邴雨，周宇婧，劉楊穎秋，高冰冰，崔羽楠，王君昕，苗延巍

腦卒中已經(jīng)逐漸成為我國(guó)第一大致死原因[1]，自發(fā)性腦出血約所有腦卒中的10%～30%，嚴(yán)重危及患者的生命和神經(jīng)功能，發(fā)生腦出血后30天病死率可高達(dá)40%～50%[2-3]。血腫擴(kuò)大(hematoma enlargement,HE)是腦出血患者預(yù)后不良的主要因素之一，血腫體積每增加10%，不良預(yù)后率增加16%～18%[4]。在影像檢查確認(rèn)顱內(nèi)出血后，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)早期(6h內(nèi))血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)師有針對(duì)性地對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)、治療以及必要的轉(zhuǎn)科治療[5]。

CT檢查是目前診斷急性腦出血的金標(biāo)準(zhǔn)，主要依靠CT平掃及CT血管成像(computer tomography angiography,CTA)。腦出血診斷和隨訪的首選檢查方法是CT平掃，能夠鑒別腦出血與腦缺血、明確出血的部位、判斷是否破入腦室、以及對(duì)血腫進(jìn)行定量測(cè)量等，CT平掃圖像上的很多征象已經(jīng)被證明可以作為HE的預(yù)測(cè)因子。CTA圖像上的“點(diǎn)征”首先被學(xué)者提出，作為預(yù)測(cè)HE的有利因子，具有很高的敏感性及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。近年來(lái)影像組學(xué)的研究發(fā)展迅速，主要應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域的研究之中，已取得了很多研究成果[6-9]。影像組學(xué)用于預(yù)測(cè)HE研究的優(yōu)勢(shì)是基于影像大數(shù)據(jù)，利用人工智能技術(shù)進(jìn)一步揭示影像圖像中肉眼不可見的數(shù)字信息，能更客觀、更微觀地定量反映血腫的異質(zhì)性[10]，目前已有學(xué)者利用影像組學(xué)研究來(lái)預(yù)測(cè)腦出血后血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)。本文將對(duì)上述影像學(xué)預(yù)測(cè)腦出血后HE的研究進(jìn)展進(jìn)行全面綜述。

腦出血后HE的發(fā)生機(jī)制

腦出血HE定義為復(fù)查CT(24 h內(nèi))血腫體積較首次檢查增加12.5 mL或>33%以上[11-13]。HE的發(fā)生，一個(gè)原因是由于致原發(fā)血腫形成的血管持續(xù)出血，另一原因是由于相鄰微血管的新發(fā)破裂所致[14-16]，周圍血管破裂點(diǎn)的出血可以解釋有些血腫呈不規(guī)則擴(kuò)大[17]。因此，HE更可能出現(xiàn)在有嚴(yán)重腦小血管病變的患者中，如大腦微出血和大腦淀粉樣血管病變[18]。

CTA預(yù)測(cè)腦出血后HE

1.CTA的點(diǎn)征

學(xué)者Wada等[19]首先發(fā)現(xiàn)CTA圖像上的點(diǎn)征，定義為在血腫內(nèi)有微小的增強(qiáng)灶，其密度與周圍血腫密度的差值大于120 HU，伴或不伴明顯的對(duì)比劑外滲，血腫周圍可見相鄰的不連續(xù)的異常血管。一旦出現(xiàn)點(diǎn)征，血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)可增加8～9倍[20]，91%的血腫擴(kuò)大病例在CTA圖像上可見“點(diǎn)征”，其診斷敏感度為51%～98%，特異度為50%～89%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為22%～77%[19]。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值的變動(dòng)范圍較大可能是發(fā)病至CTA檢查時(shí)間的變化導(dǎo)致的[21-22]，Dowlatshahi等[23]的研究表明CTA點(diǎn)征出現(xiàn)概率與發(fā)病至CTA檢查的時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。

2.CT灌注成像的點(diǎn)征

隨著進(jìn)一步的研究，CT灌注成像(CT perfusion imaging，CTPI)點(diǎn)征被定義為原始圖像上血腫內(nèi)一個(gè)或多個(gè)1～2 mm的強(qiáng)化灶。CTPI上出現(xiàn)動(dòng)態(tài)點(diǎn)征的頻率比CTA上高，可能是由于CTA采集太快，很難檢測(cè)到二次血管破裂所致的點(diǎn)征[21]。

