劉金鵬綜述 白夢媛，費(fèi)瑜審校

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)是一種嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征，由嚴(yán)重急性呼吸道綜合征冠狀病毒-2(severe acute respiratory syndrome corona virus 2, SARS-CoV-2)的S1蛋白與靶宿主細(xì)胞上的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)受體結(jié)合進(jìn)入宿主細(xì)胞后以啟動感染所致[1-3]。其傳染源主要是新型冠狀病毒感染的患者和無癥狀感染者，在潛伏期即有傳染性，發(fā)病后5 d內(nèi)傳染性較強(qiáng)。經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播是主要的傳播途徑。感染后或接種新型冠狀病毒疫苗后可獲得一定的免疫力，但持續(xù)時間尚不明確[4]。在COVID-19救治過程中，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染與心房顫動(atrial fibrillation，AF)之間有著極為密切的關(guān)系，AF的存在是導(dǎo)致新冠肺炎患者病死率增加的主要心血管因素，早期預(yù)測和積極治療具有高風(fēng)險特征的患者(如AF)可以改善臨床預(yù)后[5-6]。目前對于COVID-19合并AF的研究已取得一定進(jìn)展，為此本文對其加以概述。

1 COVID-19并發(fā)AF的可能機(jī)制

1.1 炎性因子與炎性反應(yīng) 在以往的研究中，炎性因子與炎性反應(yīng)不僅可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡或壞死、心肌纖維化和重構(gòu)，而且還可引發(fā)房內(nèi)復(fù)極和傳導(dǎo)障礙，最終導(dǎo)致AF的發(fā)生和持續(xù)。SARS-CoV-2能使NLRP3炎性小體激活，主要通過以下途徑[7]：(1)通過與表達(dá)ACE2的心肌細(xì)胞結(jié)合直接激活NLRP3炎性小體，同時血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)與血管緊張素1型受體(angiotensin type 1 receptor, AT1 receptor)結(jié)合后激活靶細(xì)胞中的NLRP3炎性小體；(2)SARS-CoV-2病毒的N蛋白可能以MBL-MASP-2依賴的方式激活補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)(ComC)，并裂解ComC的片段(C3a和C5a過敏毒素)及C5b / C9膜攻擊復(fù)合物(MAC)，可能會額外激活細(xì)胞中的NLRP3炎性小體。Yao等[8]研究發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性AF和持續(xù)性AF小鼠的心房肌細(xì)胞中NLRP3炎性小體的活性增加,且NLRP3的特異性抑制劑MCC950可以減弱心肌細(xì)胞特異性敲除小鼠的自發(fā)性房性期前收縮和AF的發(fā)生。

1.2 ACE2與可溶性血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(soluble ACE2,sACE 2) 在COVID-19病理生理學(xué)中，SARS-CoV-2病毒S1蛋白與靶宿主細(xì)胞上的跨膜ACE2受體結(jié)合，并與TMPRSS2蛋白酶活性結(jié)合，進(jìn)入宿主細(xì)胞以啟動感染[3, 9]。ACE2可將AngⅡ轉(zhuǎn)化為七肽血管緊張素1-7 (angiotensin converting enzyme,Ang1-7)，當(dāng)SARS-CoV-2與ACE2結(jié)合后削弱了ACE2的功能，使得Ang Ⅱ水平增加，Ang1-7水平降低，而增加的AngⅡ又可通過去整合素—金屬蛋白酶17(ADAM17)將膜結(jié)合的ACE2以sACE2的形式釋放到循環(huán)系統(tǒng)中[10]，一些sACE2與病毒結(jié)合使得sACE2減少及活性降低，sACE2活性降低會增加AngⅡ的濃度，AngⅡ升高反過來又可以產(chǎn)生sACE2，進(jìn)而使膜結(jié)合ACE2減少，膜結(jié)合ACE2的缺失同樣會導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生[11]。研究表明，分別使用生理鹽水和AngⅡ處理小鼠心肌細(xì)胞后，AngⅡ介導(dǎo)的高血壓會增加AF的發(fā)生率，還可引起心肌纖維化和心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，此外AngⅡ還可通過影響心肌細(xì)胞離子通道引起心房的電重構(gòu)，使得AF得以持續(xù)[12]。Ang 1-7激活mas受體可以刺激前列腺素釋放，增加NO的釋放，并通過抑制ACE活性，增加緩激肽代謝作用，抑制平滑肌細(xì)胞生長，抑制組織炎性反應(yīng)及心肌纖維化[13-14]，其在AF的發(fā)生發(fā)展過程中主要發(fā)揮保護(hù)作用。SARS-CoV-2病毒感染抑制了這一作用的發(fā)揮，增加了AF形成的風(fēng)險。

