陳一凡，李雁，蔣萍，鄒喬，孔煜榮，曾燕鵬，陳瑜

（北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）到2020年將位居全球死亡原因第3位、世界疾病經濟負擔第5位[1]。據調查，COPD患者每年約發(fā)生0.5～3.5次急性加重（AECOPD），易并發(fā)肺性腦病等嚴重神志變化，對患者生活質量、疾病進程和社會經濟負擔產生嚴重的負面影響[2]；最新發(fā)布的GOLD指南[3]中也提到抑郁、焦慮是COPD常見的并發(fā)癥，與患者不良預后有關。

中醫(yī)學“形神合一”理論是對人類生命現象與人體生理本質的高度概括，強調了正常生理狀態(tài)下“形”與“神”之間不可分割的關系?！靶巍笔前ㄅK腑、經絡、氣血、津液等在內的物質基礎；“神”是包括精神、感覺、意識、思維、情感、記憶等方面的生命活動外在表現。中醫(yī)學根據COPD的臨床表現，多將其歸于“肺脹”等范疇，屬“肺形”之病狀；腦為元神之府，COPD合并的嚴重神志變化，包括“神昏”“癡呆”等在內，多歸屬于“腦神”之變化；而心藏神，COPD合并的焦慮、抑郁等，屬中醫(yī)學“郁證”“臟躁”等范疇，又涉及“心神”之改變。因此，COPD合并神志變化的主要病位在肺、腦，亦與心有關。文章在“形神合一”理論指導下，重點闡述其中“肺形之病”與“腦神之變”間的相互影響，主要從“肺腦相關”的角度對相關病癥進行論述，以期為臨床診療的完善提供一定的參考與啟發(fā)。

1 “肺腦相關”是“形神合一”理論的具體表現

1.1 中醫(yī)學對“肺腦相關”的認識 人體的生命活動是以五臟為中心，以神為主宰，以經絡為聯系通路，以精氣血津液為物質基礎，從而實現的器官與機能的統(tǒng)一?！靶螢樯裰衲诵沃鳌?，兩者互根互存，是中醫(yī)學生命整體觀的重要體現。其中，“肺腦相關”是“形神合一”理論的重要表現形式，主要體現在臟腑、氣血津液、經絡等“形”與魄、憂、悲、驚等“神”的相互影響方面，早在兩千多年前的《黃帝內經》中就有豐富的論述。

五臟六腑的生理活動受元神的調控，而其正常生理活動的維持需依賴氣的溫煦、濡養(yǎng)及推動?！胺握撸瑲庵尽?，將人體吸入的清氣與脾胃化生的水谷之氣結合而化生宗氣，宗氣出于肺，上走息道，貫心脈而行呼吸，“其下者，注于氣街”，以資元氣?！皻獬鲇谀X，即不邪干”，若肺虛而“上氣不足”，則腦為之不滿而善忘，甚者“少氣之厥，令人妄夢，其極至迷”；若肺氣膹郁，氣上不下，則發(fā)“頭痛巔疾”?！鹅`樞·衛(wèi)氣》中載，毫針刺氣街可治頭痛眩仆之癥。此外，“肺氣盛則夢哭”（《素問·脈要精微論》）?！胺螝馓搫t使人夢見白物，見人斬血借借，得其時則夢見兵戰(zhàn)”（《素問·方盛衰論》）。勞風病“法在肺下……使人強上冥視”（《素問·評熱病論》），肺熱病“熱爭則……頭痛不堪”（《素問·刺熱論》）等亦為“肺形之病”引發(fā)“腦神之變”的例證。

肺又為“魄之處也”，魄受腦元神所控而藏、行于肺?！蹲髠鳌吩疲骸叭松蓟黄?，”《說文解字》曰：“魄，陰神也。”孔穎達疏：“魂魄……本從形氣而有……附形之靈為魄……謂初生之時，耳目心識、手足運動、啼呼為聲，此則魄之靈也。”故《靈樞·本神》謂：“肺喜樂無極則傷魄，魄傷則狂，狂者意不存人，皮革焦，毛悴色夭”“狂始生，先自悲也，喜忘、苦怒、善恐者，得之憂饑，治之取手太陰……”。又云“并精而出入者謂之魄”，《素問·宣明五氣論》言：若精氣“虛而相并”，“并于肺則悲”。

肺與腦還通過經絡相連，如“手太陰之正……入走肺……上出缺盆，循喉嚨，復合陽明”，沿手陽明大腸經上頭面，與腦相通。另外，手少陰經“其支者：從心系，上夾咽，系目系；其直者，復從心系，卻上肺”；足厥陰經“與督脈會于巔”“其支者：復從肝別貫膈，上注肺”；足少陰經“其直者，從腎上貫肝、膈，入肺中，循喉嚨，挾舌本”等經絡循行也使手太陰肺經與腦間接相通。

