劉 佳 李 杰 張書萌 張夢雪 李仙福 于子璇 江雨潔 謝 婷 陳伶利

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208）

冠心病由冠狀動脈供血不足和心臟嚴(yán)重缺氧引起，心絞痛（AP）是臨床上最常見的癥狀之一。冠心病心絞痛發(fā)作可分為穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型兩類。目前冠心病心絞痛西醫(yī)常規(guī)治療包括抗血小板藥物、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷藥、調(diào)脂藥等［1］。穩(wěn)心顆粒主要由三七、黃精、甘松、琥珀和黨參組成，具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀的作用。穩(wěn)心顆粒聯(lián)合常規(guī)藥物用于治療AP，相對于單純應(yīng)用常規(guī)西藥顯示出一定優(yōu)勢。目前已4有篇文獻(xiàn)［2-5］對穩(wěn)心顆粒治療AP進(jìn)行了Meta分析，但都集中于不穩(wěn)定型心絞痛（UAP），樣本量遠(yuǎn)少于本研究，且部分Meta分析存在報告質(zhì)量和方法學(xué)質(zhì)量等問題。因此，本研究嚴(yán)格按照PRISMA聲明［6］對此進(jìn)行系統(tǒng)全面評價，選擇更為客觀的結(jié)局指標(biāo)，納入近期標(biāo)準(zhǔn)研究，進(jìn)一步研究穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療冠心病心絞痛的有效性及安全性，以期更好地為臨床工作提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對象 符合AP診斷的患者

1.1.3 干預(yù)措施 對照組為冠心病西醫(yī)常規(guī)治療，可包括抗血小板藥物、RAAS阻斷藥、調(diào)脂藥、β受體阻斷藥、硝酸酯類、鈣通道阻斷藥及代謝類藥物等；試驗(yàn)組為在對照組基礎(chǔ)上加用穩(wěn)心顆粒。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：AP發(fā)作次數(shù)。次要結(jié)局指標(biāo)：心電圖療效、AP持續(xù)時間。安全性指標(biāo)：不良事件發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 非臨床研究（動物實(shí)驗(yàn)、系統(tǒng)評價、綜述及個案報道；質(zhì)量較差、數(shù)據(jù)有明顯錯誤及涉嫌抄襲的文獻(xiàn)；試驗(yàn)組或?qū)φ战M樣本例數(shù)<30例；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、知網(wǎng)、維普、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，查找關(guān)于穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AP的RCT，檢索時限均為建庫至2020年12月。追溯納入研究及相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)進(jìn)行逐條檢索，以防漏檢。中文檢索詞包括：穩(wěn)心顆粒、心絞痛、胸痹、心痛。英文檢索詞包括：“angina”“wenxin”。檢索到的文獻(xiàn)均導(dǎo)入endnote X8進(jìn)行統(tǒng)一管理。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對。如有分歧，則討論解決或交由第3名研究員定奪。資料提取內(nèi)容包括：1）納入文獻(xiàn)的基本信息，如作者姓名、發(fā)表年份等；2）研究對象基本特征，如樣本量、年齡、性別等；3）干預(yù)措施及療程；4）偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素；5）結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 偏倚風(fēng)險評價

由2名研究員獨(dú)立根據(jù)Cochrane手冊進(jìn)行納入研究的偏倚風(fēng)險評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.10），若各研究間異質(zhì)性較?。≒>0.10，I2≤50%），選擇固定效應(yīng)模型計算合并量，否則選用隨機(jī)效應(yīng)模型計算合并量。二分類變量采用相對危險度（RR）作為效應(yīng)量指標(biāo)，計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），對其結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。各效應(yīng)量均以95%CI表達(dá)。Meta分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。對有明顯的臨床異質(zhì)性的研究進(jìn)行敏感性分析，或只行描述性分析。對所有指標(biāo)均進(jìn)行3個亞組分析，即UAP人群、冠心病心絞痛人群（未明確說明心絞痛類型的研究）、穩(wěn)定型心絞痛（SAP）人群。采用漏斗圖及egger檢驗(yàn)檢測發(fā)表偏倚。采用GRADE系統(tǒng)評價主要結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果

初檢共獲得文獻(xiàn)1 334篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入59個RCT［7-65］（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評價

共納入59個RCT，包括4 870名心絞痛患者，最小樣本量為每組30人，最大樣本量為每組140人（表1）。其中13項采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，1項采用計算機(jī)表法進(jìn)行隨機(jī)分組，1項采用就診順序分組，1項采用入院順序分組，1項采用數(shù)字單雙號分組，其余均未提及具體隨機(jī)分組方法。所有納入的研究均未提及是否采用分配隱藏。僅1項研究提及采用雙盲。1項研究提及存在失訪情況，其余研究數(shù)據(jù)均完整。