1.3 交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活 交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活與AF的觸發(fā)存在密切關(guān)系[15]。COVID-19患者常常伴有交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，表現(xiàn)在：(1)SARS-CoV-2可能通過局部或全身性炎性反應(yīng)/免疫刺激影響頸動脈體，隨之導(dǎo)致外周動脈化學(xué)敏感性和交感神經(jīng)興奮的增加[16]；(2) AngⅡ可增強(qiáng)ADAM17的活性，ADAM17是下丘腦旁核交感神經(jīng)元前RAS激活的關(guān)鍵介質(zhì)，高表達(dá)的ADAM17引起交感神經(jīng)的激活；(3)COVID-19患者癥狀多可引起交感神經(jīng)興奮，如咳嗽、心悸、呼吸困難和低血壓等。

2 COVID-19并發(fā)AF的治療

2.1 節(jié)律控制

2.1.1 胺碘酮：胺碘酮是臨床上治療AF最常用的藥物之一，它不僅能控制節(jié)律，而且還能通過抗炎和抗病毒等間接地治療心律失常。研究表明，胺碘酮潛在的抗病毒可能是因?yàn)楦蓴_病毒的內(nèi)吞和復(fù)制，表現(xiàn)在：(1)在常規(guī)治療心律失常的血清藥物濃度下，其主要代謝物(單-N-去乙基胺碘酮)可以明顯抑制絲狀病毒的侵入；(2)它能夠阻止SARS 冠狀病毒感染在細(xì)胞培養(yǎng)物中的傳播，而不會改變細(xì)胞表面ACE2受體的密度或干擾SARS-CoV-1在細(xì)胞上的附著；(3)當(dāng)SARS-CoV-1直接將其基因組傳遞到細(xì)胞質(zhì)中，即可繞過內(nèi)吞途徑?；谶@些實(shí)驗(yàn)，Sanchis-Gomar等[17]認(rèn)為，或許胺碘酮有望成為治療COVID-19合并心律失?；颊咦罾硐胨幬镏?。

然而對于COVID-19來說，胺碘酮的使用有很大的局限性[17]，主要源于胺碘酮一些不良反應(yīng)，包括緩慢性心律失常、QT間期延長伴扭轉(zhuǎn)性室性心動過速等，并且胺碘酮與部分治療COVID-19的藥物都經(jīng)肝細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系代謝，它們經(jīng)由共同通路，如CYP3A4、CYP2C8和CYP3A5同工酶，這會影響藥物臨床使用的安全性和有效性[2, 18]。胺碘酮可以延長QT 間期，盡管其致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速的可能性很低,但與治療COVID-19的藥物，如洛匹那韋、利托那韋、阿奇霉素、羥氯喹等合用時，可能會進(jìn)一步延長QT 間期，在停用胺碘酮藥物6 d后QT 間期基本恢復(fù)正常[2，19]，因此，監(jiān)測血漿胺碘酮濃度使其保持在正常水平(參考值0.21～2.05 mg/ml)非常重要。