腦之神機的正常運行保障了肺主氣、司呼吸、朝百脈等功能的正常進行。腦髓充盛，元神清明，則肺正常發(fā)揮其治節(jié)之功，宣降有司，呼吸調勻，清濁之氣交換和緩有度。腦受邪或神志變化亦會引發(fā)肺系病癥，如“憂傷肺”（《素問·陰陽應象大論》）“有所驚恐，喘出于肺”（《素問·經脈別論》）“悲傷即肺動，而真氣復散也”（《素問·刺法論》）等，說明“腦神之變”亦可使“肺形”受損，導致形神失合而病癥叢生。

1.2 現代醫(yī)學對“肺腦相關”物質基礎的認識 Stevens等[4]用豬模型評估肺損傷和腦損傷的聯合作用時，提出“腦-肺-腦”軸的概念，認為肺與大腦存在相關性，在生理與病理上相互影響。Mumaw等[5]研究發(fā)現，疾病及污染引起的肺部損害可能會調節(jié)大腦的促炎環(huán)境，并可能通過“肺-腦軸”影響中樞神經系統(tǒng)疾病及損害。Fries M等[6]研究結果提示，嚴重的肺部疾病可能是腦損傷和神經認知功能低下的原因。孫杰[7]、桑凱[8]等研究發(fā)現，COPD大鼠下丘腦中生長激素釋放肽、肥胖抑制素及其受體等水平變化較對照組具有統(tǒng)計學差異；王小川等[9]發(fā)現，COPD模型大鼠外周血多種神經相關分子的水平均升高。此外，吳子建等[10]發(fā)現針刺肺經太淵穴可以興奮對側的額葉、頂葉、丘腦、小腦Ⅵ和Ⅷ層以及下半月小葉，抑制雙側扣帶回和同側直回；黃立武等[11]發(fā)現益肺宣肺降濁方可抑制血管性癡呆大鼠腦內誘導型一氧化氮合酶及血紅素氧化酶，改善大鼠的學習及記憶能力等研究，亦說明了腦的生理病理與肺的功能密切相關。

系統(tǒng)評價[12]和臨床研究[13]表明，COPD患者腦卒中風險顯著增加，從臨床角度提示了COPD與腦血管病存在相關性。陳慶友等[14-15]通過年齡、尿酸、同型半胱氨酸、踝肱動脈脈搏波傳導速度值、腦組織血流速度、彌散系數、蒙特利爾認知評估、日常生活活動能力等方面評價COPD合并腦小血管病患者，認為COPD可作為腦小血管病的獨立危險因素。進一步查找COPD與腦血管病在病理上的聯系，發(fā)現COPD患者在右側顳下回、左側額眶回、右側海馬旁回、右側顳極、雙側尾狀核、雙側前運動皮層、左側緣上回、左側島葉灰質體積明顯減小[16]，有助于臨床早期評估。此外，研究表明[17-18]，COPD患者、腦梗死患者急性期均可見C-反應蛋白水平升高，且與疾病預后相關；COPD合并腦梗死患者血清同型半胱氨酸、C-反應蛋白、D-二聚體、纖維蛋白原水平均較COPD組增高[19]。Robert等[20]與葉祖森等[21]發(fā)現，COPD患者血清及缺血性腦卒中患者三級側支循環(huán)血清的基質金屬蛋白酶-9水平較一級、二級側支循環(huán)升高，可能對疾病的預測具有一定價值。Dennis B Holmgaard 等[22]與 Alisa D Kjaergaard 等[23]的研究發(fā)現，幾丁質酶-3樣蛋白-1水平升高可作為COPD及缺血性卒中患者潛在的風險標志物。

2 中醫(yī)學對COPD“肺形之病”與“腦神之變”病因病機的認識

2.1 臟腑虧虛，痰瘀互結是COPD“肺形之病”的主要病機 COPD屬中醫(yī)學“肺脹”范疇，肺氣虧虛是本病的基本病機，病久脾腎不足是疾病的發(fā)展關鍵，痰瘀互結是疾病由虛致實的結果。肺主一身之氣，為水之上源，肺氣虛則衛(wèi)外功能減弱，易感外邪，外邪侵襲傷及肺衛(wèi)，宣發(fā)肅降失職，肅降不利則氣逆為咳，宣發(fā)失常則為喘；肺失治節(jié)，水道失司，不能正常輸布津液，水液停聚導致痰濁、水飲內生。痰飲滯留脈絡，阻礙氣機，壅塞血脈，氣血不暢，血滯為瘀，痰瘀久滯肺絡，更礙氣機，影響津液布散。肺病日久，累及脾腎，脾虛失于傳輸、腎陽無以蒸化水液，更生痰飲水濕停留于體內，痰瘀互結，阻滯肺絡，惡性循環(huán)，加重咳、痰、喘等“肺形”受損的癥狀。

