劉曉帆，閆天才，雒凌華，孫曉龍，武文珺，郭釩，印弘，崔龍彪

精神分裂癥(schizophrenia，SZ)是一種嚴(yán)重致殘的精神障礙性疾病，其特征是一系列不同的陽(yáng)性癥狀(幻覺、妄想和思維障礙等)、陰性癥狀(社交、情感缺陷)和認(rèn)知癥狀(注意力、工作記憶和執(zhí)行功能障礙)等[1]。目前，抗精神病藥物是治療SZ的主要方法，在改善陽(yáng)性癥狀方面相對(duì)有效，但在治療陰性癥狀和認(rèn)知癥狀方面效果并不明確[2-3]；SZ的藥物治療還有很高的不耐受率、代謝副作用和過早停藥等問題[4]。此外，難治性SZ患者只有幾種選擇，其中包括電抽搐治療和氯氮平。然而，電抽搐治療與記憶損傷有關(guān)[5]，氯氮平與高脂血癥、糖尿病、癲癇發(fā)作和心肌病有關(guān)[6]。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的治療難治性神經(jīng)精神疾病的潛在方法[7]，在SZ相關(guān)指南中推薦將其用于幻聽和陰性癥狀的治療，2020年rTMS循證指南更新版(2014-2018)對(duì)rTMS治療SZ的推薦是左側(cè)顳頂皮層(temporoparietal cortex，TPC)低頻刺激治療幻聽(C級(jí)推薦)，左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)高頻刺激治療陰性癥狀(C級(jí)推薦)[8]。rTMS是一種非侵入性腦刺激技術(shù)，可以安全的調(diào)節(jié)特定腦區(qū)的神經(jīng)活動(dòng)，從而引起皮層功能和行為的改變[9]。rTMS利用刺激線圈中強(qiáng)大瞬變的電流產(chǎn)生的磁場(chǎng)穿透顱骨，作用于大腦皮層產(chǎn)生感應(yīng)電場(chǎng)，電場(chǎng)調(diào)節(jié)穿過神經(jīng)元細(xì)胞膜的電子流，從而改變神經(jīng)元的極化，最終使刺激區(qū)域的神經(jīng)元活動(dòng)發(fā)生改變。rTMS的效果取決于許多參數(shù)，如刺激頻率、刺激量、刺激強(qiáng)度、刺激位置等。rTMS可用作低頻(≤1.0 Hz)刺激或高頻(≥5.0 Hz)刺激，一般來說，低頻是減少了目標(biāo)皮層區(qū)域的興奮性，高頻是增強(qiáng)了目標(biāo)皮層的興奮性。

MRI作為一種非侵入性、無電離輻射和對(duì)人體無損傷的檢查技術(shù)，具有空間分辨率高、可從任意方向?qū)θX進(jìn)行掃描及定位準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)。MRI在揭示SZ患者的大腦結(jié)構(gòu)、功能和代謝信息，進(jìn)而進(jìn)行神經(jīng)精神疾病的臨床評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)過程中具有重要作用[10]。采用MRI技術(shù)有助于我們對(duì)SZ患者的大腦進(jìn)行系統(tǒng)研究，為SZ的早期識(shí)別、鑒別診斷和有效治療進(jìn)行系統(tǒng)研究。目前關(guān)于MRI技術(shù)在rTMS治療SZ的研究尚處于起步階段，其揭示潛在作用機(jī)制、預(yù)測(cè)療效及神經(jīng)導(dǎo)航定位仍不十分清楚。本文從腦結(jié)構(gòu)、腦功能以及腦代謝改變的角度，對(duì)rTMS治療SZ患者的MRI的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為探究以上臨床問題提供新的思路。

基于MRI發(fā)現(xiàn)的rTMS治療作用機(jī)制

MRI研究為rTMS治療SZ的作用機(jī)制提供了證據(jù)。

1.腦結(jié)構(gòu)

大量的SZ患者腦結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural magnetic resonance imaging，sMRI)均發(fā)現(xiàn)SZ患者存在廣泛的腦結(jié)構(gòu)異常。在Hasan等[11]的研究中，MRI結(jié)果顯示，采用10 Hz rTMS應(yīng)用于左側(cè)DLPFC誘導(dǎo)左側(cè)海馬、海馬旁回和楔前葉體積增加，這些變化可能源于神經(jīng)可塑性。此外，在Koutsouleris等[12]的研究中，經(jīng)過rTMS治療后，SZ無應(yīng)答者與有應(yīng)答者相比灰質(zhì)密度明顯降低，主要覆蓋小腦皮層以及內(nèi)側(cè)和外側(cè)前額葉皮層腦區(qū)。此外，在子樣本中，研究者們觀察到DLPFC應(yīng)用rTMS后引起邊緣系統(tǒng)的縱向腦變化，即受試者左海馬體積的增加。相反，也有未見皮層改變的sMRI研究。在近期的研究中，F(xiàn)rancis等[13]考察了高頻rTMS對(duì)早期SZ患者認(rèn)知功能的影響。受試者接受了10次針對(duì)DLPFC的高頻雙側(cè)rTMS治療，sMRI結(jié)果顯示，基線和治療后兩個(gè)半球的吻側(cè)或尾側(cè)前額皮層厚度沒有顯著變化。