2.1.2 電復(fù)律：COVID-19大流行期間，由于COVID-19并發(fā)AF來勢兇猛且常并發(fā)血流動力學(xué)障礙，加之可避免藥物相互影響出現(xiàn)QT 間期延長，所以,電復(fù)律(electrical cardioversion，ECV)就成為治療COVID-19并發(fā)AF的主要手段。Schnaubelt等[20]對COVID-19并發(fā)AF使用ECV治療的情況進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在2 310例COVID-19并發(fā)AF患者中有511例采用ECV治療，認(rèn)為ECV與AF發(fā)生率下降有關(guān)。早期應(yīng)用ECV治療COVID-19并發(fā)AF要比晚期好[21]。ECV治療COVID-19并發(fā)AF不僅快速、安全有效，而且聯(lián)合抗心律失常藥物治療效果更佳。Colon等[22]報道了1例接受ECV的COVID-19合并AF患者在數(shù)分鐘內(nèi)恢復(fù)竇性心律。Grandinetti等[23]報道12例COVID-19合并AF患者，其中有8例采用ECV治療，結(jié)果均成功恢復(fù)竇性心律。

2.2 心率控制

2.2.1 β-受體阻滯劑：β-受體阻滯劑是細(xì)胞色素CYP2D6的底物，其中美托洛爾對CYP2D6的依賴性最強(qiáng)，90%的阿替洛爾以原結(jié)構(gòu)發(fā)揮作用，不經(jīng)過肝臟酶代謝，艾司洛爾通過酯酶轉(zhuǎn)化為酸性代謝物(ASL-8123)和甲醇，所以，阿替洛爾或艾司洛爾與治療COVID-19的藥物聯(lián)合應(yīng)用時，其血漿水平不變[2]，可用于COVID-19患者并發(fā)AF的心率控制。

蘭地洛爾是一種高度選擇的β1受體阻滯劑，它半衰期超短，負(fù)性肌力作用較弱，用于AF患者在心臟手術(shù)中控制心率或防止室上性心律失常的發(fā)生。在一項(xiàng)包括15例COVID-19合并持續(xù)性AF患者的研究中，給予蘭地洛爾治療后患者總體心率降低23%；對整體血流動力學(xué)或組織灌注參數(shù)無任何負(fù)面影響。認(rèn)為蘭地洛爾可控制COVID-19合并AF危重患者的心率，尤其適合于心功能正常或中度降低的患者[24]。Seecheran 等[25]在全面治療COVID-19的前提下，給予胺碘酮和阿替洛爾治療COVID-19合并快室率AF患者，隨著患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)和病情的減輕，在48 h后轉(zhuǎn)為竇性心律，說明β1受體阻滯劑可能是COVID-19合并AF的有效治療手段之一。

2.2.2 地高辛：地高辛和西地蘭是強(qiáng)心苷的主要臨床代表藥物，用于治療快速心律失常和心力衰竭已超過一個世紀(jì)。在一項(xiàng)地高辛與所有對照干預(yù)措施進(jìn)行比較的研究中，發(fā)現(xiàn)地高辛對急性心率控制(治療開始后6 h內(nèi))優(yōu)于安慰劑，但低于β受體阻滯劑。急性心率控制較胺碘酮差，地高辛和胺碘酮兩者轉(zhuǎn)復(fù)的成功率也不一定高[25-26]。以往的研究表明，強(qiáng)心苷不僅阻止了病毒繁衍，包括RNA復(fù)制、信使RNA轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)的宿主細(xì)胞翻譯，以及最終新形成的病毒顆粒的出芽，而且還抑制過度炎性反應(yīng)和細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)[27]， 所以認(rèn)為，當(dāng)COVID-19合并快速AF需要心率控制時，尤其伴有低血壓和心力衰竭共存時，應(yīng)優(yōu)先考慮洋地黃和其他的強(qiáng)心苷治療。