2.2 痰擾腦竅，瘀阻氣血是COPD“腦神之變”的關鍵因素 肺為君之相，腦為神之主。元神藏于腦中，具有主持思維、承載記憶、接受感覺、發(fā)生情感、關系意識、產生智慧、控制行為和統(tǒng)章全身生命活動的特殊機能。肺經通過大腸經、心經、腎經等經脈與腦相通，肺所主之氣是腦之神明活動的基礎，肺所朝百脈中的氣血奉養(yǎng)著腦中元神；而腦總司五臟六腑神機，調控著肺的活動；所以當“肺形”受損時，“腦神”亦會隨之出現變化。

肺氣虛，衛(wèi)外不固，外邪傷及肺衛(wèi)，不能布散津液，加之脾虛失于傳輸，腎陽虧虛無以蒸化水液，導致津液停聚而成痰。痰濁閉肺，宣降失司，清不能升，濁不能降，痰濁上擾腦竅；痰阻氣機，氣滯血停，血停則瘀，痰瘀互結，久滯肺絡，脈中氣血不能上榮于腦；腦竅被擾，腦髓又失氣血之濡養(yǎng)，則可出現精神恍惚、心神不寧、多疑善慮，甚則出現認知功能、意識障礙。所以COPD患者除咳、痰、喘等“肺形”受損的癥狀之外，還可出現神志異常的“腦神”之變。

3 現代醫(yī)學關于COPD合并神志變化的研究進展

肺性腦病是因呼吸衰竭導致低氧血癥和高碳酸血癥而出現神經精神癥狀的一種臨床綜合征，是COPD并發(fā)的嚴重神志改變，病死率極高[24]。陳沖等[25]通過觀察發(fā)現，COPD并發(fā)肺性腦病患者的顱腦CT均出現腦萎縮改變。目前認為，COPD并發(fā)肺性腦病與多種危險因素作用有關，發(fā)病機制主要包括低O2和CO2潴留引起的神經元變性凋亡、神經膠質細胞活化、線粒體循環(huán)氧化磷酸化障礙、氧自由基生成、炎性反應等[26]，其發(fā)病的物質基礎仍有待深入研究闡明。然而，COPD并發(fā)意識障礙并非均由肺性腦病引起，如李曉斌等[27]通過回顧性研究，對出現意識障礙的原因進行分析，發(fā)現肺性腦病所致占50%，其余包括電解質紊亂、低滲性腦病、腦部疾?。X梗死、癲癇、病毒性腦炎、腦腫瘤）、藥物反應、低血糖昏迷等因素亦可引發(fā)COPD患者出現意識障礙。目前，對COPD并發(fā)意識障礙的治療，主要仍采用機械通氣及對癥治療，缺乏特效藥物干預。

同時，COPD與認知功能的相關性研究近年來也逐漸增加。Meta分析結果顯示[28]，COPD患者簡易精神狀態(tài)檢查評分明顯降低，累積Meta分析結果顯示，穩(wěn)定期COPD患者與認知功能障礙之間始終有相關性；影像學研究提示：COPD患者大腦白質纖維束出現多發(fā)微觀損傷，其彌散張量成像多參數改變提示與認知損傷、情緒調節(jié)相關的腦白質纖維髓鞘結構完整性發(fā)生退變[29]。COPD患者日常生活活動性、簡易精神狀態(tài)測試、視覺重建及數字記憶測試預測值明顯低于正常人，患者額葉的雙側眶回、雙側額下回三角區(qū)及雙額內側回、右側前島回及深部核團等局部灰質體積減少[30]。閆俊等[31]對比COPD患者觀察組及年齡-疾病對照組的頭顱磁共振成像及認知功能評分，發(fā)現觀察組腦白質疏松及深部白質損害比例較對照組明顯升高，認知功能損害明顯，并以空間執(zhí)行功能、言語能力、記憶力損害為主。臧福才等[32]通過比較COPD患者血氧水平，發(fā)現低氧血癥對認知功能有一定影響，缺氧程度越重，認知功能障礙越明顯，低氧血癥可能是COPD患者發(fā)生認知功能受損的重要因素之一。戈艷蕾等[33]通過與健康患者比較，發(fā)現COPD患者血清單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、血清淀粉樣蛋白 A（SAA）水平及外周血單核細胞MCP-1、SAA mRNA水平高低與患者認知障礙程度呈正相關?，F代醫(yī)學對COPD并發(fā)認知功能障礙的基礎研究與防治措施亦仍待進一步探索。此外，COPD臨床主要采用支氣管舒張藥、祛痰藥、糖皮質激素等藥物進行治療[34]。Melanie Y等[35]研究提示糖皮質激素過量可誘發(fā)精神病、焦慮、躁狂、睡眠及食欲紊亂和認知障礙等。