3.CTA的滲漏征

CTA滲漏征由Orito等提出[24]，是指在動(dòng)脈期和延遲期圖像上選取密度變化最大的區(qū)域，勾畫直徑1 cm的感興趣區(qū)，如果延遲期的CT值較動(dòng)脈期升高超過10%，則認(rèn)為滲漏征陽(yáng)性，滲漏征預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的敏感度為93.3%，高于CTA點(diǎn)征。

雖然通過CTA點(diǎn)征、CTA滲漏征及CTPI點(diǎn)征能夠有效預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大滲漏征風(fēng)險(xiǎn)，尤其是CTA點(diǎn)征是唯一具有前瞻性預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的標(biāo)志物，但是CTA檢查會(huì)增加患者的輻射劑量，而且對(duì)比劑也存在過敏風(fēng)險(xiǎn)以及增加患者腎臟代謝負(fù)擔(dān)的弊端。

CT平掃預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大

1.混合密度征

混合密度征在17%～20%的腦出血患者中可見，Li等[25]首先發(fā)現(xiàn)其可以用于預(yù)測(cè)HE和預(yù)后不良?；旌厦芏日鞫x是指高密度與低密度區(qū)同時(shí)存在，且密度差大于18 HU、不存在包裹、分界清楚，其機(jī)制是由于繼發(fā)的活動(dòng)性出血的發(fā)生。其特異度較高，約為95.5%，敏感度約為39.3%[25-26]。

2.黑洞征

黑洞征是指血腫內(nèi)出現(xiàn)圓形、卵圓形、棒狀低密度區(qū)域，邊界清晰，兩者之間密度至少相差28 HU[27]。新鮮血液在NCCT上呈低密度，因此血腫內(nèi)出現(xiàn)黑洞征可能提示血腫內(nèi)發(fā)生新鮮出血。黑洞征的發(fā)生率約20.3%，預(yù)測(cè)HE的特異性高達(dá)94%，而敏感性較低，約為31.9%[28]。

3.島征

島征可能是由于血腫鄰近小動(dòng)脈破裂導(dǎo)致的局灶性或多灶性活動(dòng)性出血形成的[29-30]，在血腫邊緣出現(xiàn)散在的任何形狀小血腫并與主血腫分離。島征的發(fā)生率約16.3%，預(yù)測(cè)HE的特異度約98.2%，敏感度約44.7%[29]。

4.衛(wèi)星征

在腦出血CT圖像中，血腫周圍出現(xiàn)分離的小點(diǎn)狀高密度影，稱之為衛(wèi)星征，預(yù)測(cè)HE的特異度為68.97%，敏感度為59.46%[31]，最新研究發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星征優(yōu)于其他征象，與影像組學(xué)建立的列線圖能夠預(yù)測(cè)HE[32]。

5.低密度征

任何高密度血腫內(nèi)的低密度且不與血腫邊緣相連，出現(xiàn)在30%的腦出血患者中，預(yù)測(cè)不良預(yù)后的可能性為55%～82%[33-34]，有研究表明低密度征與早期使用脫水藥物、收縮壓高增高有關(guān)，因此低密度征可能是HE的主要危險(xiǎn)因素[35]。

6.其它征象

漩渦征：旋渦征在硬膜外血腫中曾被描述為低密度、透過度增高區(qū)或不規(guī)則密度區(qū)[33]。在腦出血中定義為在2個(gè)連續(xù)5 mm橫軸面CT層面上的高密度區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)等密度或低密度[36]，可以是圓形、條形和不規(guī)則形狀[37]，陽(yáng)性率為39%[20]，是持續(xù)性出血所致，并與不良預(yù)后相關(guān)，預(yù)測(cè)HE的能力尚無(wú)定論[33]。

血腫平均CT值較低：較低的血腫平均CT值可能是血塊收縮所致，收縮的血塊牽拉周圍小血管會(huì)引起新發(fā)出血灶[38]。

結(jié)合兩個(gè)或兩個(gè)以上的CT平掃征象或聯(lián)合臨床因素建立預(yù)測(cè)評(píng)分模型可以提高敏感性，滿足臨床治療的需求[39]。將島征、混合密度征、基線血腫體積、抗凝血藥物使用、INR>1.5、腦室內(nèi)出血作為聯(lián)合因子預(yù)測(cè)HE符合率為91.8%[40]。CT平掃圖像在臨床實(shí)踐中容易獲得、征象預(yù)測(cè)方法簡(jiǎn)單可行，但是它們的應(yīng)用很大程度上受到敏感度較低的限制，在不同研究中各個(gè)征象的預(yù)測(cè)價(jià)值不一，另一局限性是目前無(wú)統(tǒng)一的征象診斷標(biāo)準(zhǔn)，部分征象間具有相似性，而且對(duì)圖像的解讀具有一定主觀性。