綜合上述，對于COVID-19合并AF患者心率控制策略首選β受體阻滯劑，其次為強(qiáng)心苷。

2.3 抗凝治療 SARS-CoV-2感染可致COVID-19患者有較高血栓并發(fā)癥的風(fēng)險，當(dāng)其合并AF時發(fā)生該風(fēng)險增加。長期以來，CHADS2、CHA2DS2-VASc評分是評估AF患者是否需要抗凝治療的標(biāo)準(zhǔn)，對于COVID-19患者來說血栓與出血都容易發(fā)生，歐洲心臟病學(xué)會關(guān)于COVID-19大流行期間心血管疾病管理的指南建議抗凝預(yù)防AF相關(guān)腦卒中或全身栓塞應(yīng)以CHA2DS2-VASc評分為指導(dǎo)(而不是AF臨床類型或當(dāng)前心律狀態(tài))[3]。HAS-BLED是預(yù)測出血風(fēng)險的最佳證據(jù)，也適用COVID-19合并AF患者。

華法林適用于機(jī)械人工瓣膜置換和透析等患者，它的代謝主要是通過細(xì)胞色素P450酶，如CYP1A2、CYP2C19或CYP3A4，當(dāng)它與治療COVID-19藥物(洛匹那韋/利托那韋、阿奇霉素等)聯(lián)用時，華法林的抗凝作用可能增強(qiáng)，引起出血風(fēng)險加大，一般來說，發(fā)生血栓栓塞事件國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)小于2或發(fā)生出血事件INR大于3，因此，要監(jiān)測華法林的血漿濃度和INR。然而，頻繁于醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行INR監(jiān)測，意味著患者暴露于SARS-CoV-2感染和疾病傳播的可能，所以，在COVID-19大流行時期，應(yīng)避免使用華法林[2, 28]。

由于新型口服抗凝藥(new-oral-anticoagulants,NOACs)具有不用經(jīng)常測定INR的優(yōu)勢，所以用于非瓣膜性AF的抗凝治療似乎是最簡單、安全、可行的。NOACs與治療COVID-19的藥物(如氯喹/羥氯喹、抗病毒藥)共用一種酶(CYP34A和G-gp)代謝或運(yùn)輸途徑，其合用可增加NOAC血清濃度，引起出血，因此，應(yīng)避免使用它們預(yù)防COVID-19合并AF患者血栓栓塞風(fēng)險。對于有維生素K拮抗劑或肝素禁忌證的患者，且NOAC治療是唯一的選擇時，使用NOACs藥物的劑量應(yīng)該減少50%[2]。不建議達(dá)比加群、阿哌沙班聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋，利伐沙班可以合用洛匹那韋/利托那韋，但不推薦使用。利伐沙班可用于接受阿奇霉素治療的患者[29]。

普通肝素和依諾肝素增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ活性，沒有文獻(xiàn)報道它們與COVID-19治療藥物之間有相互作用，此外，肝素及其衍生物的潛在抗炎特性可能在這種情況下起到作用[30]，因此，COVID-19合并AF患者的抗凝治療應(yīng)推薦選擇肝素[28]。盡管低分子肝素抗凝可降低嚴(yán)重COVID-19患者的死亡風(fēng)險，但許多ARDS患者仍會出現(xiàn)嚴(yán)重的血栓性并發(fā)癥，這或許是由于一些COVID-19感染患者表現(xiàn)出肝素抵抗所致，所以對于重癥患者或需要抗凝治療的患者(即AF患者)需要更高劑量的肝素，為了避免因需要充分的抗凝治療強(qiáng)度所導(dǎo)致危及生命的出血風(fēng)險，建議應(yīng)監(jiān)測抗Xa水平，以便于調(diào)整肝素治療的劑量。