表1 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 AP發(fā)作次數(shù) 32項研究報告了AP發(fā)作次數(shù)。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果（圖3）顯示，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療組與西醫(yī)常規(guī)治療組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義［SMD=-2.41，95%CI（-2.79，-2.02），I2=95%，P<0.0001］。由于統(tǒng)計異質(zhì)性較大，故采用剪補(bǔ)法進(jìn)行敏感性分析，匯總結(jié)果顯示，剔除前與剔除后試驗(yàn)組與對照組結(jié)果差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，SMD保持在-2.23～-2.46之間，95%CI在-2.86～-1.88之間，I2值在94%～95%之間。亞組分析：24項研究報道了在治療UAP方面，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療；7項研究報道了在治療UAP方面，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療；1項研究顯示在治療SAP方面，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。說明在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用穩(wěn)心顆粒在減少AP發(fā)作次數(shù)方面效果更好。

圖2 偏倚風(fēng)險圖

圖3 心絞痛發(fā)作次數(shù)Meta分析結(jié)果

2.3.2 心電圖療效 12項研究報告了心電圖療效。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果（圖4）顯示，對比西醫(yī)常規(guī)治療，聯(lián)用穩(wěn)心顆粒可改善心電圖療效，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.29，95%CI（1.20，1.38），I2=0%，P<0.00001］。亞組分析：7項研究報道在治療UAP方面，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療；5項研究報道在治療冠心病心絞痛方面，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。提示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用穩(wěn)心顆粒在改善心電圖療效方面效果更好。

圖4 心電圖療效Meta分析結(jié)果

2.3.3 心絞痛持續(xù)時間 32項研究報告了AP持續(xù)時間。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果（圖5）顯示，對比西醫(yī)常規(guī)治療，聯(lián)用穩(wěn)心顆?？煽s短AP持續(xù)時間，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義［SMD=-2.31，95%CI（-2.65，-1.97），I2=94%，P<0.0001］。由于統(tǒng)計異質(zhì)性較大，采用剪補(bǔ)法進(jìn)行敏感性分析，匯總結(jié)果顯示，剔除前與剔除后試驗(yàn)組與對照組結(jié)果無顯著性差異，SMD保持在-2.35～-2.18之間，95%CI在-2.7～-1.86之間，I2值在 93%～94%之間，說明結(jié)果穩(wěn)健。亞組分析：24項研究報道了在治療UAP方面，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療；7項研究報道了在治療AP方面，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。1項研究顯示在治療SAP方面，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。提示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用穩(wěn)心顆粒在縮短AP持續(xù)時間方面效果更好。

圖5 心絞痛持續(xù)時間Meta分析結(jié)果

2.3.4 不良事件 43項研究報告了不良事件。12項研究報道未發(fā)生不良事件。1項研究僅報道發(fā)生了不良事件，未記錄數(shù)據(jù)。30項研究報道發(fā)生了不良事件，其中穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療組總例數(shù)占比145/2 206，包括胃腸道反應(yīng)及頭暈頭痛共127例（胃腸道反應(yīng)包括食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，部分研究僅報告惡心頭暈總例數(shù)，故將這兩類不良事件合并），面部潮紅5例，皮疹5例，乏力4例，低血壓2例，轉(zhuǎn)氨酶升高2例；西醫(yī)常規(guī)治療組總例數(shù)占比186/2 193，包括胃腸道反應(yīng)138例，頭暈頭痛22例，面紅7例，便秘4例，乏力4例，皮疹3例，肝功能異常3例，低血壓2例，失眠2例，口腔潰瘍1例?，F(xiàn)對明確報道了不良事件且有數(shù)據(jù)支持的42項研究進(jìn)行定量分析。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果（圖6）顯示，對比西醫(yī)常規(guī)治療，聯(lián)用穩(wěn)心顆粒的不良事件發(fā)生率低于西醫(yī)常規(guī)治療組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.78，95%CI（0.63，0.96），I2=0%，P=0.02］。亞組分析：31項研究報道了在治療UAP時，UAP聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的不良事件發(fā)生率低于西醫(yī)常規(guī)治療，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義；分別有9項和2項研究報道了在治療AP、SAP時的不良事件發(fā)生率，與西醫(yī)常規(guī)治療相比均無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)果提示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用穩(wěn)心顆粒治療UAP不良事件發(fā)生率低，治療SAP不良事件發(fā)生率則無明顯差異。

圖6 不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果

2.4 倒漏斗圖分析及egger檢驗(yàn)

采用倒漏斗圖法分別檢測AP發(fā)作次數(shù)、心電圖療效、AP持續(xù)時間、不良反應(yīng)發(fā)生率相關(guān)研究的發(fā)表偏倚（圖7～圖10）。其中AP發(fā)作次數(shù)、AP持續(xù)時間的倒漏斗圖對稱性欠佳，egger檢驗(yàn)顯示：AP發(fā)作次數(shù)P=0.3055>0.05，提示納入研究無明顯發(fā)表偏倚，漏斗圖不對稱可能是由異質(zhì)性等原因引起；AP持續(xù)時間P=0.0002<0.05，提示研究存在明顯的發(fā)表偏倚。心電圖療效及不良反應(yīng)發(fā)生率的倒漏斗圖左右基本對稱，且egger檢驗(yàn)P值分別為0.16和0.6018，均大于0.05，提示納入研究無明顯的發(fā)表偏倚。