磁共振成像

Murai等[41]在1998年于腦出血患者T1WI增強(qiáng)圖像上首先發(fā)現(xiàn)血腫內(nèi)對(duì)比劑外滲，與后續(xù)CT掃描證實(shí)的HE密切相關(guān)。然而，在另一項(xiàng)前瞻性研究中，MRI上的斑點(diǎn)征在預(yù)測(cè)HE方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[42]。除了在HE預(yù)測(cè)上有不一致的結(jié)果外，進(jìn)行MRI掃描需要很長(zhǎng)時(shí)間，而且費(fèi)用也相對(duì)昂貴，因此預(yù)測(cè)價(jià)值是有限的。

影像組學(xué)預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大

影像組學(xué)是一種從標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)數(shù)字圖像感興趣提取特征數(shù)據(jù)，使數(shù)據(jù)能夠被提取并應(yīng)用于臨床決策支持中，以改善診斷、預(yù)后和預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性[43]。影像組學(xué)研究可劃分為五個(gè)步驟：數(shù)據(jù)選擇、醫(yī)學(xué)成像、特征提取、探索性分析和建立模型[43]，在HE研究中也包含這幾個(gè)方面。

1.數(shù)據(jù)選擇

腦出血擴(kuò)大研究納入樣本需排除繼發(fā)性出血的患者，如動(dòng)靜脈畸形、腦動(dòng)脈瘤、腦瘤、靜脈竇栓塞、出血性梗塞等[44]。急性期(6 h內(nèi))是HE的高發(fā)期[21]，Park等[20]的研究表明至少38%～70%的患者在癥狀出現(xiàn)后的24 h內(nèi)腦出血體積增加了33%，納入6 h內(nèi)的樣本會(huì)將一部分HE患者排除在外，但是預(yù)測(cè)急性期HE才是至關(guān)重要的，超過6 h以后再預(yù)測(cè)已沒有很大的臨床意義。目前研究采用入院首次檢查圖像及后續(xù)復(fù)查圖像，間隔時(shí)間為6 h和24 h內(nèi)、甚至72 h內(nèi)[45-48]。后續(xù)研究應(yīng)以預(yù)測(cè)急性期HE為佳。目前研究針對(duì)幕上腦出血居多[1,32,47]，針對(duì)幕下HE還需進(jìn)一步探究。

2.醫(yī)學(xué)圖像

圖像中感興趣的分割通常采用手動(dòng)、半自動(dòng)、自動(dòng)分割方法。手動(dòng)分割血腫體積方法常用多田公式，即π/6×長(zhǎng)×寬×高來(lái)計(jì)算，半自動(dòng)分割軟件有ITK-SNAP[48]、3D Slice、Omni-Kinetics software等，自動(dòng)分割方法依賴于深度學(xué)習(xí)的計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)[49]。

醫(yī)學(xué)圖像質(zhì)量也至關(guān)重要，數(shù)字圖像的標(biāo)準(zhǔn)化在影像組學(xué)研究中起到了舉足輕重的作用，在影像學(xué)特征的提取和統(tǒng)計(jì)分析過程中需要數(shù)字圖像統(tǒng)一體素[50]。在預(yù)測(cè)HE的影像組學(xué)研究中，CT數(shù)字圖像來(lái)源的機(jī)器型號(hào)、掃描參數(shù)不同，會(huì)給提取的特征造成潛在的誤差從而影響研究結(jié)果[50]。影像組學(xué)研究中要求圖像的普遍統(tǒng)一性[51]，需要?dú)w一化解決方案來(lái)提升模型的泛化能力和魯棒性[43]。

3.特征提取

影像組學(xué)特征是基于活動(dòng)性出血、凝血、血栓形成和溶血等不同階段[52]。因?yàn)榛顒?dòng)期出血成分主要是氧合血紅蛋白，在CT圖像上表現(xiàn)為低密度，隨著血液濃縮、血凝塊形成表現(xiàn)為CT值60～90 HU的高密度影，新舊出血混合所致不均勻密度在圖像中通過像素灰度差異反應(yīng)出來(lái)，能被影像組學(xué)特征能夠客觀量化表現(xiàn)出來(lái)。