2.腦功能

功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)檢測(cè)被試腦部基于血氧飽和度的信號(hào)變化，觀察活體腦內(nèi)神經(jīng)元的活動(dòng)狀態(tài)，用于中樞功能區(qū)的定位及其他腦功能的深入研究，早期fMRI一般采用任務(wù)態(tài)，被試接受某一特定任務(wù)刺激或被要求執(zhí)行某項(xiàng)任務(wù)，研究者通過觀察被試各腦區(qū)信號(hào)判斷哪些腦區(qū)參與了活動(dòng)，從而研究腦功能活動(dòng)。除了任務(wù)態(tài)fMRI，靜息態(tài)fMRI常常作為其對(duì)比。1995年Biswal等[14]關(guān)于靜息狀態(tài)下fMRI的研究開辟了此領(lǐng)域。在隨后的20多年里，很多研究者開始研究靜息態(tài)fMRI，相較于任務(wù)態(tài)fMRI，靜息態(tài)fMRI的實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)單，易于控制，廣泛應(yīng)用于臨床研究。fMRI對(duì)于客觀評(píng)估SZ治療效果有一定作用[9]。此外，fMRI還可以用于確定頭皮表面最常用于rTMS的大腦區(qū)域，從而根據(jù)不同病例制訂治療參數(shù)[15]。rTMS能夠調(diào)節(jié)目標(biāo)皮層部位及相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)，在調(diào)節(jié)SZ患者的大腦連接改變方面顯示出很高的潛力。

rTMS治療陽(yáng)性癥狀：幻聽是SZ的主要癥狀之一，高達(dá)60%～90%的患者伴有幻聽癥狀，幻聽目前已被認(rèn)為是SZ的核心臨床癥狀[16]。言語(yǔ)性幻聽(auditory verbal hallucinations，AVH)可能與額葉、顳葉、頂葉和皮層下網(wǎng)絡(luò)中涉及語(yǔ)言和聽覺功能的結(jié)構(gòu)和功能連接障礙有關(guān)[15]。在Bais等[17]的研究中，通過內(nèi)部言語(yǔ)任務(wù)，使用任務(wù)態(tài)fMRI評(píng)估左側(cè)和雙側(cè)TPC 1.0 Hz rTMS治療AVH對(duì)腦功能的潛在影響，受試者連續(xù)6個(gè)工作日(周末除外)接受rTMS治療。結(jié)果顯示，左側(cè)和雙側(cè)rTMS治療后，左側(cè)緣上回對(duì)雙側(cè)額顳網(wǎng)絡(luò)的貢獻(xiàn)減少；左側(cè)rTMS治療后，右側(cè)顳上回對(duì)聽覺-感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的貢獻(xiàn)增加，右側(cè)額下回對(duì)左側(cè)額頂葉網(wǎng)絡(luò)的貢獻(xiàn)增加，左側(cè)額中回對(duì)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的貢獻(xiàn)增加；相反，在雙側(cè)rTMS治療后，這3個(gè)區(qū)域?qū)Ω髯跃W(wǎng)絡(luò)的貢獻(xiàn)均減少。但是，只有接受左側(cè)rTMS的治療組顯示出幻覺嚴(yán)重程度降低的趨勢(shì)。在國(guó)際臨床神經(jīng)生理學(xué)聯(lián)盟先后發(fā)表的兩版rTMS治療指南中，低頻刺激左側(cè)TPC治療SZ的幻聽癥狀得到C級(jí)(可能有效)推薦[8,18]。因此，低頻rTMS治療SZ幻聽癥狀的機(jī)制可能涉及額頂網(wǎng)絡(luò)、聽覺網(wǎng)絡(luò)和感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)。