2.4 上游治療

2.4.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers ，ARB)可以逆轉(zhuǎn)心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)。不過COVID-19大流行開始階段，有人擔(dān)心用ACEIs或ARBs治療可能會增加COVID-19感染或COVID-19感染后進(jìn)展成重癥的風(fēng)險。這一擔(dān)憂源于一個假設(shè)，即緣于COVID-19通過細(xì)胞表面的ACE2酶結(jié)合而侵入細(xì)胞[1, 3, 9]。同時在一些動物研究中，ACEI或ARB會增加ACE2表達(dá)[31]。但最近一系列回顧性研究表明, 接受ACEI/ARB的患者比未接受ACEI/ARB的患者COVID-19病死率降低[32]，Terlecki等[33]對1 729例合并心血管疾病的COVID-19患者住院病死率進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，ACEIs/ARBs與較低的死亡風(fēng)險相關(guān)。綜合上述，對于COVID-19合并AF患者而言，使用ACEI/ARB治療不僅是安全的，而且可能從逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)等方面獲得潛在的益處。

2.4.2 他汀類藥物：他汀類藥物具有抗炎和抗氧化，減少內(nèi)皮功能障礙和神經(jīng)激素活化、逆轉(zhuǎn)心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)的作用，所以，歐洲心臟病學(xué)會AF管理指南指出他汀類藥物可作為治療和預(yù)防AF的藥物[34]。他汀類藥物可有效地抑制SARS-CoV-2活性，并能阻斷包膜病毒的傳染性[35]，或許具有治療COVID-19合并AF患者的作用。在最近一些他汀類藥物治療COVID-19的研究中，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可降低COVID-19患者病死率，可作為治療COVID-19患者的輔助藥物[36-37]。Terlecki等[33]的研究結(jié)果顯示，他汀類藥物與較低的死亡風(fēng)險相關(guān)，提示他汀類藥物可能降低COVID-19引起AF的風(fēng)險。對COVID-19患者使用他汀類藥物要考慮治療COVID-19藥物相互作用，他汀類藥物可通過細(xì)胞色素CYP3A4代謝(如辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀)或CYP2C9(氟伐他汀)[35]。事實(shí)上，許多抗病毒藥物，如洛匹那韋/利托那韋等抗病毒藥物，可明顯抑制CYP3A4的生物活性，從而減緩降解他汀類藥物，使得血液中藥物濃度升高，導(dǎo)致其不良反應(yīng)風(fēng)險增加，此外，他汀類藥物治療中不良反應(yīng)的發(fā)生常與個體差異有關(guān)，所以，使用他汀類藥物治療COVID-19合并AF患者時，應(yīng)嚴(yán)格篩查基礎(chǔ)疾病，控制用藥劑量，避免藥物相互作用。

2.5 中醫(yī)中藥治療

在防控新型冠狀病毒感染的肺炎疫情工作中,中醫(yī)藥的獨(dú)特優(yōu)勢和作用(中醫(yī)藥參與率達(dá)到90%以上)已經(jīng)收到了良好效果。早期研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療新型冠狀病毒肺炎能顯著減輕患者的臨床癥狀,縮短病程,提高臨床治愈率,且優(yōu)于單純西藥治療[38]。同時有研究表明，參附注射液可抑制肺部炎性反應(yīng)，降低 IL-1β、IL-6 等細(xì)胞因子水平，升高IL-2水平，調(diào)節(jié)患者抗炎/促炎因子平衡。中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多途徑、多層次,作用廣泛,治療優(yōu)勢突出,在面對細(xì)胞因子風(fēng)暴等復(fù)雜疾病的防治中體現(xiàn)出了較高的價值[39]。

3 小結(jié)與展望

COVID-19疫情還在蔓延中，SARS-CoV-2感染可能會增加患者對AF的易感性，并且其并發(fā)AF又可引起血流動力學(xué)障礙和血栓栓塞事件，增加COVID-19患者的病死率，然而，目前對COVID-19合并AF的機(jī)制還不十分清楚，治療指南還沒有出臺，所以對于COVID-19并發(fā)AF的治療及其機(jī)制的研究還需進(jìn)一步的努力。