影像組學(xué)最常用的特征選擇方法可分為3類：濾波、包裹和嵌入。主要有兩種濾波方法:單變量法和多變量法，單變量過濾器大多基于質(zhì)量(即卡方檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn))對(duì)特征進(jìn)行排序，多元濾波器由排序器和子集選擇器組成，這些選擇器用于相關(guān)的特征選擇。常用的特征選擇方法是最小絕對(duì)收縮選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)，它是一種可以同時(shí)產(chǎn)生所選特征和預(yù)測(cè)模型的嵌入式方法[53]。

4.探索性分析

探索性分析是以預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大為目的，將影像組學(xué)特征分類，并加入臨床危險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)。

影像組學(xué)特征可分為兩大類，一類認(rèn)為紋理是二階特征，另一類認(rèn)為紋理包括一階、二階和高階特征[54]。其中一階特征為強(qiáng)度特征，由單個(gè)體素決定，而非相鄰交互的體素，可從體素強(qiáng)度直方圖中獲得，包括能量、熵、銳利度、最大值、均值、平均絕對(duì)偏差、中值、最小值、范圍、均方根、偏度、標(biāo)準(zhǔn)差、一致性和方差等[55]。2018年Shen等[46]報(bào)道一致性(Uniformity)和方差(Variance)預(yù)測(cè)HE的特異度分別為92%和91%。均勻性即代表圖像感興趣區(qū)中每個(gè)離散值的平方和的度量，是對(duì)圖像異質(zhì)性的一種度量，更大的一致性意味著更大的異質(zhì)性或更大的離散圖像值范圍，方差是圖像感興趣區(qū)中每個(gè)值與值的均值之間的平方距離的平均值，是對(duì)均值分布的一種度量[54]，為后續(xù)的影像組學(xué)在HE的研究中應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。二階特征反映了兩個(gè)體素間的關(guān)系，通過空間灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix,GLCM)、灰度游程長(zhǎng)度矩陣(gray level run length matrix，GLRLM)等獲得，階特征研究3個(gè)或更多體素間的空間關(guān)系[56]。李惠等[57]的研究表明， GLRLM中的長(zhǎng)行程低灰度優(yōu)勢(shì)是預(yù)測(cè)HE的因子，它的值越高表示圖像中低灰度值的集中程度越高，也與血腫的病理基礎(chǔ)相契合。

為預(yù)測(cè)HE的風(fēng)險(xiǎn)，將臨床資料中與HE相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素納入而建立影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型[58]。其中發(fā)病至基線CT檢查時(shí)間、血腫體積、性別、年齡、既往卒中史、高血壓史及基線收縮壓、糖尿病史及基線血糖值、抗血小板治療、格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale,GCS)和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(Natio-nal Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)、腦出血位置、出血是否破入腦室等被證明是影響HE的重要影響因素[5]。

發(fā)病至基線CT掃描時(shí)間與基線血腫體積有關(guān)，時(shí)間越短出血越兇險(xiǎn)，HE的可能性就越高[23,59]。對(duì)于基線血腫的體積，血腫體積大(>30 mL)的患者與預(yù)后不良相關(guān)[60]，Al-Shahi Salman等[5]的研究表明HE的概率隨著腦出血量的增加而增加，峰值約為75 mL，超過75 mL后下降。男性和老年患者(年齡≥85歲)比女性和年輕患者更容易出現(xiàn)HE[60]。不可否認(rèn)，血糖濃度較高的患者腦實(shí)質(zhì)內(nèi)乳酸和丙酮酸濃度較高，也增加了血腫周圍區(qū)域的細(xì)胞凋亡和組織水腫，因此發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)增大[61]。對(duì)于高血壓患者，高血壓病理改變引起穿支小動(dòng)脈纖維蛋白樣壞死和粟粒動(dòng)脈瘤是腦出血的潛在病因[62]，目前有研究顯示基線收縮壓與血腫的擴(kuò)大相關(guān)，臨床對(duì)患者進(jìn)行降血壓治療可降低HE風(fēng)險(xiǎn)[63-65]，而Brouwers等[59]的研究結(jié)果顯示基線收縮血壓與HE無(wú)明顯關(guān)系?；颊叻每寡“逅幬飼?huì)增大HE的風(fēng)險(xiǎn)[66]，凝血功能常用指標(biāo)為部分活化凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)、D-二聚體水平升高、纖維蛋白原降低和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.5[67]。當(dāng)腦出血發(fā)生在腦室周圍時(shí)，發(fā)生腦室內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)較高，早期出現(xiàn)腦室內(nèi)出血與患者死亡率升高和預(yù)后不良有關(guān)，且發(fā)生HE的可能性更大[68]?；颊咭庾R(shí)水平與GCS評(píng)分、NIHSS評(píng)分和腦HE有關(guān)系[69]。

