錢麗芳，倪怡抒，楊羽佳，洪 斌，姚小英

上海市青浦區(qū)朱家角人民醫(yī)院內(nèi)科，上海 201713

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，屬于人體非必需氨基酸。正常情況下，體內(nèi)Hcy 的生成與清除保持“動態(tài)平衡”，維持血漿濃度為5～15 μmol/L。然而，當Hcy 生成增多或代謝障礙時，血漿Hcy 水平升高。外周血Hcy 濃度高于15 μmol/L 時，稱為高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）[1-2]。研究表明，HHcy 通過多種機制參與血管粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，是心腦血管疾病的獨立危險因素[3]。隨著動脈硬化的加劇，血管順應性降低，血管阻力增加，從而導致血壓變異性升高[4]。因此，可以推測HHcy 可導致血壓變異性升高。本文圍繞HHcy 與血壓變異性的關系進行綜述。

1 Hcy 代謝及其影響因素

1.1 Hcy 的生理代謝

Hcy 主要來源于飲食中攝取的甲硫氨酸和內(nèi)源性蛋白降解。在三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）作用下，甲硫氨酸先轉(zhuǎn)化為S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylme-thionine，SAM），再經(jīng)甲基轉(zhuǎn)移酶（methyltransferase，MTS）作用形成S-腺苷同型半胱氨酸（S-adenosylhomocysteine，SAH），然后脫去腺苷變成Hcy。外周血循環(huán)中70%～80%的Hcy 以二硫鍵與血漿白蛋白結合，20%～30%自身結合成Hcy 二聚體或與其他硫醇化合物結合成異二聚體，另約1%以游離形式存在于血液循環(huán)中[5-6]。

Hcy 在體內(nèi)的代謝主要包括4 條途徑[7-8]。（1）甲基化途徑：Hcy 接受N5-甲基四氫葉酸提供的甲基，以維生素B12為輔因子，在甲硫氨酸合成酶（methionine synthase，MS）作用下甲基化生成甲硫氨酸。在該過程中，提供甲基的N5-甲基四氫葉酸是由5,10-亞甲基四氫葉酸在亞甲基四氫葉酸還原酶（5,10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）催化作用下生成。因此，MTHFR基因突變將導致Hcy 代謝障礙。（2）轉(zhuǎn)硫化途徑：此途徑是Hcy 代謝的主要途徑，Hcy與絲氨酸在胱硫醚-β-合成酶（cystathionine-βsynthase，CBS）催化下，以維生素B6為輔酶生成胱硫醚，胱硫醚在γ-胱硫醚裂解酶催化下生成半胱氨酸，最終在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為丙酮酸、硫酸和水，由腎臟代謝后經(jīng)尿液排出。轉(zhuǎn)硫化系統(tǒng)僅存于腎臟、肝臟、小腸和胰腺內(nèi)。CBS 主要位于腎臟近端腎小管，超過70%的血漿Hcy 在腎小管上皮細胞通過轉(zhuǎn)硫化途徑被代謝清除。（3）甲基化替代途徑：以甜菜堿為甲基供體，在甜菜堿-高半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（betaine-homocysteine methyltransferase，BHMT）參與下，甲基化為甲硫氨酸和二甲基甘氨酸。（4）細胞外液釋放途徑：Hcy 在細胞內(nèi)形成后直接釋放至細胞外液，在體內(nèi)發(fā)揮各種生理作用。

1.2 Hcy 的影響因素

在Hcy 代謝過程中，任何一環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙均可導致HHcy，常見原因包括遺傳因素、飲食營養(yǎng)因素和個體因素等。

1.2.1 遺傳因素

Hcy 代謝過程中重要的代謝酶包括MTHFR、MS 和CBS。因此，編碼這些代謝酶的基因發(fā)生突變可引起相關酶的缺陷或活性下降，均可導致Hcy 水平升高。目前研究較多的是MTHFR和CBS 相關基因，其中MTHFR基因突變最常見為C677T 和A1298C。研究表明，MTHFR基因第4外顯子677 核酸位點的C →T 突變和第7 外顯子1 298 核酸位點的A →C 突變，均會導致MTHFR活性和穩(wěn)定性下降，將會影響Hcy 的甲基化代謝途徑[9]。CBS基因突變主要是第8 外顯子的T833C 和G919A 堿基突變，影響Hcy 的轉(zhuǎn)硫化代謝途徑[10]。