rTMS治療陰性癥狀：SZ的陰性癥狀(如快感消退、運(yùn)動(dòng)遲鈍和表達(dá)障礙)對(duì)目前的藥物療效欠佳，是導(dǎo)致SZ患者殘疾的主要原因之一。多項(xiàng)研究證明，作用于前額葉皮層的高頻rTMS對(duì)SZ的陰性癥狀有效。Brady等[19]的研究中結(jié)合靜息態(tài)fMRI和多變量數(shù)據(jù)分析表明右側(cè)DLPFC到小腦網(wǎng)絡(luò)的連接中斷直接對(duì)應(yīng)于陰性癥狀的嚴(yán)重程度，糾正這種障礙可以改善陰性癥狀的嚴(yán)重程度。rTMS恢復(fù)網(wǎng)絡(luò)連接對(duì)應(yīng)于陰性癥狀的改善。然而這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的樣本量較小，關(guān)于小腦在陰性癥狀中的作用仍需深入研究。

rTMS治療認(rèn)知癥狀：認(rèn)知缺陷在SZ中十分重要，因?yàn)槠渑c不良的預(yù)后密切相關(guān)。SZ患者的認(rèn)知障礙與前額葉的結(jié)構(gòu)和功能異常有關(guān)[20]。核心認(rèn)知缺陷之一是工作記憶受損，表明DLPFC功能障礙。高頻rTMS針對(duì)左前額葉皮層可改善SZ的認(rèn)知功能，尤其是工作記憶[21]。在Guse等[22]早期一些研究中，發(fā)現(xiàn)對(duì)左側(cè)DLPFC進(jìn)行10～20 Hz rTMS治療、連續(xù)10～15次的刺激方案最有可能導(dǎo)致認(rèn)知功能的改善。然而，在后期的的研究中，采用10 Hz rTMS對(duì)SZ患者左側(cè)DLPFC進(jìn)行刺激，旨在探討其對(duì)認(rèn)知功能、尤其是對(duì)工作記憶的影響，使用任務(wù)態(tài)fMRI來比較治療前和治療3周后工作記憶(字母2-Back任務(wù))中的激活模式。結(jié)果顯示，工作記憶網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)沒有隨著時(shí)間的推移而發(fā)生顯著變化[23]。因此，暫時(shí)無法明確高頻rTMS對(duì)工作記憶相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)的影響。

3.腦代謝

質(zhì)子磁共振波譜(proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)可以量化不同腦組織中N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、膽堿(Cho)、谷氨酸(Glu)和谷氨酰胺(Glx)等代謝產(chǎn)物的水平，對(duì)SZ患者大腦進(jìn)行神經(jīng)化學(xué)分析。幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，SZ的陰性癥狀與前額葉皮層缺乏多巴胺和前額葉功能障礙有關(guān)[24]，而高頻rTMS能夠增加皮層興奮性和調(diào)節(jié)多巴胺釋放[25]。因此在前額葉應(yīng)用高頻rTMS可能是有效治療陰性癥狀的手段。此外，有研究發(fā)現(xiàn)額葉皮層NAA濃度降低與陰性癥狀嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，即較低的前額葉NAA預(yù)示著SZ患者更嚴(yán)重的陰性癥狀。谷氨酸能功能障礙也被認(rèn)為與陰性癥狀有關(guān)[26-27]。Dlabac de Lange等[28]研究了10 Hz rTMS治療對(duì)SZ患者大腦前額葉區(qū)代謝物濃度的影響，1H-MRS結(jié)果顯示，高頻雙側(cè)前額葉rTMS可影響SZ患者前額葉皮層Glx濃度，導(dǎo)致Glx濃度增加，然而未發(fā)現(xiàn)NAA變化與治療條件之間的顯著關(guān)聯(lián)。治療組Glx濃度的增加，是支持前額葉高頻rTMS治療陰性癥狀的理由，即它增強(qiáng)了前額葉代謝。目前關(guān)于MRI檢測(cè)rTMS對(duì)SZ患者腦代謝影響的研究還較少，未來需要更多的研究，以進(jìn)一步研究rTMS治療SZ患者的潛在神經(jīng)機(jī)制。

MRI預(yù)測(cè)rTMS治療療效

SZ患者的rTMS療效預(yù)測(cè)并不完善，已有研究利用MRI來識(shí)別SZ患者對(duì)rTMS的陰性癥狀和認(rèn)知反應(yīng)的生物標(biāo)記物。前文述及的左側(cè)海馬及楔前葉體積增加能夠預(yù)測(cè)10 Hz rTMS引起的陰性癥狀改善[11]，而采用灰質(zhì)密度構(gòu)建的分類器預(yù)測(cè)SZ患者rTMS陰性癥狀應(yīng)答的符合率為84.8%[12]。此外，早期SZ患者是一個(gè)需要研究的人群，如果rTMS對(duì)早期SZ患者有效，它將減輕與認(rèn)知功能障礙相關(guān)的社會(huì)和職業(yè)損害的進(jìn)展。左側(cè)額葉皮層的基線厚度與認(rèn)知改善具有相關(guān)性，可以預(yù)測(cè)治療反應(yīng)[13]。換言之，基線時(shí)較厚的左側(cè)前額葉皮層厚度預(yù)示著rTMS治療結(jié)束后2周的整體認(rèn)知功能改善較好。