5.建立模型

放射組學(xué)建模的目標(biāo)是構(gòu)建具有預(yù)測(cè)HE能力的模型。監(jiān)督學(xué)習(xí)方法是需要臨床標(biāo)簽來(lái)訓(xùn)練模型的學(xué)習(xí)結(jié)構(gòu)，包括兩個(gè)步驟，即訓(xùn)練和驗(yàn)證，在模型訓(xùn)練的過程中，對(duì)具有相應(yīng)臨床標(biāo)簽的訓(xùn)練樣本進(jìn)行配對(duì)[53]。為了避免過度擬合，通常需要大量的訓(xùn)練樣本，在預(yù)測(cè)HE研究中許多監(jiān)督學(xué)習(xí)方法的性能都很好，如支持向量機(jī)、LASSO-logistic回歸[57,70]和隨機(jī)森林等[53]。對(duì)于模型診斷效能評(píng)價(jià)，采用受試者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線下面積(area under the curve,AUC)對(duì)模型預(yù)測(cè)效能進(jìn)行評(píng)估。

Chen等[48]對(duì)1153例腦出血患者開展HE的研究，納入臨床危險(xiǎn)因素，提取CT平掃圖像上血腫區(qū)的影像組學(xué)特征后，采用LASSO進(jìn)行降維，采用logistic回歸建立臨床危險(xiǎn)因素模型、混合特征模型及二者的混合模型來(lái)預(yù)測(cè)HE的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示混合模型的訓(xùn)練組及驗(yàn)證組AUC最高，分別為0.771和0.820。進(jìn)而構(gòu)建混合模型的列線圖，包括性別、GCS評(píng)分、從癥狀出現(xiàn)到基線CT平掃的時(shí)間間隔、Rad-score(由篩選后組學(xué)特征計(jì)算得出)，可以針對(duì)不同患者可視化、個(gè)性化預(yù)測(cè)HE風(fēng)險(xiǎn)。另有多個(gè)研究中將影像組學(xué)特征與CT平掃征象聯(lián)合來(lái)構(gòu)建混合預(yù)測(cè)模型，Xu等[32]將衛(wèi)星征數(shù)量與影像組學(xué)評(píng)分(radiomics score,Radscore)構(gòu)建列線圖提供個(gè)性化預(yù)測(cè)HE的方法。Xie等[45]的研究建立了3種預(yù)測(cè)HE的模型：①基于CT圖像上的征象(血腫內(nèi)低密度、血腫不規(guī)則形狀、不均勻密度、漩渦征、混合密度征、黑洞征和島征)建立的影像學(xué)模型；②通過在CT圖像上獲得血腫區(qū)的組學(xué)特征，降維后建立影像組學(xué)模型；③上述二者的聯(lián)合模型。最終研究結(jié)果表明影像組學(xué)模型的預(yù)測(cè)效能最佳。

綜上所述，腦出血擴(kuò)大是一個(gè)復(fù)雜而動(dòng)態(tài)的過程，NCCT圖像的各個(gè)征象從血腫的形態(tài)、密度來(lái)預(yù)測(cè)HE，具有簡(jiǎn)便、快捷的特點(diǎn)。CT血管造影的點(diǎn)征是最早被發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)HE的因子，已經(jīng)被寫入國(guó)內(nèi)外指南。MRI提供的信號(hào)特征雖然有助于判斷血腫的成分，但是在預(yù)測(cè)HE方面價(jià)值有限。準(zhǔn)確量化地反映血腫異質(zhì)性是影像組學(xué)的優(yōu)勢(shì)所在，雖然影像組學(xué)應(yīng)用于腦出血的研究存在著許多問題，但是隨著針對(duì)早期自發(fā)性腦出血前瞻性研究的開展，多中心研究的聯(lián)合，圖像統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化，會(huì)將影像組學(xué)預(yù)測(cè)腦出血擴(kuò)大的應(yīng)用價(jià)值最大化體現(xiàn)出來(lái)，并提供給臨床合理的治療決策。