圖7 心絞痛發(fā)作次數(shù)倒漏斗圖

圖8 心電圖療效倒漏斗圖

圖9 心絞痛持續(xù)時間倒漏斗圖

圖10 不良反應(yīng)倒漏斗圖

2.5 GREDE證據(jù)質(zhì)量評價

運(yùn)用GRADEpro軟件進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價（表1），由于納入的RCT在存在盲法缺失、隨機(jī)和分配隱藏不明確、異質(zhì)性大、發(fā)表偏倚等問題，故將心電圖療效、不良事件降級為中等質(zhì)量證據(jù)，心絞痛發(fā)作次數(shù)降級為低質(zhì)量證據(jù)，心絞痛持續(xù)時間降級為極低質(zhì)量證據(jù)。

3 討 論

穩(wěn)心顆粒由三七、黃精、甘松、琥珀和黨參組成，主治氣陰兩虛，心脈瘀阻所致的胸悶胸痛、心悸氣短?，F(xiàn)代藥理研究表明其具有增加冠脈血流量，擴(kuò)張外周血管，抗血小板聚集，改善心肌收縮，調(diào)節(jié)心肌缺血缺氧等作用［66］。從本次Meta分析的結(jié)果來看，相對于西醫(yī)常規(guī)治療，聯(lián)用穩(wěn)心顆粒在減少AP發(fā)作次數(shù)、改善心電圖療效、縮短AP持續(xù)時間方面療效更為顯著。而在降低不良反應(yīng)發(fā)生率方面，聯(lián)用穩(wěn)心顆粒組在治療UAP上優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療組，且此結(jié)果與現(xiàn)有3篇系統(tǒng)綜述［2-3，5］的結(jié)果不同，但在不良反應(yīng)的研究納入數(shù)目總量上，本Meta分析納入量明顯大于其余兩篇，故此結(jié)果更具有可信度。雖然倒漏斗圖分析及egger檢驗(yàn)提示心絞痛持續(xù)時間的相關(guān)研究存在發(fā)表偏倚，但敏感性分析表明該結(jié)果較為穩(wěn)健。根據(jù)GRADE證據(jù)質(zhì)量分級方法，在改善心電圖療效、降低不良反應(yīng)發(fā)生率兩方面，證據(jù)質(zhì)量均為中等，故臨床醫(yī)生在治療AP時，可多加考慮使用穩(wěn)心顆粒。

本研究存在一定的局限性：1）本研究共納入59項RCT，其診斷標(biāo)準(zhǔn)、西藥常規(guī)治療并未完全統(tǒng)一，這可能拉大納入患者基線資料的差異性，導(dǎo)致選擇性偏倚，并對治療效果也有一定的影響，從而降低本研究的整體質(zhì)量及可信度。2）納入研究中明確提及隨機(jī)方法的未超過總納入量半數(shù)。且均未提及是否采用分配隱藏。僅1項研究提及采用雙盲。1項研究提及存在失訪情況，其余研究數(shù)據(jù)均完整。故不能排除選擇偏倚、實(shí)施偏倚等情況。3）盡管本研究已盡可能地收集相關(guān)文獻(xiàn)，但并未檢索到灰色文獻(xiàn)，考慮陰性結(jié)果的文章難以發(fā)表，可能會產(chǎn)生發(fā)表偏倚。

本研究所納入的RCT有半數(shù)均在近3年內(nèi)發(fā)表，但仍有較多文獻(xiàn)未提及隨機(jī)、分配隱藏及盲法，或許研究設(shè)計時遵循了以上準(zhǔn)則，但并未在文獻(xiàn)中體現(xiàn)，故建議RCT文獻(xiàn)規(guī)范化報道，這將極大提高二次文獻(xiàn)的可信度，節(jié)約科研資源。目前關(guān)于穩(wěn)心顆粒治療SAP的研究較少，本研究所納入的部分RCT表明，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合用藥在治療SAP時療效優(yōu)于單獨(dú)西醫(yī)常規(guī)治療，故建議今后開展穩(wěn)心顆粒單獨(dú)治療SAP的RCT，可提高此證據(jù)的可信度。在治療UAP方面，目前已有多種其他中成藥聯(lián)合用藥的相關(guān)報道，建議根據(jù)不同兼病、不同中成藥開展網(wǎng)狀Meta分析，從而優(yōu)化用藥方案，為中醫(yī)藥治療心血管疾病提供有效參考意見；在觀測指標(biāo)方面，應(yīng)更多地選擇較為客觀的理化性指標(biāo)，并加強(qiáng)對心血管事件、終點(diǎn)事件等指標(biāo)的報道，以期為臨床決策做出更大的貢獻(xiàn)。