1B表達陰性的肝癌患者，特別是在由乙型或丙型肝炎病毒感染引起的肝癌患者中，這種特征更為明顯；研究還發(fā)現(xiàn)，JARID1B高表達是HBV或HCV感染所致的肝癌患者預(yù)后不良的最強危險因素。Wang等[32]的研究進一步發(fā)現(xiàn)HBx可以激活JARID1B，進而導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。這些研究結(jié)果提示，JARID1B可能是HBV/HCV相關(guān)肝癌治療的靶向作用點。在細胞水平上，Tang[29]研究團隊發(fā)現(xiàn)，過表達肝癌細胞中的JARID1B，不僅能夠促進肝癌細胞的增殖、侵襲與遷移，還可以促進上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，進而促進肝癌的發(fā)生發(fā)展。其作用機制可能是JARDI1B通過調(diào)節(jié)PTEN基因啟動子上的H3K4me，導(dǎo)致PTEN轉(zhuǎn)錄失活而發(fā)揮其致癌功能，因此，靶向JARID1B可能會有效抑制肝癌細胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，為肝癌的防治提供了新思路。在另一項研究中發(fā)現(xiàn)[30]，肝癌細胞中JARID1B表達下調(diào)后，可通過增加H3K4三甲基化來促進P15與P21的表達，阻斷細胞周期從G1期向S期過渡，從而抑制肝癌細胞的增殖。該研究結(jié)果表明，JARID1B可能是肝癌的一個潛在治療靶點，為開發(fā)組蛋白去甲基化酶抑制劑作為肝癌治療策略提供了理論基礎(chǔ)。

6 結(jié)語

肝癌是最常見且惡性程度最高的惡性腫瘤之一，其高發(fā)病率與致死率是世界范圍內(nèi)亟待解決的難題。尋找肝癌具體的發(fā)病機制與有效的治療靶點已成為當(dāng)今的研究熱點。盡管已有研究揭示了ARID家族中成員與肝癌的密切關(guān)系，但仍有個別家族成員對肝癌發(fā)生發(fā)展的影響及其作用機制不十分清楚，各成員之間在肝癌中是否存在相互作用尚未見系統(tǒng)性的報道。因此，進一步研究與揭示ARID家族其他成員與肝癌的聯(lián)系，將有助于肝癌的早期診斷與防治，更可為個體化治療策略提供新的思路與方向。