1.2.2 飲食和生活方式

葉酸、維生素B12和維生素B6作為Hcy 代謝過程中重要的底物和輔酶，其攝入量的減少會導致Hcy 代謝障礙，因此適當補充B 族維生素可降低Hcy 水平[11]。長期大量攝入堅果、瘦肉和豆類等富含蛋氨酸的食物也會導致HHcy。此外，不良的生活習慣如攝入過量咖啡、酗酒和吸煙等都會導致Hcy 水平升高[12]。

1.2.3 個體因素

性別、年齡、合并疾病以及用藥情況等均對Hcy 水平具有一定影響。一般男性Hcy 水平高于女性，Hcy 水平隨著年齡增長而升高。慢性腎功能不全、甲狀腺功能減退癥、惡性腫瘤以及聯(lián)合使用甲氨蝶呤、口服避孕藥、二甲雙胍、煙酸和纖維酸衍生物等，均會導致Hcy 水平升高[12-13]。

2 血壓變異性的定義、分類、機制和臨床意義

2.1 血壓變異性的定義

血壓變異性又稱為血壓波動性，是指一定時間內(nèi)的血壓波動程度。反映血壓變異性的指標通常包括：動態(tài)血壓標準差、變異系數(shù)以及標準差與平均值的比值等。

2.2 血壓變異性的分類

按血壓變異性發(fā)生的原因，可以分為生理性變異、病理性變異和藥物所致變異。人體由睡眠狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榍逍褷顟B(tài)并開始活動時，血壓會從相對較低的水平迅速升高至相對較高的水平以適應機體需求，此時的血壓稱為“晨峰血壓”。正常人群的夜間血壓較日間血壓下降幅度為10%～20%，將24 h 內(nèi)測量的血壓值連接成線，可以發(fā)現(xiàn)血壓呈“雙峰一谷”的勺狀連續(xù)分布曲線，稱為“勺型血壓”，即凌晨1 點至2 點的血壓最低，清晨6 點至10 點及16 點至20 點時間段的血壓各會出現(xiàn)一個高峰。勺型血壓和晨峰血壓屬于正常的生理性變異，血壓的這種規(guī)律性變化對心、腦和腎等靶器官具有保護作用。病理性血壓變異即血壓變異性增加。病理性血壓變異主要表現(xiàn)為非勺型血壓（夜間血壓較晝間血壓下降＜10%）、超勺型血壓（夜間血壓較晝間血壓下降＞20%）、反勺型血壓（夜間血壓較晝間血壓增高）和晨峰血壓增高[14-15]。

按時域性可以分為心動周期間變異（即beatto-beat）、短時變異（數(shù)分鐘、數(shù)小時變異，即within 24 h）、中時變異（數(shù)日間變異，即dayto-day）以及長時變異（數(shù)周間和數(shù)月間變異，即visit-to-visit）[14-15]。

按照血壓成分可以分為收縮壓變異性、舒張壓變異性和脈壓變異性。

2.3 血壓變異性的機制與臨床意義

研究表明，血壓變異性與行為、神經(jīng)和壓力反射、體液調(diào)節(jié)等有關。

行為方面，體育鍛煉和情緒刺激可導致血壓急劇升高和血壓劇烈波動，而睡眠和胃腸消化可導致血壓下降，因此這些行為可導致血壓變異性增加[16-17]。血壓的波動很大程度上與自主神經(jīng)和壓力反射器的調(diào)節(jié)有關。在動物實驗中，手術切除壓力反射器（頸動脈竇和主動脈弓神經(jīng)）可導致血壓驟升[18]。在接受頸部手術的患者中，若切除壓力反射器，也可觀察到類似現(xiàn)象[19]。此外，發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下交感神經(jīng)的興奮性與血壓變異性密切相關[20]。因此，當動脈血管彈性功能下降、容量負荷增加、壓力感受器反射減弱或交感神經(jīng)亢進時，均可引起血壓變異性增加。體液因素（包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)、內(nèi)皮、一氧化氮、緩激肽和胰島素）均參與血壓變異性的調(diào)節(jié)[4,16-17,21]。

大量研究表明，與單個時間點的血壓值相比，24 h 內(nèi)血壓的變異性與靶器官的損傷更具相關性，可引起左心室肥厚、血管壁增厚、腦腔隙性梗死和腦梗死、腎功能不全以及視網(wǎng)膜病變等[22-30]。