4 “形神合一”理論在COPD合并神志變化診治中的應用價值

4.1 中醫(yī)證候要素研究與評價量表體現“形神合一”理念 COPD因持續(xù)性氣流受限，導致肺泡擴大、氣道炎癥和肺組織損傷，而給患者的生活、工作和心理健康都造成了極大影響。“形神合一”理論是中醫(yī)學對形態(tài)物質基礎與人體生命機能有序統(tǒng)一的高度認識，是中醫(yī)學的穩(wěn)態(tài)觀。“形”與“神”不僅在生理上互相依存，在病理上亦互相影響。不論是形病及神或是神病及形，形神相離必將打破生命的穩(wěn)態(tài)。如王明航[36]、李建生等[37]對COPD并發(fā)肺性腦病的中醫(yī)證候要素分布規(guī)律進行研究，發(fā)現常見證候主要包括痰熱閉竅、痰蒙清竅等，均體現了有形之邪傷及無形之神的病理本質。

因此，有學者提出[38-39]，前期對COPD患者進行評價時，以COPD患者報告結局（COPD-PRO）量表為代表可全面評價患者“形”之改變與“神”之動態(tài)變化，量表中既包含有體現“肺形”之改變的生理及治療領域指標，亦包括了評價“腦神”之變化的心理及社會領域指標，形神并察，更全面地反應患者的疾病狀態(tài)和生活質量，防微杜漸。

4.2 中醫(yī)治療當形神兼顧，治形以攝神，調神以御形，切合“形神合一”理論 中醫(yī)學根據COPD“肺形”受損的主要病機——臟腑虧虛，痰瘀互結，以及影響“腦神”的關鍵因素——痰擾腦竅、瘀阻氣血，針對COPD合并神志變化兼具“肺形之病”和“腦神之變”的特點，可采用滌痰祛瘀，補虛安神之法進行治療。前期中醫(yī)藥相關研究主要關注于患者“形”之病變，采用滌痰通腑、益氣活血等治法予以治療；筆者認為，在“形神合一”理論指導下，形神并調、肺腦同治的干預手段也應逐漸受到關注。

李穎[40]在中西醫(yī)結合治療慢性阻塞性肺病急性加重期的臨床觀察中發(fā)現，在常規(guī)治療基礎上用星蔞承氣湯加減，在臨床總療效、中醫(yī)證候評分、肺功能改善、住院時間縮短等方面均優(yōu)于常規(guī)治療組，星蔞承氣湯原為治療中風所設，用于治療AECOPD同樣取效，體現了中醫(yī)學肺腦同治的關鍵在于謹守共同病機，方可發(fā)揮異病同治之效。陶承志等[41]研究發(fā)現，清郁安神湯輔助治療穩(wěn)定期COPD療效理想，能夠有效減少患者急性發(fā)作頻次；劉曉明等[42]指出，中醫(yī)在運用益氣養(yǎng)陰、平喘化痰通絡藥物治療COPD的同時，加用填精益髓、開竅醒腦之品可提高療效，并經過臨床研究[43]證實，醒腦靜注射液穴位注射能明顯改善AECOPD患者的第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC 水平，降低口腔閉合壓（P0.1）及血清中樞神經肽A、降鈣素原、白介素-17水平；晁恩祥教授認為，COPD急性加重期除關注肺脾腎虛、痰濁瘀血外，亦可見痰熱、痰濁蒙擾神明，采用清宮滌痰、醒腦開竅治法取效[44]。藥理研究證實，石菖蒲除發(fā)揮中樞神經鎮(zhèn)靜作用外，所含α-細辛醚亦有較強的平喘作用，對COPD的臨床用藥也具有啟發(fā)。

因此，通過以上研究可以說明，針對COPD“肺形之病”與“腦神之病”的主要病因病機，在治療時形神兼顧，不僅可改善“肺形”之病狀，亦有助于恢復“腦神”之清明，充分發(fā)揮中醫(yī)學整體論治的特點與優(yōu)勢。但目前有關診治COPD合并神志變化的研究多局限于對神經系統(tǒng)癥狀及肺部癥狀的分析，對肺腦相聯、形神統(tǒng)一的物質基礎及生理病理機制仍有待基礎與臨床研究進一步探索。