基于MRI的rTMS神經(jīng)導(dǎo)航

MRI在rTMS治療SZ患者的研究還包括神經(jīng)導(dǎo)航?；贛RI的神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)用于rTMS治療中的精確定位和監(jiān)測(cè)，解決受試者之間廣泛的解剖學(xué)變異。目前，神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)采用實(shí)時(shí)無框架立體定向系統(tǒng)，通過重建MRI結(jié)構(gòu)像，將線圈定位在確定的皮層刺激靶點(diǎn)上[29]，將解剖結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)與已知刺激模式結(jié)合，為進(jìn)一步探索刺激部位及療效提供基礎(chǔ)。以DLPFC為例，傳統(tǒng)定位按照運(yùn)動(dòng)閾值測(cè)定M1腦區(qū)貼合頭部向前增加5 cm作為DLPFC，精度只能達(dá)到厘米水平，而神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)可以確保瞄準(zhǔn)精度達(dá)到毫米級(jí)水平[30]。使用神經(jīng)導(dǎo)航結(jié)合形態(tài)學(xué)或功能成像數(shù)據(jù)來定位刺激靶點(diǎn)，從而提高rTMS的準(zhǔn)確性。以前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)DLPFC與認(rèn)知功能有關(guān)，然而DLPFC的區(qū)域相對(duì)較大，并且大多數(shù)研究可能沒有準(zhǔn)確的針對(duì)DLPFC，采用神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)可以進(jìn)行精確的目標(biāo)定位。通過高頻(20 Hz)刺激左側(cè)DLPFC，神經(jīng)導(dǎo)航rTMS治療8周后，慢性患者記憶功能改善[31]。在Xiu等[32]的研究中，比較了10和20 Hz頻率的rTMS聯(lián)合神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)治療慢性SZ患者認(rèn)知功能障礙的療效，采用無框架立體定向法將受試者和受試者頭部的MRI圖像配準(zhǔn)來評(píng)估受試者的頭部位置，研究結(jié)果表明高頻rTMS精準(zhǔn)定位左側(cè)DLPFC對(duì)于SZ認(rèn)知損害的治療價(jià)值具有重要的臨床意義。

另外，在Dollfus等[33]的研究中，通過聯(lián)合fMRI和神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)進(jìn)行靶點(diǎn)定位，表明了左側(cè)TPC為rTMS對(duì)AVH產(chǎn)生影響最顯著的部位。研究結(jié)果證實(shí)了神經(jīng)導(dǎo)航rTMS應(yīng)用于左側(cè)TPC治療AVH的價(jià)值。

總結(jié)和展望

目前，雖然相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證明rTMS在SZ患者幻聽癥狀、陰性癥狀，以及認(rèn)知功能中具有潛在作用及價(jià)值，MRI在rTMS治療SZ患者中的應(yīng)用研究還處于初步階段。MRI研究提示，低頻rTMS刺激左半球TPC可能改善SZ的幻聽癥狀，涉及額頂網(wǎng)絡(luò)、聽覺網(wǎng)絡(luò)?；謴?fù)右側(cè)DLPFC到小腦網(wǎng)絡(luò)的連接可能改善陰性癥狀。在SZ認(rèn)知功能改善方面，額葉皮層厚度可能預(yù)測(cè)對(duì)該治療的反應(yīng)。同時(shí)，MRI為rTMS神經(jīng)導(dǎo)航定位提供了較為有效的手段。

但是，在MRI探究rTMS對(duì)于SZ的作用機(jī)制的研究中，普遍存在以下幾種局限性：首先，關(guān)于患者的特征，如發(fā)病年齡、用藥狀態(tài)和治療持續(xù)時(shí)間等都有很大不同，增加了異質(zhì)性來源。其次，大部分研究隨訪時(shí)間較短，僅評(píng)估了rTMS治療的即時(shí)效應(yīng)，治療的長(zhǎng)期效果尚未深入探討，難以為MRI預(yù)測(cè)rTMS的長(zhǎng)期治療效果提供充分的依據(jù)。不同研究中rTMS治療過程并不統(tǒng)一，研究所采用的刺激參數(shù)(刺激部位、刺激頻率和刺激強(qiáng)度等)不一致，導(dǎo)致不同研究之間的可比性降低。未來需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，更加深入地對(duì)接受rTMS治療的SZ患者的MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和研究。