3 高同型半胱氨酸與血壓變異性的相關性及其可能的機制

3.1 高同型半胱氨酸與血壓變異性的相關性

大量研究表明，HHcy 與高血壓存在密切相關性，尤其是舒張壓[31-35]。大規(guī)模橫斷面調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在16 176 例健康的無心血管危險因素的人群中，血漿Hcy 水平與收縮壓和舒張壓存在線性關系，即Hcy 升高與血壓升高呈正相關[31]。在一項納入3 524 例兒童的大型研究中，也發(fā)現(xiàn)血漿Hcy 水平與收縮壓之間存在相關性[32]。另3項較小樣本的研究顯示，男性高血壓人群、高齡人群和糖尿病人群的血漿Hcy 水平與收縮壓之間存在密切相關性[33-35]。伴有Hcy 升高的高血壓被定義為“H 型高血壓”。與單純高血壓患者相比，H 型高血壓患者更易出現(xiàn)靶器官的損害[36]，并且H 型高血壓患者的腦梗死發(fā)生率明顯高于單純高血壓患者和單純HHcy 患者，因此表明高血壓和HHcy 之間存在協(xié)同作用[37-38]。

HHcy 與高血壓之間的相關性較為明確，但與血壓變異性相關性的研究則相對較少。目前，一些小樣本研究發(fā)現(xiàn)HHcy 與血壓變異性也存在一定的相關性，并且通過補充葉酸可以改善血壓變異性[39-42]。一項中國廣州地區(qū)的前瞻性研究納入252 例未經(jīng)治療的原發(fā)性高血壓患者，監(jiān)測患者24 h 動態(tài)血壓，并且測量血清Hcy 水平；根據(jù)血清Hcy 水平，將患者分為3 組；結果表明，隨著Hcy 水平的升高，舒張壓和收縮壓的變異性隨之顯著升高，經(jīng)多因素分析去除高血壓等混雜因素后，仍然發(fā)現(xiàn)Hcy 水平與血壓變異性之間存在獨立相關性[39]。另一項中國廣西地區(qū)的研究入組102 例原發(fā)性高血壓患者，根據(jù)Hcy 水平，將患者分為低Hcy 組（Hcy ＜10 μmol/L）和高Hcy 組（Hcy ≥10 μmol/L）；結果顯示，Hcy與夜間舒張壓變異系數(shù)和夜間收縮壓標準差呈正相關，Hcy 也與反映左心室肥厚的相關指標（室間隔厚度、左室后壁厚度）呈正相關；由此表明，Hcy 與血壓變異性及左心室肥厚密切相關[40]。另有一項研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性高血壓患者中，隨著Hcy 水平的升高，患者24 h 的血壓變異性增加，頸動脈內(nèi)中膜厚度也隨之增加[43]。在缺血性腦卒中患者中，也發(fā)現(xiàn)Hcy 水平與晨峰血壓存在獨立相關性[41]。

對于伴有HHcy 的冠心病患者，給予高劑量葉酸（0.8 mg/d）治療，相較于未給予葉酸治療或低劑量葉酸（0.4 mg/d）治療的患者，可顯著降低收縮壓的變異性[42]。

3.2 高同型半胱氨酸參與血壓變異性調(diào)節(jié)的可能機制

HHcy 參與血壓變異性調(diào)節(jié)的具體機制目前不詳，可能的機制包括如下幾個方面。（1）HHcy 可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，并且抑制一氧化氮的產(chǎn)生。以上體液因素的紊亂與血壓變異性增加有關[44-45]。（2）HHcy 可導致心血管自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，而自主神經(jīng)系統(tǒng)（交感和副交感神經(jīng)）對血壓變異性具有調(diào)節(jié)作用[46]。（3）在大鼠模型中，研究者發(fā)現(xiàn)Hcy 中度升高（12～20 μmol/L）與交感神經(jīng)調(diào)節(jié)性增加和副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)性降低有關，而交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮與血壓變異性增加有關[47]。（4）此外，研究表明HHcy 可通過不同的機制（包括促進炎癥、氧化應激、內(nèi)皮功能障礙和平滑肌細胞增生等）加重動脈粥樣硬化，從而引起血管順應性降低、血管阻力增加、壓力感受器反射減弱，導致血壓變異性增加[48]。

因此，目前已有一些初步的研究表明HHcy是導致血壓變異性增加的獨立危險因素，但仍需要進一步開展大規(guī)模的研究來驗證這一結果。闡明HHcy 導致血壓變異性增加的病理生理學機制，能夠為早期預防動脈粥樣硬化和血壓變異提供新的理論依據(jù)，有助于研發(fā)新的藥物和采取相應的干預措施，為患者提供新的治療途徑。